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Medicina funcional explicada

O papel dos biomarcadores para a depressão

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A depressão é um dos problemas de saúde mental mais comuns nos Estados Unidos. Pesquisas atuais sugerem que a depressão resulta de uma combinação de aspectos genéticos, biológicos, ecológicos e psicológicos. A depressão é um dos principais distúrbios psiquiátricos do mundo, com uma pressão econômica e psicológica significativa na sociedade. Felizmente, a depressão, mesmo os mais graves, pode ser tratada. Quanto mais cedo o tratamento puder começar, mais eficaz será.

 

Como resultado, no entanto, há uma necessidade de biomarcadores robustos que ajudarão a melhorar o diagnóstico, a fim de acelerar o processo de descoberta de drogas e / ou medicação para cada paciente com o transtorno. Estes são indicadores fisiológicos objetivos e periféricos cuja presença pode ser usada para prever a probabilidade de surgimento ou existência de depressão, estratificar de acordo com a gravidade ou sintomatologia, indicar prognóstico e prognóstico ou monitorar a resposta a intervenções terapêuticas. O objetivo do artigo a seguir é demonstrar insights recentes, desafios atuais e perspectivas futuras em relação à descoberta de uma variedade de biomarcadores para depressão e como elas podem ajudar a melhorar o diagnóstico e o tratamento.

 

Biomarcadores para Depressão: Insights Recentes, Desafios Atuais e Perspectivas Futuras

 

Abstrato

 

Uma pletora de pesquisas implicou centenas de biomarcadores putativos para a depressão, mas ainda não elucidou completamente seus papéis na doença depressiva ou estabeleceu o que é anormal em quais pacientes e como a informação biológica pode ser usada para melhorar o diagnóstico, tratamento e prognóstico. Esta falta de progresso é parcialmente devido à natureza e heterogeneidade da depressão, em conjunto com a heterogeneidade metodológica dentro da literatura de pesquisa e a grande variedade de biomarcadores com potencial, cuja expressão muitas vezes varia de acordo com muitos fatores. Revisamos a literatura disponível, que indica que os marcadores envolvidos em processos inflamatórios, neurotróficos e metabólicos, bem como os componentes do neurotransmissor e do sistema neuroendócrino, representam candidatos altamente promissores. Estes podem ser medidos através de avaliações genéticas e epigenéticas, transcriptômicas e proteômicas, metabolômicas e de neuroimagem. O uso de novas abordagens e programas sistemáticos de pesquisa é agora necessário para determinar se e quais biomarcadores podem ser usados ​​para prever a resposta ao tratamento, estratificar os pacientes para tratamentos específicos e desenvolver metas para novas intervenções. Concluímos que há muitas promessas de reduzir o ônus da depressão por meio do desenvolvimento e expansão dessas vias de pesquisa.

 

Palavras-chave: transtorno de humor, transtorno depressivo maior, inflamação, resposta ao tratamento, estratificação, medicina personalizada

 

Introdução

 

Desafios na saúde mental e transtornos do humor

 

Embora a psiquiatria tenha um ônus relacionado à doença maior do que qualquer outra categoria de diagnóstico médico, 1 ainda é aparente entre a saúde física e mental em vários domínios, incluindo financiamento de pesquisa e publicação2. Entre as dificuldades que a saúde mental enfrenta está a falta de consenso em torno de classificação, diagnóstico e tratamento que decorre de uma compreensão incompleta dos processos subjacentes a esses transtornos. Isso é altamente aparente nos transtornos de humor, a categoria que compreende o maior fardo individual em saúde mental.3 O transtorno de humor mais prevalente, transtorno depressivo maior (TDM), é uma doença complexa e heterogênea na qual pode haver 3% de pacientes. algum grau de resistência ao tratamento que prolonga e piora os episódios.60 Para os transtornos do humor, e no campo mais amplo da saúde mental, os resultados do tratamento provavelmente seriam melhorados pela descoberta de subtipos robustos e homogêneos dentro das categorias diagnósticas (e através das), pelos quais os tratamentos poderia ser estratificado. Em reconhecimento a isso, iniciativas globais para delinear subtipos funcionais estão em andamento, como os critérios do domínio de pesquisa.4 Tem sido proposto que os marcadores biológicos são candidatos prioritários para subtipar transtornos mentais.5

 

Melhorando a Resposta aos Tratamentos para Depressão

 

Apesar de uma extensa gama de opções de tratamento para depressão maior, apenas aproximadamente um terço dos pacientes com MDD alcançam remissão mesmo quando recebem tratamento antidepressivo ideal de acordo com as diretrizes consensuais e usando cuidados baseados em medidas, e as taxas de resposta ao tratamento parecem cair a cada novo tratamento Além disso, a depressão resistente ao tratamento (DRT) está associada a um aumento do comprometimento funcional, mortalidade, morbidade e episódios recorrentes ou crônicos em longo prazo.7 Assim, obter melhorias na resposta ao tratamento em qualquer estágio clínico proporcionaria benefícios mais amplos para resultados gerais em depressão. Apesar do fardo substancial atribuível ao TRD, a pesquisa nesta área tem sido escassa. As definições de TRD não são padronizadas, apesar de tentativas anteriores: 8,9 alguns critérios requerem apenas um teste de tratamento que não consegue atingir uma redução de 4% do escore de sintomas (de uma medida validada de gravidade da depressão), enquanto outros requerem não-atingimento de remissão completa ou não resposta a pelo menos dois antidepressivos adequadamente testados de diferentes classes dentro de um episódio a serem considerados TRD.50 Além disso, o estadiamento e a previsão da resistência ao tratamento são melhorados pela adição das principais características clínicas de gravidade e cronicidade ao número de tratamentos com falha.4,10 No entanto, essa inconsistência na definição torna a interpretação da literatura de pesquisa sobre TRD uma tarefa ainda mais complexa.

 

A fim de melhorar a resposta aos tratamentos, é claramente útil identificar fatores de risco preditivos de não resposta. Alguns preditores gerais de TRD foram caracterizados, incluindo falta de remissão completa após episódios prévios, ansiedade comórbida, tendências suicidas e início precoce de depressão, bem como personalidade (particularmente baixa extroversão, baixa dependência de recompensa e alto neuroticismo) e fatores genéticos.12 Esses achados são corroborados por revisões sintetizando as evidências separadamente para tratamento farmacológico do 13 e psicológico do 14 para depressão. Antidepressivos e terapias cognitivo-comportamentais mostram eficácia aproximadamente comparável, 15, mas devido aos seus diferentes mecanismos de ação, pode-se esperar que eles tenham diferentes preditores de resposta. Embora o trauma precoce tenha sido associado há muito tempo a resultados clínicos mais fracos e respostas reduzidas ao tratamento, as primeiras indicações do 16 sugerem que pessoas com história de trauma infantil podem responder melhor a tratamentos psicológicos do que farmacológicos.17 Apesar disso, a incerteza prevalece e pouca personalização ou A estratificação do tratamento atingiu a prática clínica. 18

 

Esta revisão enfoca as evidências que apóiam a utilidade dos biomarcadores como ferramentas clínicas potencialmente úteis para melhorar a resposta ao tratamento da depressão.

 

Biomarcadores: Sistemas e Fontes

 

Biomarcadores fornecem um alvo em potencial para identificar preditores de resposta a várias intervenções.19 As evidências até o momento sugerem que os marcadores que refletem a atividade dos sistemas inflamatório, neurotransmissor, neurotrófico, neuroendócrino e metabólico podem ser capazes de prever desfechos de saúde mental e física em indivíduos atualmente deprimidos , mas há muita inconsistência entre os achados.20 Nesta revisão, nos concentramos nesses cinco sistemas biológicos.

 

Para alcançar uma compreensão completa dos caminhos moleculares e sua contribuição nos transtornos psiquiátricos, agora é considerado importante avaliar vários “níveis” biológicos, no que é popularmente chamado de abordagem “ômicas”. 21 Figura 1 fornece uma representação dos diferentes níveis biológicos nos quais cada um dos cinco sistemas pode ser avaliado, e as fontes potenciais de marcadores nos quais essas avaliações podem ser realizadas. No entanto, observe que, embora cada sistema possa ser inspecionado em cada nível omônico, as fontes ideais de medição variam claramente em cada nível. Por exemplo, a neuroimagem fornece uma plataforma para avaliação indireta da estrutura ou função cerebral, enquanto os exames de proteína no sangue avaliam diretamente os marcadores. Transcriptomics22 e metabolomics23 são cada vez mais populares, oferecendo avaliação de um número potencialmente grande de marcadores, e o Human Microbiome Project está agora tentando identificar todos os microrganismos e sua composição genética dentro de seres humanos.24 As novas tecnologias estão aprimorando nossa capacidade de medi-las, inclusive por meio de fontes adicionais ; por exemplo, hormônios como o cortisol podem agora ser testados em cabelos ou unhas (fornecendo uma indicação crônica) ou suor (fornecendo uma medição contínua), 25, bem como no sangue, líquido cefalorraquidiano, urina e saliva.

 

 

Dado o número de fontes, níveis e sistemas putativos envolvidos na depressão, não é surpreendente que a escala de biomarcadores com potencial de tradução seja extensa. Particularmente, quando as interações entre os marcadores são consideradas, talvez seja improvável que o exame de biomarcadores isolados isoladamente traga resultados proveitosos para melhorar a prática clínica. Schmidt et al26 propuseram o uso de painéis de biomarcadores e, posteriormente, Brand et al27 delinearam um rascunho de painel baseado em evidências prévias e clínicas prévias para MDD, identificando os alvos biomarcadores “fortes” da 16, cada um dos quais raramente é um único marcador. Eles compreendem volume reduzido de substância cinzenta (nas regiões do hipocampo, córtex pré-frontal e gânglios basais), alterações do ciclo circadiano, hipercortisolismo e outras representações da hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), disfunção tireoidiana, dopamina reduzida, noradrenalina ou ácido 5-hidroxiindolacético aumento do glutamato, aumento da superóxido dismutase e da peroxidação lipídica, atenuação da atividade da via adenosina cíclica 3 X, monofosfato 5′ e ativação da proteína quinase mitogênica, aumento de citocinas pró-inflamatórias, alterações do triptofano, quinurenina, insulina e polimorfismos genéticos específicos. Esses marcadores não foram acordados por consenso e podem ser medidos de várias maneiras; É claro que o trabalho concentrado e sistemático deve abordar essa enorme tarefa para provar seus benefícios clínicos.

 

Objetivos desta revisão

 

Como uma revisão deliberadamente ampla, este artigo procura determinar as necessidades globais de pesquisa de biomarcadores em depressão e até que ponto os biomarcadores possuem um verdadeiro potencial de tradução para melhorar a resposta aos tratamentos. Começamos por discutir as descobertas mais importantes e excitantes nesse campo e direcionamos o leitor a revisões mais específicas referentes a marcadores e comparações relevantes. Nós delineamos os desafios atuais enfrentados à luz das evidências, em combinação com as necessidades de redução da carga da depressão. Finalmente, olhamos para as importantes vias de pesquisa para enfrentar os desafios atuais e suas implicações para a prática clínica.

 

Insights recentes

 

A busca por biomarcadores clinicamente úteis para pessoas com depressão gerou extensa investigação ao longo dos últimos 50 anos. Os tratamentos mais comumente utilizados foram concebidos a partir da teoria das monoaminas da depressão; posteriormente, hipóteses neuroendócrinas ganharam muita atenção. Nos anos mais recentes, a pesquisa mais prolífica envolveu a hipótese inflamatória da depressão. No entanto, um grande número de artigos de revisão relevantes concentrou-se nos cinco sistemas; veja a Tabela 1 e abaixo para uma coleção de insights recentes em sistemas de biomarcadores. Embora tenham sido medidos em muitos níveis, as proteínas derivadas do sangue foram examinadas mais amplamente e fornecem uma fonte de biomarcador que é conveniente, econômica e pode estar mais próxima do potencial de translação do que outras fontes; Assim, mais detalhes são dados aos biomarcadores que circulam no sangue.

 

 

Em uma recente revisão sistemática, Jani et al 20 examinaram biomarcadores baseados em sangue periférico para depressão em associação com resultados de tratamento. Dos apenas estudos 14 incluídos (pesquisados ​​até o início do 2013), foram estudados biomarcadores 36 dos quais 12 foram preditores significativos de índices de resposta mental ou física em pelo menos uma investigação. Aqueles identificados como potencialmente representativos dos fatores de risco para a não resposta incluíram proteínas inflamatórias: baixa interleucina (IL) -12p70, razão de linfócitos para contagem de monócitos; marcadores neuroendócrinos (dexametasona não-supressão de cortisol, cortisol circulante elevado, hormônio estimulante da tireoide reduzido); marcadores de neurotransmissores (baixa serotonina e noradrenalina); metabólico (colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa) e fatores neurotróficos (proteína de ligação ao cálcio reduzida S100 B). Além disso, outras revisões relataram associações entre biomarcadores adicionais e resultados de tratamento.19,28-30 Uma breve descrição dos marcadores putativos em cada sistema é descrita nas seções subsequentes e na Tabela 2.

 

 

Achados Inflamatórios na Depressão

 

Desde o artigo de Smith sobre a hipótese dos macrófagos, a literatura estabelecida encontrou níveis elevados de vários marcadores pró-inflamatórios em pacientes deprimidos, que foram amplamente revisados.31-32 Doze proteínas inflamatórias foram avaliadas em metanálises comparando populações de controle deprimido e saudável .37 – 38

 

IL-6 (P <0.001 em todas as metanálises; 31 estudos incluídos) e CRP (P <0.001; 20 estudos) aparecem frequentemente e confiavelmente elevados na depressão.40 Fator de necrose tumoral alfa elevado (TNFα) foi identificado em estudos iniciais ( P <0.001), 38 mas a heterogeneidade substancial tornou isso inconclusivo ao considerar as investigações mais recentes (31 estudos) .40 IL-1β está ainda mais inconclusivamente associada à depressão, com metanálises sugerindo níveis mais elevados na depressão (P = 0.03), 41 níveis elevados apenas em estudos europeus42 ou nenhuma diferença em relação aos controles.40 Apesar disso, um artigo recente sugeriu implicações translacionais específicas para IL-1β, 44 apoiadas por um efeito extremamente significativo do ácido ribonucleico de IL-1β elevado, prevendo uma resposta fraca aos antidepressivos; 45 outras descobertas acima referem-se a citocinas derivadas do sangue circulantes. A proteína-1 quimioatraente de monócito de quimiocina mostrou elevações em participantes deprimidos em uma meta-análise.39 As interleucinas IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e interferon gama não foram significativamente diferentes entre pacientes deprimidos e controles em um nível meta-analítico, mas, no entanto, demonstraram potencial em termos de alteração com o tratamento: IL-8 foi relatado como elevado em pessoas com depressão grave prospectivamente e transversalmente, 46 diferentes padrões de mudança em IL-10 e interferon gama durante o tratamento ocorreram entre respondedores precoces versus não respondedores, 47 enquanto IL-4 e IL-2 diminuíram em linha com a remissão dos sintomas.48 Em metanálises, pequenas diminuições junto com o tratamento foram demonstradas para IL-6, IL-1β, IL-10 e CRP.43,49,50 Além disso, o TNFα pode reduzir apenas com o tratamento em respondedores, e um índice de marcador composto pode indicar inflamação aumentada em pacientes que subsequentemente não respondem ao tratamento.43 É notável, no entanto r, que quase todas as pesquisas que examinam as proteínas inflamatórias e a resposta ao tratamento utilizam ensaios de tratamento farmacológico. Assim, pelo menos algumas alterações inflamatórias durante o tratamento são provavelmente atribuíveis aos antidepressivos. Os efeitos inflamatórios precisos de diferentes antidepressivos ainda não foram estabelecidos, mas as evidências usando os níveis de CRP sugerem que os indivíduos respondem de forma diferente a tratamentos específicos com base na inflamação basal: Harley e cols.51 relataram um CRP pré-tratamento elevado, prevendo uma resposta pobre à terapia psicológica (cognitivo-comportamental ou interpessoal psicoterapia), mas uma boa resposta à nortriptilina ou fluoxetina; Uher e cols.52 replicaram esse achado para a nortriptilina e identificaram o efeito oposto para o escitalopram. Em contraste, Chang e cols.53 encontraram PCR mais alta em respondentes precoces à fluoxetina ou venlafaxina do que aqueles que não responderam. Além disso, os pacientes com TRD e PCR alta responderam melhor ao antagonista do TNFα infliximabe do que aqueles com níveis na faixa normal.54

 

Juntas, as evidências sugerem que, mesmo quando se controla fatores como índice de massa corporal (IMC) e idade, as respostas inflamatórias parecem aberrantes em aproximadamente um terço dos pacientes com depressão.55,56 O sistema inflamatório, no entanto, é extremamente complexo, e há numerosos biomarcadores que representam diferentes aspectos deste sistema. Recentemente, novas citocinas e quimiocinas adicionais produziram evidências de anormalidades na depressão. Estes incluem: proteína 1a inibitória de macrófagos, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxina, fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteína quimiotática de monócitos -4,61 timo e quimiocina regulada por ativação, 62 eotaxina-3, TNFb, 63 interferon gama proteína 10,64 sérica amilóide A, 65 molécula de adesão intracelular solúvel66 e molécula de adesão celular vascular solúvel 1.67

 

Achados do Fator de Crescimento na Depressão

 

À luz da importância potencial dos fatores de crescimento não neurotróficos (como os relacionados à angiogênese), nos referimos aos biomarcadores neurogênicos sob a definição mais ampla de fatores de crescimento.

 

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é o mais frequentemente estudado. Múltiplas metanálises demonstram atenuações da proteína BDNF no soro, que parecem aumentar ao lado do tratamento antidepressivo.68-71 A mais recente dessas análises sugere que essas aberrações de BDNF são mais pronunciadas nos pacientes mais gravemente deprimidos, mas que os antidepressivos parecem aumentam os níveis desta proteína mesmo na ausência de remissão clínica. O proNDNF de 70 tem sido menos amplamente estudado do que a forma madura de BDNF, mas os dois parecem diferir funcionalmente (em termos dos seus efeitos nos receptores da quinase B do receptor de tirosina) e recentes evidências sugerem que, embora o BDNF maduro possa estar reduzido na depressão, proBDNF pode ser superproduzido. O fator de crescimento do NXX NUM avaliado perifericamente também foi relatado como menor na depressão do que nos controles em uma metanálise, mas não pode ser alterado pelo tratamento antidepressivo mais atenuados em pacientes com depressão mais grave.72 Achados similares foram relatados em uma meta-análise é para fator neurotrófico derivado de linhagem de células gliais.73

 

O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem um papel na promoção da angiogênese e neurogênese junto com outros membros da família VEGF (por exemplo, VEGF-C, VEGF-D) e é promissor para a depressão75. Apesar das evidências inconsistentes, duas metanálises têm indicaram recentemente elevações de VEGF no sangue de pacientes deprimidos em comparação com os controles (em 16 estudos; P <0.001) .76,77 No entanto, VEGF baixo foi identificado no TRD78 e níveis mais altos previram não resposta ao tratamento com antidepressivos.79 Não é compreendido por que os níveis de proteína VEGF estariam elevados, mas pode ser parcialmente atribuível à atividade pró-inflamatória e / ou aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica em estados depressivos que causa expressão reduzida no líquido cefalorraquidiano.80 A relação entre VEGF e a resposta ao tratamento não é clara ; um estudo recente não encontrou nenhuma relação entre o VEGF sérico ou BDNF com a resposta ou gravidade da depressão, apesar das reduções ao longo do tratamento com antidepressivos.81 O fator de crescimento semelhante à insulina-1 é um fator adicional com funções neurogênicas que podem ser aumentadas na depressão, refletindo um desequilíbrio na processos neurotróficos.82,83 O fator de crescimento de fibroblastos básico (ou FGF-2) é um membro da família do fator de crescimento de fibroblastos e parece mais alto em grupos deprimidos do que em grupos de controle.84 No entanto, os relatos não são consistentes; um descobriu que essa proteína era menor no MDD do que nos controles saudáveis, mas foi reduzida ainda mais com o tratamento com antidepressivos.85

 

Outros fatores de crescimento que não foram suficientemente explorados na depressão incluem tirosina quinase 2 e tirosina quinase solúvel tipo fms-1 (também denominada sVEGFR-1) que atuam em sinergia com VEGF, e os receptores de tirosina quinase (que se ligam a BDNF) podem ser atenuados na depressão.86 O fator de crescimento placentário também faz parte da família VEGF, mas não foi estudado em amostras sistematicamente deprimidas até onde sabemos.

 

Achados do Biomarcador Metabólico na Depressão

 

Os principais biomarcadores associados à doença metabólica incluem leptina, adiponectina, grelina, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL), glicose, insulina e albumina.87 As associações entre muitas delas e a depressão foram revistas: leptina88 e ghrelin89 aparecem mais baixas na depressão do que controles na periferia e pode aumentar ao lado de tratamento antidepressivo ou remissão. A resistência à insulina pode estar aumentada na depressão, embora em pequenas quantidades. Os perfis lipídicos do 90, incluindo o HDL-colesterol, parecem alterados em muitos pacientes com depressão, incluindo aqueles sem comorbidade da doença física, embora essa relação seja complexa e exija maior elucidação.91 hiperglicemia92 e hipoalbuminemia93 em depressão foram relatados em revisões.

 

Investigações de estados metabólicos gerais estão se tornando mais freqüentes usando painéis metabolômicos de pequenas moléculas com a esperança de encontrar uma assinatura bioquímica robusta para transtornos psiquiátricos. Em um estudo recente usando modelagem de inteligência artificial, um conjunto de metabólitos ilustrando o aumento da sinalização glicose-lipídio foi altamente preditivo de um diagnóstico de MDD, apoiando 94 de estudos anteriores.95

 

Achados do neurotransmissor na depressão

 

Embora a atenção dada às monoaminas na depressão tenha produzido tratamentos relativamente bem-sucedidos, não foram identificados marcadores de neurotransmissores robustos para otimizar o tratamento com base na seletividade de alvos de antidepressivos monoaminérgicos. Trabalhos recentes apontam para o receptor da serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A como potencialmente importante para o diagnóstico e prognóstico da depressão, dependendo de novas técnicas genéticas e de imagem. 96 Existem novos tratamentos potenciais visando a 5-hidroxitriptamina; por exemplo, usando uma administração de liberação lenta de 5-hydroxytryptophan.97 A transmissão aumentada de dopamina interage com outros neurotransmissores para melhorar os resultados cognitivos, como a tomada de decisão e a motivação.98 Similarmente, os neurotransmissores glutamato, noradrenalina, histamina e serotonina podem interagir e ativar como parte de uma resposta ao estresse relacionada à depressão; isto pode diminuir a produção de 5-hidroxitriptamina através de “inundações”. Uma revisão recente expõe essa teoria e sugere que no TRD isso poderia ser revertido (e o 5-HT restaurado) por meio de tratamento multimodal direcionado a múltiplos neurotransmissores.99 Curiosamente, aumentos na serotonina nem sempre ocorrem em conjunto com benefícios terapêuticos antidepressivos.100 Apesar disso Metabolitos de neurotransmissores, como o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, de noradrenalina, ou ácido homovanílico, da dopamina, têm sido frequentemente encontrados aumentando a redução da depressão com o tratamento antidepressivo 101,102 ou que baixos níveis desses metabólitos predizem uma resposta melhor ao tratamento com ISRS. .102,103

 

Achados neuroendócrinos na depressão

 

O cortisol é o biomarcador do eixo HPA mais comum a ser estudado na depressão. Várias revisões focaram nas várias avaliações da atividade da HPA; de um modo geral, sugerem que a depressão está associada à hipercortisolemia e que a resposta de despertar do cortisol é frequentemente atenuada.104,105 Isso é corroborado por uma revisão recente dos níveis crônicos de cortisol medidos no cabelo, apoiando a hipótese de hiperatividade do cortisol na depressão, mas hipoatividade em outras doenças Além disso, particularmente, níveis elevados de cortisol podem predizer uma resposta mais fraca ao tratamento psicológico com 106 e antidepressivo com 107. Historicamente, o marcador neuroendócrino mais promissor da resposta ao tratamento prospectivo foi o teste de supressão com dexametasona, no qual a não-supressão de cortisol após a administração de dexametasona está associada a uma menor probabilidade de remissão subsequente. Entretanto, esse fenômeno não foi considerado suficientemente robusto para aplicação clínica. Marcadores relacionados hormônio liberador de corticotrofina e hormônio adrenocorticotrópico, bem como vasopressina são inconsistentemente encontrados para ser superproduzidos em depressão e dehidroepiandrosterona é encontrado para ser atenuado; a proporção de cortisol para dehidroepiandrosterona pode ser elevada como um marcador relativamente estável no TRD, persistindo após a remissão.108 Disfunções hormonais neuroendócrinas têm sido associadas à depressão, e o hipotireoidismo também pode desempenhar um papel causal no humor deprimido.109 Além disso, as respostas da tireoide podem normalize com tratamento bem sucedido para a depressão.110

 

Dentro do exposto, é importante também considerar vias de sinalização através de sistemas, como glicogênio sintase quinase-3, proteína quinase mitogênica ativada e adenosina cíclica 3 ′, 5′-monofosfato, envolvido na plasticidade sináptica112 e modificado por antidepressivos.113 Further Os potenciais candidatos a biomarcadores que abrangem os sistemas biológicos são particularmente medidos usando neuroimagem ou genética. Em resposta à falta de diferenças genômicas robustas e significativas entre as populações deprimidas e não-deprimidas, as novas abordagens genéticas do 114, como os escores poligênicos 115 ou o comprimento do telômero 116,117, podem ser mais úteis. Biomarcadores adicionais ganhando popularidade estão examinando ciclos circadianos ou biomarcadores cronobiológicos utilizando diferentes fontes. A actigrafia pode fornecer uma avaliação objetiva da atividade do sono e do despertar e repousar por meio de um acelerômetro, e os dispositivos actigráficos podem medir cada vez mais fatores adicionais, como a exposição à luz. Isso pode ser mais útil para a detecção do que os relatórios subjetivos de pacientes comumente usados ​​e poderia fornecer novos preditores da resposta ao tratamento.118 A questão de quais biomarcadores são os mais promissores para o uso translacional é desafiadora, que é ampliada a seguir.

 

Desafios atuais

 

Para cada um desses cinco sistemas neurobiológicos revisados, a evidência segue uma narrativa semelhante: existem muitos biomarcadores que estão associados em alguns aspectos à depressão. Esses marcadores são frequentemente inter-relacionados de uma forma complexa e difícil de modelar. A evidência é inconsistente, e é provável que alguns sejam epifenômenos de outros fatores e alguns sejam importantes em apenas um subgrupo de pacientes. É provável que os biomarcadores sejam úteis por meio de várias rotas (por exemplo, aquelas que predizem respostas subsequentes ao tratamento, aquelas que indicam tratamentos específicos como mais prováveis ​​de serem eficazes ou aquelas que se alteram com intervenções, independentemente de melhorias clínicas). Novos métodos são necessários para maximizar a consistência e a aplicabilidade clínica de avaliações biológicas em populações psiquiátricas.

 

Variabilidade do biomarcador

 

Variação de biomarcadores ao longo do tempo e em todas as situações pertence mais a alguns tipos (por exemplo, proteômica) do que outros (genômica). Normas padronizadas para muitos não existem ou não foram amplamente aceitas. De fato, a influência de fatores ambientais nos marcadores freqüentemente depende da composição genética e de outras diferenças fisiológicas entre pessoas que não podem ser consideradas. Isso torna a avaliação da atividade dos biomarcadores e a identificação de anormalidades biológicas, difíceis de interpretar. Devido ao número de potenciais biomarcadores, muitos não foram medidos amplamente ou em um painel completo ao lado de outros marcadores relevantes.

 

Muitos fatores têm sido relatados para alterar os níveis de proteína em sistemas biológicos em pacientes com transtornos afetivos. Juntamente com fatores relacionados à pesquisa, como duração e condições de armazenamento (que podem causar a degradação de alguns compostos), estes incluem a hora do dia medido, etnia, exercício, dieta 119 (por exemplo, atividade microbiana, especialmente desde que a maioria dos estudos biomarcadores não requerem uma amostra de jejum), 120 fumar e uso de substâncias, 121, bem como fatores de saúde (tais como comorbidade inflamatória, cardiovascular ou outras doenças físicas). Por exemplo, embora a inflamação aumentada seja observada em indivíduos deprimidos, mas saudáveis ​​em comparação com grupos não-deprimidos, indivíduos deprimidos que também têm uma comorbidade relacionada à imunidade freqüentemente apresentam níveis ainda mais altos de citocinas do que aqueles sem depressão ou doença.122 Alguns fatores proeminentes provável envolvimento na relação entre biomarcadores, depressão e resposta ao tratamento são descritos abaixo.

 

Estresse. Tanto a resposta endócrina como a imunitária têm papéis bem conhecidos na resposta ao estresse (fisiológico ou psicológico), e o estresse transitório no momento da coleta biológica de amostras raramente é medido em pesquisas, apesar da variabilidade desse fator entre indivíduos que pode ser acentuada pela corrente. sintomas depressivos. Os estressores psicológicos agudos e crônicos agem como um desafio imunológico, acentuando as respostas inflamatórias a curto e longo prazo.123,124 Esse achado se estende à experiência do estresse precoce, que tem sido associado a elevações inflamatórias em adultos que são independentes do estresse experimentado como um adulto.125,126 Durante a experiência traumática na infância, o aumento da inflamação também foi relatado apenas naquelas crianças que estavam atualmente deprimidas.127 Por outro lado, pessoas com depressão e histórico de traumas na infância podem ter atenuado as respostas ao estresse, em comparação àquelas com depressão e depressão. não há trauma no início da vida.128 Alterações do eixo HPA induzidas pelo estresse aparecem inter-relacionadas com a função cognitiva, 129, bem como subtipo de depressão ou variação nos genes relacionados a HPA.130 O estresse também tem efeitos de curto e longo prazo na neurogênese131 e outros Não está claro precisamente como o trauma na infância afeta os marcadores biológicos em depressão. adultos, mas é possível que o estresse precoce impeça alguns indivíduos a suportar reações de estresse na vida adulta que são amplificadas psicologicamente e / ou biologicamente.

 

Funcionamento cognitivo. Disfunções neurocognitivas ocorrem freqüentemente em pessoas com desordens afetivas, mesmo em MDD não medicado.133 Déficits cognitivos aparecem cumulativos, juntamente com a resistência ao tratamento.134 Neurobiologicamente, o eixo HPA129 e os sistemas neurotróficos135 provavelmente desempenharão um papel fundamental nessa relação. Os neurotransmissores noradrenalina e dopamina são provavelmente importantes para processos cognitivos como aprendizado e memória.136 Respostas inflamatórias elevadas têm sido relacionadas ao declínio cognitivo e provavelmente afetam o funcionamento cognitivo em episódios depressivos, 137 e em remissão, por meio de uma variedade de mecanismos.138 De fato, Krogh et al139 propuseram que a PCR está mais relacionada ao desempenho cognitivo do que aos sintomas centrais da depressão.

 

Idade, sexo e IMC. A ausência ou presença e direção das diferenças biológicas entre homens e mulheres tem sido particularmente variável nas evidências até o momento. Variação hormonal neuroendócrina entre homens e mulheres interage com a suscetibilidade à depressão.140 Uma revisão de estudos de inflamação relatou que o controle para idade e sexo não afetou as diferenças de controle do paciente nas citocinas inflamatórias (embora a associação entre IL-6 e depressão tenha diminuído à medida que a idade aumentou) o que é consistente com teorias que a inflamação geralmente aumenta com a idade). As diferenças de 41,141 VEGF entre pacientes e controles são maiores em estudos avaliando amostras mais jovens, enquanto gênero, IMC e fatores clínicos não afetaram essas comparações em um nível meta-analítico. a falta de ajuste para o IMC em exames anteriores de inflamação e depressão parece confundir as diferenças altamente significativas relatadas entre esses grupos.77 O tecido adiposo aumentado foi definitivamente demonstrado para estimular a produção de citocinas, além de estar intimamente ligado aos marcadores metabólicos.41 Porque os medicamentos psicotrópicos pode ser associ Com o ganho de peso e um IMC mais alto, e estes têm sido associados à resistência ao tratamento na depressão, essa é uma área importante a ser examinada.

 

Medicação. Muitos estudos de biomarcadores em depressão (tanto transversais quanto longitudinais) coletaram amostras de linha de base em participantes não medicados para reduzir a heterogeneidade. No entanto, muitas dessas avaliações são tomadas após um período de wash-out da medicação, o que deixa o fator confundidor potencialmente significativo de alterações residuais na fisiologia, exacerbado pela extensa gama de tratamentos disponíveis que podem ter tido efeitos diferentes sobre a inflamação. Alguns estudos excluíram o uso de medicações psicotrópicas, mas não outras: em particular, a pílula anticoncepcional oral é freqüentemente permitida em participantes de pesquisa e não controlada em análises, o que tem sido indicado recentemente para aumentar os níveis de hormônios e citocinas.143,144 Vários estudos indicam que antidepressivos Os medicamentos têm efeitos na resposta inflamatória, no eixo 34,43,49,145-147 HPA, no neurotransmissor 108, na 148 e na atividade neurotrófica do 149. No entanto, os inúmeros tratamentos potenciais para a depressão têm propriedades farmacológicas distintas e complexas, sugerindo que pode haver efeitos biológicos discretos de diferentes opções de tratamento, corroboradas pelos dados atuais. Tem sido teorizado que, além dos efeitos da monoamina, medicamentos específicos para a serotonina (isto é, ISRSs) provavelmente têm como alvo as alterações da inflamação, e os antidepressivos noradrenérgicos (por exemplo, SNRIs) causam um efeito Th2.1 Ainda não é possível determinar os efeitos de medicamentos individuais ou combinados em biomarcadores. Estes são provavelmente mediados por outros fatores, incluindo a duração do tratamento (poucos estudos avaliam o uso de medicamentos a longo prazo), heterogeneidade da amostra e não estratificação dos participantes pela resposta ao tratamento.

 

Heterogeneidade

 

Metodológico. Como mencionado acima, as diferenças (entre e dentro dos estudos) em termos de quais tratamentos (e combinações) os participantes estão tomando e tomaram anteriormente estão fadadas a introduzir heterogeneidade nos resultados da pesquisa, particularmente na pesquisa de biomarcadores. Além disso, muitas outras características de projeto e amostra variam entre os estudos, aumentando assim a dificuldade de interpretar e atribuir resultados. Estes incluem parâmetros de medição de biomarcadores (por exemplo, kits de ensaio) e métodos de coleta, armazenamento, processamento e análise de marcadores na depressão. Hiles et al 141 examinaram algumas fontes de inconsistência na literatura sobre inflamação e descobriram que a precisão do diagnóstico de depressão, IMC e comorbidades era mais importante para explicar a inflamação periférica entre os grupos deprimido e não-deprimido.

 

Clínico. A extensa heterogeneidade das populações deprimidas está bem documentada no 151 e é um contribuinte crítico para contrastar os achados na literatura de pesquisa. É provável que, mesmo dentro dos diagnósticos, os perfis biológicos anormais estejam confinados a subconjuntos de indivíduos que podem não ser estáveis ​​ao longo do tempo. Subgrupos coesa de pessoas que sofrem com depressão podem ser identificáveis ​​através de uma combinação de fatores psicológicos e biológicos. Abaixo, delineamos o potencial de explorar subgrupos para enfrentar os desafios que a variabilidade e a heterogeneidade dos biomarcadores representam.

 

Subtipos dentro da depressão

 

Até agora, nenhum subgrupo homogêneo dentro de episódios depressivos ou distúrbios tem sido capaz de distinguir entre pacientes com base nas apresentações dos sintomas ou na responsividade ao tratamento.152 A existência de um subgrupo em que as aberrações biológicas são mais pronunciadas ajudaria a explicar a heterogeneidade entre estudos anteriores e poderia catalisar o caminho para o tratamento estratificado. Kunugi et al153 propuseram um conjunto de quatro subtipos potenciais baseados no papel de diferentes sistemas neurobiológicos que apresentam subtipos clinicamente relevantes na depressão: aqueles com hipercortisolismo apresentando depressão melancólica ou hipocortisolismo refletindo um subtipo atípico, um subgrupo relacionado à dopamina de pacientes que podem apresentam proeminentemente com anedonia (e pode responder bem a, por exemplo, aripiprazol) e um subtipo inflamatório caracterizado por inflamação elevada. Muitos artigos enfocando a inflamação especificaram o caso da existência de um “subtipo inflamatório” dentro da depressão. Os correlatos clínicos de inflamação elevada ainda não foram determinados e poucas tentativas diretas foram feitas para descobrir quais participantes podem compor essa coorte. Tem sido proposto que pessoas com depressão atípica poderiam ter níveis mais elevados de inflamação do que o subtipo melancólico, 55,56,154,155, o que talvez não esteja de acordo com os achados referentes ao eixo HPA nos subtipos de depressão melancólicos e atípicos. TRD156 ou depressão com sintomas somáticos proeminentes37 também foi postulado como um potencial subtipo inflamatório, mas neurovegetativo (sono, apetite, perda de libido), humor (incluindo baixo humor, suicidalidade e irritabilidade) e sintomas cognitivos (incluindo viés afetivo e culpa) 157 todos aparecem relacionados a perfis biológicos. Outros potenciais candidatos a um subtipo inflamatório envolvem a experiência de sintomas semelhantes aos sintomas de doença 158 ou uma síndrome metabólica.

 

A propensão para (hipo) mania pode distinguir biologicamente entre pacientes que sofrem de depressão. As evidências sugerem agora que as doenças bipolares são um grupo multifacetado de transtornos de humor, com transtorno bindolar subsindrômico mais prevalente do que se reconhecia anteriormente.161 A detecção imprecisa e / ou tardia do transtorno bipolar foi recentemente destacada como um grande problema em psiquiatria clínica, com a tempo médio para correção diagnóstica freqüentemente superior a uma década162 e esse atraso causa maior gravidade e custo da doença em geral.163 Com a maioria dos pacientes com transtorno bipolar apresentando inicialmente um ou mais episódios depressivos e depressão unipolar sendo o diagnóstico errôneo mais frequente, a identificação de fatores que podem diferenciar entre depressão unipolar e bipolar têm implicações substanciais. 164 Transtornos do espectro bipolar provavelmente não foram detectados em algumas investigações anteriores de biomarcadores de TDM, e poucas evidências indicaram diferenciação da atividade do eixo HPA109 ou inflamação165,166 entre bipolar e unipo depressão lar. No entanto, essas comparações são escassas, possuem tamanhos amostrais pequenos, identificam efeitos de tendência não significativos ou populações recrutadas que não foram bem caracterizadas pelo diagnóstico. Essas investigações também não examinam o papel da responsividade do tratamento nessas relações.

 

Ambos os distúrbios bipolares 167 e resistência ao tratamento 168 não são construções dicotômicas e se baseiam em contínuos, o que aumenta o desafio de identificação do subtipo. Além da subtipagem, vale a pena notar que muitas anormalidades biológicas observadas na depressão são similarmente encontradas em pacientes com outros diagnósticos. Assim, exames transdiagnósticos também são potencialmente importantes.

 

Desafios de Medição de Biomarcadores

 

Seleção de biomarcadores. O grande número de biomarcadores potencialmente úteis apresenta um desafio para a psicobiologia na determinação de quais marcadores estão implicados de que maneira e para quem. Para aumentar o desafio, relativamente poucos desses biomarcadores foram sujeitos a investigação suficiente em depressão e, para a maioria, seus papéis precisos em populações saudáveis ​​e clínicas não são bem compreendidos. Apesar disso, várias tentativas foram feitas para propor painéis de biomarcadores promissores. Além dos conjuntos de marcadores 16 de Brand et al, com forte potencial, 27 Lopresti et al descrevem um conjunto adicional extenso de marcadores de estresse oxidativo com potencial para melhorar a resposta ao tratamento.28 Papakostas et al definiram a priori um conjunto de nove marcadores séricos abrangendo sistemas biológicos (BDNF, cortisol, receptor solúvel do TNFα tipo II, alfa1 antitripsina, apolipoproteína CIII, fator de crescimento epidérmico, mieloperoxidase, prolactina e resistina) em amostras de validação e replicação com MDD. Uma vez combinada, uma medida composta desses níveis foi capaz de distinguir entre os grupos MDD e controle com 80% –90% de precisão.169 Propomos que mesmo estes não abranjam todos os potenciais candidatos neste campo; veja a Tabela 2 para um delineamento não exaustivo de biomarcadores com potencial para depressão, contendo aqueles com uma base de evidência e novos marcadores promissores.

 

Tecnologia. Devido aos avanços tecnológicos, agora é possível (na verdade, conveniente) medir uma grande variedade de biomarcadores simultaneamente a um custo menor e com maior sensibilidade do que anteriormente. Atualmente, essa capacidade de medir vários compostos está à frente de nossa capacidade de analisar e interpretar efetivamente os dados, algo que continuará com o aumento dos arrays de biomarcadores e novos marcadores, como a metabolômica. Isso se deve em grande parte à falta de compreensão sobre os papéis precisos e as inter-relações entre os marcadores, e uma compreensão insuficiente de como os marcadores relacionados se associam em diferentes níveis biológicos (por exemplo, genética, transcrição, proteína) e entre indivíduos. Big data usando novas abordagens e padrões analíticos ajudará a lidar com isso, e novas metodologias estão sendo propostas; Um exemplo é o desenvolvimento de uma abordagem estatística baseada na análise baseada em fluxo para descobrir novos marcadores metabólicos potenciais baseados em suas reações entre redes e integrar a expressão gênica com os dados do metabolito.170 Técnicas de aprendizado de máquina já estão sendo aplicadas e ajudarão nos modelos usando biomarcadores dados para prever resultados de tratamento em estudos com big data.171

 

Agregação de biomarcadores. Examinar uma matriz de biomarcadores simultaneamente é uma alternativa para inspecionar marcadores isolados que poderiam fornecer um ponto de vista mais preciso na complexa teia de sistemas biológicos ou redes.26 Além disso, para ajudar a desemaranhar evidências contrastantes nesta literatura até o momento (particularmente, onde redes de biomarcadores e as interações são bem compreendidas), os dados do biomarcador podem ser agregados ou indexados. Um desafio é identificar o método ideal de conduzir isso, e isso pode exigir melhorias na tecnologia e / ou novas técnicas analíticas (consulte a seção “Big data”). Historicamente, as razões entre dois biomarcadores distintos produziram achados interessantes.109,173 Poucas tentativas foram feitas para agregar dados de biomarcadores em uma escala maior, como aquelas que usam a análise de componentes principais de redes de citocinas pró-inflamatórias.174 Em uma meta-análise, as citocinas pró-inflamatórias foram convertido em um escore de tamanho de efeito único para cada estudo e, em geral, mostrou inflamação significativamente maior antes do tratamento com antidepressivo, prevendo a não resposta subsequente em estudos ambulatoriais. Painéis de biomarcadores compostos são um desafio e uma oportunidade para pesquisas futuras identificarem descobertas significativas e confiáveis ​​que podem ser aplicadas para melhorar os resultados do tratamento.43 Um estudo de Papakostas et al adotou uma abordagem alternativa, selecionando um painel de biomarcadores séricos heterogêneos (de inflamatórios, Eixo HPA e sistemas metabólicos) que foram indicados para diferir entre indivíduos deprimidos e controles em um estudo anterior e os compôs em um escore de risco que diferiu em duas amostras independentes e um grupo de controle com sensibilidade e especificidade> 80%.

 

Big Data O uso de big data é provavelmente necessário para enfrentar os desafios atuais delineados em torno da heterogeneidade, variabilidade de biomarcadores, identificando os marcadores ideais e trazendo o campo para a pesquisa translacional aplicada na depressão. No entanto, conforme descrito acima, isso traz desafios tecnológicos e científicos.175 As ciências da saúde só recentemente começaram a usar a análise de big data, cerca de uma década depois do que no setor empresarial. No entanto, estudos como o iSPOT-D152 e consórcios como o Psychiatric Genetics Consortium176 estão progredindo com nossa compreensão dos mecanismos biológicos em psiquiatria. Algoritmos de aprendizado de máquina, em poucos estudos, começaram a ser aplicados a biomarcadores para depressão: uma investigação recente reuniu dados de> 5,000 participantes de 250 biomarcadores; após a imputação múltipla de dados, uma regressão impulsionada pelo aprendizado de máquina foi conduzida, indicando 21 biomarcadores potenciais. Após análises de regressão adicionais, três biomarcadores foram selecionados como associados mais fortemente aos sintomas depressivos (tamanho dos glóbulos vermelhos altamente variável, glicose sérica e níveis de bilirrubina). Os autores concluem que o big data pode ser usado efetivamente para gerar hipóteses.177 Projetos maiores de fenotipagem de biomarcadores estão em andamento e ajudarão a avançar nossa jornada para o futuro da neurobiologia da depressão.

 

Perspectivas futuras

 

Identificação do Painel de Biomarcador

 

As descobertas na literatura até o momento exigem replicação em estudos de larga escala. Isto é particularmente verdadeiro para novos biomarcadores, tais como o quimioma timo e a quimiocina activada regulada e o factor de crescimento tirosina-quinase 2 que, tanto quanto sabemos, não foram investigados em amostras de controlo clinicamente deprimido e saudável. Os estudos de big data devem avaliar os painéis abrangentes de biomarcadores e usar técnicas sofisticadas de análise para determinar completamente as relações entre os marcadores e os fatores que os modificam em populações clínicas e não-clínicas. Além disso, replicações em grande escala da análise de componentes principais podem estabelecer grupos altamente correlacionados de biomarcadores e também podem informar o uso de “compósitos” em psiquiatria biológica, o que pode aumentar a homogeneidade de descobertas futuras.

 

Descoberta de subtipos homogêneos

 

Em relação à seleção de biomarcadores, vários painéis podem ser necessários para diferentes caminhos potenciais que a pesquisa poderia implicar. Tomadas em conjunto, as evidências atuais indicam que os perfis de biomarcadores são seguramente, mas alterados de maneira abstrata em uma subpopulação de indivíduos que sofrem atualmente de depressão. Isso pode ser estabelecido dentro ou entre categorias diagnósticas, o que explicaria alguma inconsistência dos achados que podem ser observados nesta literatura. A quantificação de um subgrupo biológico (ou subgrupos) pode ser mais efetivamente facilitada por uma grande análise de agrupamento de painéis de redes de biomarcadores em depressão. Isso ilustraria a variabilidade dentro da população; análises de classe latente poderiam exibir características clínicas distintas baseadas, por exemplo, na inflamação.

 

Efeitos Específicos do Tratamento na Inflamação e Resposta

 

Todos os tratamentos comumente prescritos para a depressão devem ser avaliados de forma abrangente em relação aos seus efeitos biológicos específicos, levando também em consideração a eficácia dos testes de tratamento. Isso pode permitir construções relacionadas a biomarcadores e apresentações de sintomas para prever resultados para uma variedade de tratamentos antidepressivos de uma maneira mais personalizada, e pode ser possível no contexto da depressão unipolar e bipolar. É provável que isso seja útil para novos tratamentos em potencial, assim como tratamentos atualmente indicados.

 

Determinação prospectiva da resposta ao tratamento

 

O uso das técnicas acima provavelmente resultará em uma capacidade melhorada de prever a resistência do tratamento prospectivamente. Medidas mais autênticas e persistentes (por exemplo, a longo prazo) da resposta ao tratamento podem contribuir para isso. A avaliação de outras medidas válidas de bem-estar do paciente (como qualidade de vida e funcionamento diário) poderia fornecer uma avaliação mais holística do resultado do tratamento que pode se associar mais de perto aos biomarcadores. Embora a atividade biológica sozinha possa não ser capaz de distinguir respondedores de tratamento de não respondedores, a medição concorrente de biomarcadores com variáveis ​​psicossociais ou demográficas pode ser integrada com informações de biomarcadores no desenvolvimento de um modelo preditivo de resposta insuficiente ao tratamento. Se um modelo confiável é desenvolvido para prever a resposta (seja para a população deprimida ou uma subpopulação) e é validado retrospectivamente, um projeto translacional pode estabelecer sua aplicabilidade em um grande estudo controlado.

 

Rumo a tratamentos estratificados

 

Atualmente, os pacientes com depressão não são sistematicamente direcionados para receber um programa de intervenção otimizado. Se validado, um projeto de estudo estratificado poderia ser empregado para testar um modelo para prever a não resposta e / ou determinar onde um paciente precisa ser triado em um modelo de tratamento escalonado. Isso pode ser útil em contextos de tratamento padronizados e naturalistas, em diferentes tipos de intervenção. Finalmente, um modelo clinicamente viável poderia ser desenvolvido para fornecer aos indivíduos o tratamento mais adequado, para reconhecer aqueles que provavelmente desenvolverão depressão refratária e fornecerão cuidados e monitoramento aprimorados a esses pacientes. Os pacientes identificados como estando em risco de resistência ao tratamento podem receber prescrição de terapia psicológica e farmacológica concomitante ou farmacoterapia combinada. Como exemplo especulativo, os participantes sem elevações de citocinas pró-inflamatórias podem ser indicados para receber terapia psicológica em vez de farmacológica, enquanto um subconjunto de pacientes com inflamação particularmente alta poderia receber um agente anti-inflamatório em aumento do tratamento padrão. Semelhante à estratificação, estratégias personalizadas de seleção de tratamento podem ser possíveis no futuro. Por exemplo, um indivíduo depressivo em particular pode ter níveis de TNFα marcadamente elevados, mas nenhuma outra anomalia biológica, e pode se beneficiar do tratamento de curto prazo com um antagonista do TNFα. O tratamento personalizado também pode envolver a monitoração da expressão do biomarcador durante o tratamento para informar possíveis mudanças na intervenção. a duração da terapia de continuação necessária ou para detectar marcadores precoces de recaída.

 

Novos alvos de tratamento

 

Há um grande número de tratamentos potenciais que podem ser eficazes para a depressão, que não foram adequadamente examinados, incluindo intervenções novas ou adaptadas de outras disciplinas médicas. Alguns dos alvos mais populares foram os medicamentos anti-inflamatórios, como o celecoxib (e outros inibidores da ciclooxigenase-2), antagonistas do TNFα, etanercept e infliximab, minociclina ou aspirina. Estes parecem promissores.178 Compostos antiglucocorticóides, incluindo cetoconazol 179 e metirapona, 180 foram investigados para depressão, mas ambos têm desvantagens com o seu perfil de efeitos colaterais e o potencial clínico da metirapona é incerto. Mifepristone181 e os corticosteróides fludrocortisona e espironolactona, 182 e dexametasona e hidrocortisona 183 também podem ser eficazes no tratamento da depressão a curto prazo. Segmentação do glutamato Os antagonistas do receptor N-metil-d-aspartato, incluindo a cetamina, podem representar tratamentos eficazes na depressão. Os ácidos graxos poliinsaturados do Omega-184 influenciam a atividade inflamatória e metabólica e parecem demonstrar alguma efetividade para a depressão.3 É possível que as estatinas tem efeitos antidepressivos 185 através de vias neurobiológicas relevantes.

 

Desta forma, os efeitos bioquímicos dos antidepressivos (veja a seção “Medicação”) foram utilizados para benefícios clínicos em outras disciplinas: particularmente doenças gastrointestinais, neurológicas e não específicas. 188 Os efeitos anti-inflamatórios dos antidepressivos podem representar parte do mecanismo de ação. esses benefícios. Sugeriu-se também que o lítio reduz a inflamação, criticamente através das vias glicogênio sintase-quinase-3. O foco do 189 A nesses efeitos poderia ser informativo para uma assinatura de biomarcadores de depressão e, por sua vez, biomarcadores poderiam representar marcadores substitutos para o desenvolvimento de novas drogas.

 

Insight do Dr. Alex Jimenez

A depressão é um distúrbio de saúde mental caracterizado por sintomas graves que afetam o humor, incluindo a perda de interesse em atividades. Estudos recentes, no entanto, descobriram que pode ser possível diagnosticar a depressão usando mais do que apenas os sintomas comportamentais de um paciente. De acordo com os pesquisadores, identificar biomarcadores de fácil obtenção que poderiam diagnosticar com mais precisão a depressão é fundamental para melhorar a saúde e o bem-estar geral do paciente. A título de exemplo, os achados clínicos sugerem que indivíduos com transtorno depressivo maior, ou TDM, têm níveis mais baixos da molécula acetil-L-carnitina, ou LAC, no sangue do que controles saudáveis. Em última análise, o estabelecimento de biomarcadores para a depressão poderia ajudar a determinar melhor quem está em risco de desenvolver o transtorno, além de ajudar os profissionais de saúde a determinar a melhor opção de tratamento para um paciente com depressão.

 

Conclusão

 

A literatura indica que aproximadamente dois terços dos pacientes com depressão não alcançam remissão para um tratamento inicial e que a probabilidade de não resposta aumenta com o número de tratamentos testados. O fornecimento de terapias ineficazes tem consequências substanciais para os custos individuais e sociais, incluindo sofrimento persistente e bem-estar, risco de suicídio, perda de produtividade e desperdício de recursos de cuidados de saúde. A vasta literatura sobre depressão indica um grande número de biomarcadores com potencial para melhorar o tratamento de pessoas com depressão. Além de neurotransmissores e marcadores neuroendócrinos, que têm sido objeto de estudo difundido por muitas décadas, descobertas recentes destacam a resposta inflamatória (e o sistema imunológico de forma mais geral), fatores metabólicos e de crescimento, tão importantes envolvidos na depressão. No entanto, evidências contrastantes excessivas ilustram que há uma série de desafios que precisam ser enfrentados antes que a pesquisa de biomarcadores possa ser aplicada a fim de melhorar a gestão e o atendimento de pessoas com depressão. Devido à grande complexidade dos sistemas biológicos, exames simultâneos de uma ampla gama de marcadores em grandes amostras são de grande benefício na descoberta de interações entre estados biológicos e psicológicos entre indivíduos. A otimização da medida dos parâmetros neurobiológicos e das medidas clínicas da depressão provavelmente facilitará uma maior compreensão. Esta revisão também destaca a importância do exame de fatores potencialmente modificadores (como doença, idade, cognição e medicação) na compreensão coerente da biologia da depressão e dos mecanismos de resistência ao tratamento. É provável que alguns marcadores mostrem a maior promessa de prever resposta ao tratamento ou resistência a tratamentos específicos em um subgrupo de pacientes, e a medição simultânea de dados biológicos e psicológicos pode aumentar a capacidade de identificar prospectivamente aqueles com risco de maus resultados de tratamento. O estabelecimento de um painel de biomarcadores tem implicações para impulsionar a precisão e o prognóstico do diagnóstico, bem como para individualizar os tratamentos no estágio mais próximo possível da doença depressiva e desenvolver novos alvos efetivos de tratamento. Essas implicações podem estar confinadas a subgrupos de pacientes deprimidos. Os caminhos para essas possibilidades complementam as recentes estratégias de pesquisa para vincular mais de perto as síndromes clínicas aos substratos neurobiológicos subjacentes. 6 Além de reduzir a heterogeneidade, isso pode facilitar uma mudança em direção à paridade de estima entre a saúde física e mental. É claro que, embora muito trabalho seja necessário, o estabelecimento da relação entre biomarcadores relevantes e transtornos depressivos tem implicações substanciais para reduzir o ônus da depressão em nível individual e social.

 

Agradecimentos

 

Este relatório representa uma pesquisa independente financiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) no Sul de Londres e pelo Maudsley NHS Foundation Trust e pelo King's College London. As opiniões expressas são as dos autores e não necessariamente as do NHS, do NIHR ou do Departamento de Saúde.

 

Notas de rodapé

 

Divulgação. AHY recebeu nos últimos anos da 3 honorários por falar da Astra Zeneca (AZ), da Lundbeck, da Eli Lilly, da Sunovion; honorários para consultoria da Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e apoio a bolsas de pesquisa da Janssen e agências de financiamento do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Nos últimos anos da 3, a AJC recebeu honorários para palestras da Astra Zeneca (AZ), honorários para consultoria da Allergan, Livanova e Lundbeck, e apoio a bolsas de pesquisa da Lundbeck e agências de financiamento do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

 

Os autores não relatam outros conflitos de interesse neste trabalho.

 

Em conclusão, embora numerosos estudos de pesquisa tenham encontrado centenas de biomarcadores para a depressão, poucos estabeleceram seu papel na doença depressiva ou como exatamente as informações biológicas poderiam ser utilizadas para melhorar o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico. No entanto, o artigo acima revisa a literatura disponível sobre os biomarcadores envolvidos durante outros processos e compara os achados clínicos aos da depressão. Além disso, novas descobertas sobre biomarcadores para depressão podem ajudar a diagnosticar melhor a depressão a fim de acompanhar um tratamento melhor. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI). O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato pelo telefone 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

 

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

 

 

 

 

 

TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Gerenciamento de dor nas costas

 

MAIS TÓPICOS: EXTRA EXTRA: Tratamento da dor crônica

 

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