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Os oxidantes são geralmente produzidos de maneira controlada, a fim de regular os processos essenciais no corpo humano, incluindo a divisão celular, inflamação, função imunológica, autofagia e resposta ao estresse. Entretanto, a produção descontrolada desses oxidantes pode contribuir para estresse oxidativo, que pode afetar a função celular, levando ao desenvolvimento de toxicidade, doença crônica e câncer. Os mecanismos antioxidantes protetores do corpo humano são regulados por uma série de vias vitais que controlam a resposta da célula aos oxidantes. O fator nuclear relacionado ao fator eritroide 2, também conhecido como Nrf2, é um regulador emergente da resistência celular a oxidantes. O objetivo do artigo abaixo é discutir e demonstrar o papel emergente do Nrf2 na função mitocondrial.

Abstrato

O fator de transcrição NF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2; nome do gene NFE2L2) permite a adaptação e sobrevivência sob condições de estresse regulando a expressão gênica de diversas redes de proteínas citoprotetoras, incluindo enzimas antioxidantes, anti-inflamatórias e de desintoxicação, bem como proteínas que auxiliam na reparação ou remoção de macromoléculas danificadas. O Nrf2 tem um papel crucial na manutenção da homeostase redox celular através da regulação da biossíntese, utilização e regeneração de glutationa, tiorredoxina e NADPH e pelo controle da produção de espécies reativas de oxigênio pelas mitocôndrias e NADPH oxidase. Sob condições homeostáticas, o Nrf2 afeta o potencial de membrana mitocondrial, a oxidação de ácidos graxos, a disponibilidade de substratos (NADH e FADH2 / succinato) para a respiração e a síntese de ATP. Sob condições de estresse ou estimulação de fatores de crescimento, a ativação de Nrf2 neutraliza o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio na mitocôndria via transcrição da proteína desacopladora 3 e influencia a biogênese mitocondrial pela manutenção dos níveis do fator respiratório nuclear 1 e coativador do receptor ativado por proliferador de peroxissomo 1α , bem como promovendo a biossíntese de nucleótidos de purina. Os activadores Nrf2 farmacológicos, tais como o sulforafano de isotiocianato natural, inibem a abertura mediada por oxidantes do poro de transição de permeabilidade mitocondrial e o inchamento mitocondrial. Curiosamente, um composto sintético 1,4-difenil-1,2,3-triazol, originalmente designado como um ativador Nrf2, promove a mitofagia, contribuindo para a homeostase mitocondrial total. Assim, o Nrf2 é um jogador proeminente no apoio à integridade estrutural e funcional das mitocôndrias, e esse papel é particularmente crucial sob condições de estresse.

Palavras-chave: Bioenergética, Citoproteção, Keap1, Mitocôndrias, Nrf2, Radicais Livres

Destaques

  • O Nrf2 tem um papel crucial na manutenção da homeostase redox celular.
  • Nrf2 afeta o potencial de membrana mitocondrial e a síntese de ATP.
  • Nrf2 influencia a oxidação do ácido graxo mitocondrial.
  • O Nrf2 suporta a integridade estrutural e funcional das mitocôndrias.
  • Os ativadores Nrf2 têm efeitos benéficos quando a função mitocondrial é comprometida.

Introdução

O fator de transcrição NF-E2 p45, fator relacionado ao 2 (Nrf2; nome do gene NFE2L2), regula a expressão de redes de genes que codificam proteínas com diversas atividades citoprotetoras. O próprio Nrf2 é controlado principalmente ao nível da estabilidade da proteína. Em condições basais, o Nrf2 é uma proteína de vida curta que é submetida a contínua ubiquitinação e degradação proteasomal. Existem três sistemas de ubiquitina ligase conhecidos que contribuem para a degradação de Nrf2. Historicamente, o primeiro regulador negativo de Nrf2 a ser descoberto foi a proteína 1 (Keap1) [1] associada à ECH, uma proteína adaptadora de substrato para Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitina ligase [2], [3], [ 4]. O Keap1 usa um mecanismo cíclico altamente eficiente para direcionar o Nrf2 para a ubiquitinação e degradação protéica, durante o qual o Keap1 é continuamente regenerado, permitindo que o ciclo prossiga (Fig. 1A) [5]. O Nrf2 também é submetido a degradação mediada por ubiquitina ligase à base de Cul3 glicogênio sintase (GSK) 1 / β-TrCP dependente [6], [7]. Mais recentemente, foi relatado que, durante as condições de estresse do retículo endoplasmático, o Nrf2 é ubiquitinado e degradado em um processo mediado pela uniquiquina ligase E3 Hrd1 [8].

Figura 1 O modelo de ligação e regeneração sequencial cíclico para a degradação mediada por Keap1 de Nrf2. (A) Nrf2 liga-se sequencialmente a um dímero Keap1 livre: primeiro através do seu domínio de ligação ETGE (varas vermelhas) de alta afinidade e depois através do seu domínio de ligação DLG (bastões negros) de baixa afinidade. Nesta conformação do complexo proteico, o Nrf2 sofre ubiquitinação e é alvo de degradação proteasomal. O Keap1 livre é regenerado e capaz de se ligar ao Nrf2 recém-convertido, e o ciclo começa novamente. (B) Os indutores (diamantes brancos) reagem com as cisteínas do sensor Keap1 (blue sticks), levando a uma mudança conformacional e prejudicando a atividade do adaptador de substrato. Keap1 livre não é regenerado, e o Nrf2 recém sintetizado se acumula e transloca para o núcleo.

Além de servir como proteína adaptadora de substrato de ligase ubiquitina, Keap1 também é o sensor para uma ampla gama de ativadores de moléculas pequenas de Nrf2 (denominados indutores) [9]. Os indutores bloqueiam o ciclo de degradação mediada por Keap1 de Nrf2 modificando quimicamente os resíduos de cisteína específicos em Keap1 [10], [11] ou interrompendo diretamente a interface de ligação Keap1: Nrf2 [12], [13]. Consequentemente, o Nrf2 não é degradado e o fator de transcrição se acumula e transloca para o núcleo (Fig. 1B), onde forma um heterodímero com uma pequena proteína Maf; liga-se a elementos de resposta antioxidante, as regiões reguladoras a montante de seus genes-alvo; e inicia a transcrição [14], [15], [16]. A bateria de alvos Nrf2 compreende proteínas com diversas funções citoprotetoras, incluindo enzimas do metabolismo xenobiótico, proteínas com funções antioxidante e antiinflamatória, e subunidades proteossômicas, além de proteínas que regulam a homeostase redox celular e participam do metabolismo intermediário.

Nrf2: um regulador mestre da homeostase redox celular

A função de Nrf2 como um regulador mestre da homeostase redox celular é amplamente reconhecida. A expressão gênica de ambas as subunidades catalítica e reguladora da γ-glutamil cisteína ligase, a enzima que catalisa a etapa de limitação de taxa na biossíntese de glutationa reduzida (GSH), é diretamente regulada por Nrf2 [17]. A subunidade xCT do sistema xc-, que importa cistina nas células, também é um alvo transcricional direto de Nrf2 [18]. Na célula, a cistina sofre conversão para cisteína, um precursor para a biossíntese de GSH. Além de seu papel na biossíntese de GSH, o Nrf2 fornece os meios para a manutenção da glutationa em seu estado reduzido pela regulação transcricional coordenada da glutationa redutase 1 [19], [20], que reduz a glutationa oxidada a GSH usando equivalentes redutores de NADPH . O NADPH requerido é fornecido por quatro enzimas principais produtoras de NADPH, a enzima málica 1 (ME1), isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), 6-fosfato desidrogenase (G6PD) e 6-fosfogluconato desidrogenase (PGD), todos os quais são regulado transcricionalmente em parte por Nrf2 (Fig. 2) [21], [22], [23], [24]. Curiosamente, o Nrf2 também regula a expressão gênica indutível das formas citosólica, microssomal e mitocondrial da aldeído desidrogenase [25], que utilizam NAD (P) + como cofator, dando origem a NAD (P) H. De fato, os níveis de NADPH e a razão NADPH / NADP + são mais baixos em fibroblastos embrionários isolados de camundongos Nrf2-knockout (Nrf2-KO) em comparação com células de seus homólogos de tipo selvagem (WT), e os níveis de NADPH diminuem após o Nrf2 linhas celulares de cancro com Nrf2 constitutivamente activo [26]. Como esperado, os níveis de GSH são menores nas células em que Nrf2 foi interrompido; Inversamente, a ativação do Nrf2 por meios genéticos ou farmacológicos leva à regulação positiva de GSH [27], [28], [29]. É importante ressaltar que o Nrf2 também regula a expressão gênica de tiorredoxina [30], [31], [32], tiorredoxina redutase 1 [28], [29], [32], [33] e sulfiredoxina [34], que são essenciais para a redução de tióis proteicos oxidados.

Figura 2 O papel do Nrf2 no metabolismo de células de proliferação rápida. O Nrf2 é um regulador positivo de genes que codificam enzimas no braço oxidativo [ie, glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e 6-fosfogluconato desidrogenase (PGD)] e o braço não oxidativo [ie, transaldolase 1 (TALDO1) e transcetolase ( TKT)] da via das pentoses fosfato. G6PD e PGD geram NADPH. O Nrf2 também regula a expressão gênica das outras duas enzimas geradoras de NADPH, a enzima málica 1 (ME1) e a isocitrato desidrogenase 1 (IDH1). A expressão gênica de fosforibosil pirofosfato amidotransferase (PPAT), que catalisa a entrada na via biossintética de novo de purina, também é regulada positivamente por Nrf2, como é a expressão de metilenetetrahidrofolato desidrogenase 2 (MTHFD2), uma enzima mitocondrial com um papel crítico em fornecendo unidades de um carbono para a biossíntese de novo purina. A piruvato quinase (PK) é regulada negativamente por Nrf2 e espera-se que favoreça o acúmulo de intermediários glicolíticos e, juntamente com G6PD, a canalização de metabólitos através da via das pentoses fosfato e a síntese de ácidos nucléicos, aminoácidos e fosfolipídios. Nrf2 regula negativamente a expressão gênica de ATP-citrato liase (CL), que pode aumentar a disponibilidade de citrato para utilização mitocondrial ou (através de isocitrato) para IDH1. Vermelho e azul indicam regulação positiva e negativa, respectivamente. A mitocôndria é mostrada em cinza. Abreviaturas de metabolitos: G-6-P, fosfato de glucose 6; F-6-P, frutose 6-fosfato; F-1,6-BP, frutose 1,6-bisfosfato; GA-3-P, gliceraldeído 3-fosfato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; PEP, fosfoenolpiruvato; 6-P-Gl, 6-fosfogluconolactona; 6-PG, 6-fosfogluconato; R-5-P, fosfato de 5 de ribulose; PRPP, 5-fosforribosil-a-1-pirofosfato; THF, tetra-hidrofolato; IMP, monofosfato de inosina; AMP, monofosfato de adenosina; GMP, monofosfato de guanosina.

Dado o papel crucial do Nrf2 como um regulador mestre da homeostase redox celular, não é surpreendente que, em comparação com as células WT, os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) sejam maiores nas células em que o Nrf2 foi rompido (Nrf2-KO) [35] Essa diferença é particularmente notável após o desafio com agentes causadores de estresse oxidativo. Além disso, as células deficientes em Nrf2 são muito mais sensíveis à toxicidade de oxidantes de vários tipos e não podem ser protegidas por indutores Nrf2, que, nas mesmas condições, fornecem proteção eficiente e duradoura às células WT [29], [36] [37] Além da homeostase redox celular, o Nrf2 também é crítico para a manutenção da homeostase redox mitocondrial. Assim, comparado com WT, o total de NADH mitocondrial é significativamente aumentado em Keap1-KO e dramaticamente diminuído em células Nrf2-KO [35].

Usando imagens de células vivas, monitoramos recentemente as taxas de produção de ROS em coculturas glioneuronais primárias e fatias de tecido cerebral isoladas de camundongos WT, Nrf2-KO ou Keap1-knockdown (Keap1-KD) [38]. Como esperado, a taxa de produção de ROS foi mais rápida nas células Nrf2-KO e nos tecidos em comparação com os seus equivalentes WT. No entanto, fizemos a observação inesperada de que, em comparação com o WT, as células Keap1-KD também apresentam taxas mais altas de produção de ROS, embora a magnitude da diferença entre os genótipos WT e Keap1-KD seja menor do que entre WT e Nrf2-KO. . Em seguida, analisamos os níveis de mRNA de NOX2 e NOX4, as subunidades catalíticas das duas isoformas de NADPH oxidase (NOX) que foram implicadas em patologia cerebral, e descobrimos que NOX2 é dramaticamente aumentado sob condições de deficiência de Nrf2, enquanto NOX4 é regulado para cima quando Nrf2 é constitutivamente ativado, embora em menor grau. Quantitativamente, a magnitude da regulação positiva em células e tecidos dos camundongos mutantes se iguala ao aumento correspondente na produção de ROS [38]. Curiosamente, o Nrf2 não apenas regula a NADPH oxidase, mas as ROS produzidas pela NADPH oxidase podem ativar o Nrf2, como mostrado nas células epiteliais pulmonares e nos cardiomiócitos [39], [40]. Além disso, um estudo muito recente demonstrou que a ativação dependente de NADPH oxidase de Nrf2 constitui um importante mecanismo endógeno para proteção contra dano mitocondrial e morte celular no coração durante sobrecarga crônica de pressão [41].

Além da atividade catalítica da NADPH oxidase, a respiração mitocondrial é outra importante fonte intracelular de ROS.Ao usar a sonda específica para mitocôndrias MitoSOX, examinamos a contribuição de ROS de origem mitocondrial para a produção total de EROs em coculturas glioneuronais primárias isoladas de murganhos WT, Nrf2-KO ou Keap1-KD [38]. Como esperado, as células Nrf2-KO tiveram maiores taxas de produção de ROS mitocondrial do que WT. De acordo com os resultados para a produção total de ROS, as taxas de produção de ROS mitocondrial em Keap1-KD também foram maiores em comparação com as células WT. Importante, o bloqueio do complexo I com rotenona causou um aumento dramático na produção de ROS mitocondrial em ambas as células WT e Keap1-KD, mas não teve efeito nas células Nrf2-KO. Em contraste com o aumento esperado na produção de ROS mitocondrial em células WT após a adição de piruvato (para aumentar a disponibilidade de NADH, aumentar o potencial de membrana mitocondrial e normalizar a respiração), a produção de ROS diminuiu nas células Nrf2-KO. Juntos, esses achados sugerem fortemente que, na ausência de Nrf2: (i) a atividade do complexo I é prejudicada, (ii) a atividade prejudicada do complexo I é devido à limitação de substratos, e (iii) a atividade prejudicada do complexo Eu sou uma das principais razões para o aumento da produção de ROS mitocondrial, possivelmente devido à reversão do fluxo de elétrons do complexo II.

Nrf2 Afeta o Potencial da Membrana Mitocondrial e a Respiração

O potencial de membrana mitocondrial (ψψm) é um indicador universal da saúde mitocondrial e do estado metabólico da célula. Em uma célula saudável, isψm é mantido pela cadeia respiratória mitocondrial. Curiosamente, uma marcação isotópica estável com aminoácidos em estudo proteômico baseado em cultura na linhagem celular epitélio de mama humano MCF10A epitelial de mama humano não-receptoragogênica mostrou que o componente de cadeia de transporte de elétrons mitocondrial NDUFA4 é regulado por ativação farmacológica (por sulforafano) de Nrf2, enquanto que a sobre-regulação genética de Nrf2 (por Keap1 knockdown) leva a uma regulação negativa das subunidades do citocromo c oxidase COX2 e COX4I1 [42]. Um estudo do proteoma do fígado usando eletroforese em gel bidimensional e espectrometria de massa de desorção / ionização a laser assistida por matriz descobriu que o Nrf2 regula a expressão da subunidade α [43] da ATP sintase. Além disso, foi relatado que a proteína mitocondrial DJ-1, que desempenha um papel na manutenção da atividade do complexo I [44], estabiliza o Nrf2 [45], [46], embora os efeitos neuroprotetores da ativação farmacológica ou genética de Nrf2 são independentes de DJ-1 [47]. No entanto, as conseqüências dessas observações para a função mitocondrial não foram investigadas.

De acordo com a atividade prejudicada do complexo I sob condições de deficiência de Nrf2, o Δψm basal é menor em fibroblastos embrionários de camundongo Nrf2-KO (MEFs) e células glioneuronais primárias cultivadas em comparação com suas contrapartes WT (Fig. 3, inset) [35 ]. Em contraste, o Δψm basal é maior quando o Nrf2 é geneticamente suprarregulado constitutivamente (por knockdown ou knockout de Keap1). Estas diferenças em ψm entre os genótipos indicam que a respiração é afetada pela atividade de Nrf2. De fato, a avaliação do consumo de oxigênio no estado basal revelou que, comparado ao WT, o consumo de oxigênio é menor nos MEFs Nrf2-KO e Keap1-KO, por ~ 50 e ~ 35%, respectivamente.

Figura 3 Mecanismo proposto para comprometimento da função mitocondrial sob condições de deficiência de Nrf2. (1) Os níveis reduzidos de ME1, IDH1, G6PD e PGD resultam em níveis mais baixos de NADPH. (2) Os níveis de GSH também são baixos. (3) A baixa atividade de ME1 pode diminuir o pool de piruvato que entra nas mitocôndrias. (4) A geração de NADH é mais lenta, levando ao comprometimento da atividade do complexo I e ao aumento da produção de EROs mitocondriais. (5) A redução de FAD para FADH2 nas proteínas mitocondriais também é diminuída, diminuindo o fluxo de elétrons de FADH2 para UbQ e para o complexo III. (6) A formação mais lenta de UbQH2 pode diminuir a atividade enzimática da succinato desidrogenase. (7) Os níveis aumentados de ROS podem inibir ainda mais a atividade do complexo II. (8) A menor eficiência da oxidação de ácidos graxos contribui para a diminuição da disponibilidade de substrato para a respiração mitocondrial. (9) A glicólise é aumentada como um mecanismo compensatório para a diminuição da produção de ATP na fosforilação oxidativa. (10) ATP sintase opera em sentido inverso para manter ψψm. Vermelho e azul indicam a regulação positiva e negativa, respectivamente. As caixas significam disponibilidade de evidências experimentais. A inserção mostra imagens de mitocôndrias de astrócitos corticais WT e Nrf2-KO visualizadas pelo éster metílico de tetrametil-rodamina com sonda fluorescente potenciométrica (TMRM; 25 nM). Barra de escala, 20 µm.

Essas diferenças em ψψm e respiração entre os genótipos são refletidas pela taxa de utilização de substratos para a respiração mitocondrial. A aplicação de substratos para o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) (malato / piruvato, que por sua vez aumenta a produção do complexo I substrato NADH) ou succinato de metila, um substrato para o complexo II, causa um aumento gradual em ψm tanto no WT quanto no Keap1 -KD neurônios, mas a taxa de aumento é maior em células Keap1-KD. Mais importante ainda, as formas da resposta a estes substratos do ciclo TCA são diferentes entre os dois genótipos, pelo que o aumento rápido de Δψm nas células Keap1-KD após a adição do substrato é seguido por uma queda rápida em vez de um patamar, sugerindo um substrato excepcionalmente rápido consumo. Esses achados estão em estreita concordância com os níveis muito mais baixos (por 50-70%) de malato, piruvato e succinato que foram observados após um pulso 1-h de [U-13C6] glicose em Keap1-KO comparado a WT MEF células [24]. Nos neurônios Nrf2-KO, somente o piruvato é capaz de aumentar o Δψm, enquanto que o malato e o metil succinato causam uma leve despolarização. O efeito do Nrf2 na produção de substrato mitocondrial parece ser o principal mecanismo pelo qual o Nrf2 afeta a função mitocondrial. O índice redox NADH mitocondrial (o balanço entre o consumo de NADH pelo complexo I e a produção de NADPH no ciclo TCA) é significativamente menor nas células Nrf2-KO em comparação com suas equivalentes WT e, além disso, as taxas de regeneração dos reservatórios de NADH e FADH2 após a inibição do complexo IV (pelo uso de NaCN) são mais lentos nas células mutantes.

Em mitocôndrias isoladas de cérebro e fígado de murino, a suplementação de substratos para complexo I ou complexo II aumenta a taxa de consumo de oxigênio mais fortemente quando Nrf2 é ativado e menos eficientemente quando Nrf2 é interrompido [35]. Assim, o malato induz uma maior taxa de consumo de oxigênio no Keap1-KD em comparação com o WT, mas seu efeito é mais fraco nas mitocôndrias Nrf2-KO. Similarmente, na presença de rotenona (quando o complexo I é inibido), o succinato ativa o consumo de oxigênio em maior extensão no Keap1-KD comparado ao WT, enquanto a resposta nas mitocôndrias Nrf2-KO é diminuída. Além disso, as culturas neuronais primárias e os ratos Nrf2-KO são mais sensíveis à toxicidade dos inibidores do complexo II 3-ácido nitropropiônico e malonato, enquanto o transplante intra-estriado de astrócitos superexpressando Nrf2 é protetor [48], [49]. Do mesmo modo, os murganhos Nrf2-KO são mais sensíveis a, enquanto que a activação genética ou farmacológica de Nrf2 tem efeitos protectores contra a neurotoxicidade causada pelo ião inibidor do complexo I 1-metil-4-fenilpiridínio no 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- Modelo animal de tetra-hidropiridina da doença de Parkinson [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59 ], [60], [61].

O rácio de controlo respiratório (RCR), o rácio de estado 3 (estimulado por ADP) para respiração 4 do estado (sem ADP presente), diminui na ausência de Nrf2, mas o RCR é semelhante entre as mitocôndrias Keap1-KD e WT [35 ]. Como o RCR é uma indicação do grau de acoplamento da atividade da cadeia respiratória mitocondrial à fosforilação oxidativa, esse achado indica que a taxa mais alta de respiração nas mitocôndrias Keap1-KD não é devida ao desacoplamento da fosforilação oxidativa. Além disso, sugere que a fosforilação oxidativa é mais eficiente quando o Nrf2 é ativado. A taxa mais alta de respiração nas mitocôndrias Keap1-KD é consistente com os níveis mais altos de produção de ROS mitocondrial [38], já que taxas respiratórias mais altas podem levar ao aumento do vazamento de elétrons. No entanto, sob condições de estresse oxidativo, o aumento da produção de ROS é contrabalançado pela sobrerregulação transcripcional dependente de Nrf2 da proteína desacopladora 3 (UCP3), que aumenta a condutância de prótons da membrana interna mitocondrial e consequentemente diminui a produção de superóxido [62]. Muito recentemente, demonstrou-se que o produto de peroxidação lipídica 4-hidroxi-2-nonenal medeia a sobre-regulação de UCP2 dependente de Nrf3 em cardiomiócitos; isso pode ser particularmente importante para a proteção sob condições de estresse oxidativo, como aquelas durante a isquemia-reperfusão [63].

Nrf2 Afeta a Eficiência da Fosforilação Oxidativa e a Síntese do ATP

De acordo com o efeito do Nrf2 na respiração, nas mitocôndrias do cérebro e do fígado, a deficiência de Nrf2 resulta em uma diminuição da eficiência da fosforilação oxidativa (estimada pela razão de ADP em relação ao oxigênio, que é consumido pela síntese de ATP), enquanto a ativação de Nrf2 (Keap1 -KD) tem o efeito oposto [35]. Em comparação com o WT, os níveis de ATP são significativamente mais altos nas células com expressão positiva constitutiva de Nrf2 e menores quando Nrf2 é derrubado [64] ou interrompido [35]. Além disso, o uso de inibidores da fosforilação oxidativa (oligomicina) ou glicólise (ácido iodoacético) revelou que o Nrf2 altera o modo pelo qual as células produzem ATP. Assim, nos neurônios WT, a oligomicina causa uma queda completa no ATP e o ácido iodoacético não tem efeito adicional. Notavelmente, em células NrF2-KO, a oligomicina aumenta os níveis de ATP, que são então lentamente, mas completamente, esgotados pelo ácido iodoacético, indicando que na ausência de Nrf2, a glicólise, e não a fosforilação oxidativa, é a principal fonte de produção de ATP. Curiosamente, apesar do aumento da eficiência da fosforilação oxidativa nas células Keap1-KD, a adição de oligomicina resulta em um decréscimo de ~ 80% nos níveis de ATP, e o ácido iodoacético causa uma diminuição adicional de 20%. Assim, ou a deficiência de Nrf2 ou sua ativação constitutiva reduz a contribuição da fosforilação oxidativa e aumenta a contribuição da glicólise para a síntese de ATP. Este efeito é particularmente pronunciado quando Nrf2 está ausente e é consistente com a dependência do ψm da presença de glicose no meio [35] e os níveis aumentados de intermediários glicolíticos (G-6-P, F-6-P, di-hidroxiacetona fosfato, piruvato e lactato) após o knockdown de Nrf2 [24].

O aumento nos níveis de ATP após a inibição da F1F0-ATPase pela oligomicina indica que, na ausência de Nrf2, a F1F0-ATPase funciona como uma ATPase e não como uma ATP sintase, isto é, opera em sentido inverso. Tal reversão na atividade provavelmente reflete a necessidade de bombear prótons através da membrana mitocondrial interna, na tentativa de manter o ψψm, que é crucial para a integridade funcional dessa organela. A reversão da função da F1F0-ATPase também é evidenciada pela despolarização mitocondrial observada na administração de oligomicina para as células Nrf2-KO, que está em nítido contraste com a hiperpolarização que ocorre em suas contrapartes deficientes em WT ou Keap1 [35]. No geral, parece que sob condições de deficiência de Nrf2 o ATP é produzido principalmente na glicólise, e este ATP é então usado em parte pela F1F0-ATPase para manter o ψm.

Nrf2 Melhora a Oxidação de Ácidos Graxos Mitocondriais

O efeito da deficiência de Nrf2 no isψm é particularmente pronunciado quando as células são incubadas em meio sem glicose, e o Δψm é ~ 50% menor em Nrf2-KO em comparação com células WT [35]. Sob condições de privação de glicose, a oxidação de ácidos graxos mitocondriais (FAO) é um importante fornecedor de substratos para respiração e fosforilação oxidativa, sugerindo que o Nrf2 pode afetar a FAO. De fato, a eficiência da FAO para o ácido palmítico de ácido graxo saturado de cadeia longa (C16: 0) e o ácido hexanóico de cadeia curta (C6: 0) é maior em MEFs Keap1-KO e mitocôndrias isoladas de coração e fígado do que em Contrapartes WT, enquanto que é menor em células Nrf2-KO e mitocôndrias [65]. Estes efeitos também são altamente relevantes para os seres humanos: de fato, mudanças metabólicas indicativas de melhor integração da FAO com a atividade do ciclo TCA foram relatadas em estudos de intervenção humana com dietas ricas em glucorafanina, o precursor do sulforafano clássico do ativador Nrf2 [ 66].

Durante o primeiro passo da FAO mitocondrial, o hidrogênio pró-R do β-carbono deixa como um hidreto que reduz o cofator FAD para FADH2, que por sua vez transfere elétrons para a ubiquinona (UbQ) na cadeia respiratória, contribuindo para a produção de ATP . Considerando que a estimulação da FAO pela palmitoilcarnitina na ausência de glicose causa o aumento esperado nos níveis de ATP nas células WT e Keap1-KO, com o aumento do ATP sendo mais rápido nas células Keap1-KO, o tratamento idêntico não produz alterações de ATP no Nrf2-KO MEFs [65] Esta experiência demonstra que, na ausência de Nrf2, a FAO é suprimida e, além disso, implica a supressão da FAO como uma das razões para os níveis mais baixos de ATP em condições de deficiência de Nrf2 [35], [64].

Notavelmente, as células 293 T humanas nas quais Nrf2 foi silenciada têm uma expressão mais baixa de CPT1 e CPT2 [67], duas isoformas da carnitina palmitoiltransferase (CPT), a enzima limitante da velocidade na FAO mitocondrial. De acordo, os níveis de mRNA de Cpt1 são menores nos fígados de Nrf2-KO em comparação com os camundongos WT [68]. A CPT catalisa a transferência do grupo acilo de uma acil-CoA gorda de cadeia longa da coenzima A para l-carnitina e permite assim a importação de acilcarnitina do citoplasma para a mitocôndria. Embora isso não tenha sido examinado até o momento, é possível que além dos efeitos transcricionais sobre a expressão de CPT1, o Nrf2 também possa afetar a função dessa enzima, controlando os níveis de seu principal inibidor alostérico, a malonil-CoA. Isso porque, por um mecanismo que atualmente não é claro, o Nrf2 regula negativamente a expressão da estearoil-CoA dessaturase (SCD) [69] e citrato liase (CL) [69], [70]. Curiosamente, o knockout ou inibição de SCD leva ao aumento da fosforilação e ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) [71], [72], [73], e pode-se especular que, na ausência de Nrf2, os níveis de SCD aumentará, por sua vez, diminuindo a atividade da AMPK. Isso poderia ser ainda mais agravado pelos níveis reduzidos de proteína de AMPK que foram observados em fígados de camundongos Nrf2-KO [68], um achado que está em estreita concordância com os níveis aumentados de AMPK, que foram relatados em fígados de Keap1-KD ratos [74]. Uma conseqüência da diminuição da atividade de AMPK é o alívio de sua fosforilação inibitória (em Ser79) da acetil-CoA carboxilase (ACC) [75], que pode ser transcricionalmente regulada positivamente na ausência de Nrf2 porque é negativamente regulada pela ativação de Nrf2 [70 ]. A alta atividade de ACC, em combinação com a expressão de CL regulada positivamente que aumentará a produção de acetil-CoA, o substrato para ACC, pode, em última análise, aumentar os níveis do produto ACC, malonil-CoA. Os altos níveis de malonil-CoA inibem a CPT, diminuindo assim o transporte de ácidos graxos para a mitocôndria. Finalmente, Nrf2 regula positivamente a expressão de CD36 [76], uma translocase que importa ácidos graxos através do plasma e das membranas mitocondriais. Assim, um mecanismo pelo qual Nrf2 pode afetar a eficiência da FAO mitocondrial é através da regulação da importação de ácidos graxos de cadeia longa para as mitocôndrias.

Além da regulação direta da transcrição, o Nrf2 também pode alterar a eficiência da FAO mitocondrial por seus efeitos no metabolismo redox celular. Isso pode ser especialmente relevante quando a atividade Nrf2 é baixa ou ausente, condições que alteram o status redox celular em direção ao estado oxidado. De fato, várias enzimas da FAO foram identificadas como sensíveis a alterações redox. Uma dessas enzimas é a acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD), que contribui com mais de 80% para a atividade de desidrogenação da palmitoil-CoA em tecidos humanos [77]. Curiosamente, Hurd et al. [78] mostraram que o VLCAD contém resíduos de cisteína que alteram significativamente seu estado redox quando da exposição de mitocôndrias isoladas de coração de rato a H2O2. Além disso, a S-nitrosilação da VLCAD hepática de murino na Cys238 melhora a eficiência catalítica da enzima [79], e é provável que a oxidação da mesma cisteína possa ter o efeito oposto, diminuindo a eficiência da FAO mitocondrial. Portanto, é possível que, embora os níveis de expressão de VLCAD não sejam significativamente diferentes em MEFs de WT, Nrf2-KO ou Keap1-KO [65], a atividade enzimática de VLCAD poderia ser menor na ausência de Nrf2 devido aos níveis mais altos de ROS.

Com base em todos esses achados, pode-se propor que (Fig. 3): na ausência de Nrf2, os níveis de NADPH são menores devido à diminuição da expressão de ME1, IDH1, G6PD e PGD. Os níveis de glutationa reduzida também são menores devido à diminuição da expressão de enzimas que participam em sua biossíntese e regeneração e os níveis mais baixos de NADPH que são necessários para a conversão do oxidado para a forma reduzida de glutationa. A baixa expressão de ME1 diminuirá o pool de piruvato que entra nas mitocôndrias, com a glicólise se tornando a principal fonte de piruvato. A geração de NADH é mais lenta, levando a atividade prejudicada do complexo I e aumento da produção de EROs mitocondriais. A redução de FAD para FADH2 também é mais lenta, pelo menos em parte devido à menor eficiência da oxidação de ácidos graxos, comprometendo o fluxo de elétrons de FADH2 para UbQ e para o complexo III. Como o UbQH2 é um ativador da succinato desidrogenase [80], a diminuição da sua formação pode diminuir a atividade enzimática da succinato desidrogenase. Os níveis aumentados de superóxido e peróxido de hidrogênio podem inibir ainda mais a atividade do complexo II [81]. A menor eficiência da oxidação de ácidos graxos contribui para a diminuição da disponibilidade de substratos para respiração mitocondrial e produção de ATP na fosforilação oxidativa. Como mecanismo compensatório, a glicólise é aumentada. A ATP sintase funciona em sentido inverso, como uma ATPase, na tentativa de manter o Δψm.

Nrf2 e Biogénese Mitocondrial

Foi relatado que, em comparação com WT, os fígados de ratos Nrf2-KO têm um menor conteúdo mitocondrial (como determinado pela razão de mitocondrial para DNA nuclear); isto é ainda reduzido por um 24-h rápido em ambos os murganhos WT e Nrf2-KO; em contraste, embora não seja diferente do WT em condições normais de alimentação, o conteúdo mitocondrial em camundongos com alta atividade Nrf2 não é afetado pelo jejum [82]. Curiosamente, a suplementação com o ácido ativador (R) -α-lipóico Nrf2 [83], [84], [85] promove a biogênese mitocondrial nos adipócitos 3T3-L1 [86]. Duas classes de reguladores transcricionais nucleares desempenham papéis críticos na biogênese mitocondrial. A primeira classe são fatores de transcrição, como os fatores respiratórios nucleares 11 e 2, que controlam a expressão de genes que codificam subunidades dos cinco complexos respiratórios, componentes translacionais mitocondriais e enzimas biossintéticas do heme que estão localizadas na matriz mitocondrial [88]. Piantadosi et al. [89] mostraram que a sobreregulação transcricional dependente de Nrf2 do fator respiratório nuclear 1 promove a biogênese mitocondrial e protege contra a citotoxicidade do agente quimioterápico cardiotóxico antraciclina doxorrubicina. Em contraste, Zhang et al. [82] relataram que a ativação genética de Nrf2 não afeta a expressão basal de mRNA do fator respiratório nuclear 1 no fígado murino.

A segunda classe de reguladores transcricionais nucleares com funções críticas na biogênese mitocondrial são coativadores transcricionais, tais como coativadores γ do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PGC) 1α e 1β, que interagem com fatores de transcrição, a transcrição basal e o mecanismo de splicing de RNA e histona. enzimas de modificação [88], [90], [91]. A expressão da família de coativadores PGC1 é influenciada por inúmeros sinais ambientais. O tratamento de fibroblastos humanos com o sulforafano ativador Nrf2 causa um aumento na massa mitocondrial e indução de PGC1α e PGC1β [92], embora a dependência potencial de Nrf2 não tenha sido examinada neste estudo. No entanto, camundongos diabéticos nos quais o Nrf2 é ativado pelo gene Keap1 (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 + / +) ou rompidos (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 - / -) têm níveis mais baixos de expressão hepática de PGC1a do que animais controle (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Não foram observadas diferenças nos níveis de ARNm de PGC1a nos fígados de ratinhos não diabéticos que são WT ou Nrf2-KO, enquanto estes níveis são inferiores nos animais que sobreexpressam Nrf2 (Keap1-KD e específicos para o fígado Keap1-KO) [82]. Notavelmente, um 24-h rápido aumenta os níveis de mRNA de PGC1α nos fígados de camundongos de todos os genótipos, mas o aumento é significativamente maior nos fígados de Nrf2-KO em comparação com camundongos superexpressando WT ou Nrf2. Em comparação com o WT, os ratinhos Nrf2-KO com infecção séptica ou lesão pulmonar aguda devido a infeção mostram uma sobre-regulação transcripcional atenuada do fator respiratório nuclear 1 e PGC1α [94], [95]. Em conjunto, estas observações sugerem que o papel do Nrf2 na manutenção dos níveis do fator respiratório nuclear 1 e PGC1α é complexo e se torna mais proeminente sob condições de estresse.

Além da expressão de genes que codificam proteínas mitocondriais, a biogênese mitocondrial requer a síntese de nucleotídeos. A ativação genética de Nrf2 aumenta a biossíntese de purinas aumentando a via das pentoses fosfato e o metabolismo de folato e glutamina, particularmente em células de proliferação rápida (Fig. 2) [24]. Análise do transcriptoma de Drosophila mutante deficiente para a proteína quinase serina / treonina mitocondrial quinase putativa induzida por PTEN 1 (PINK1) mostrou que a disfunção mitocondrial leva à sobre-regulação transcricional de genes que afetam o metabolismo de nucleotídeos [96], sugerindo que a biossíntese aprimorada de nucleotídeos representa um mecanismo de proteção contra as conseqüências neurotóxicas da deficiência de PINK1. Nrf2 regula a expressão de fosforibosil pirofosfato amidotransferase (PPAT), que catalisa a entrada na via biossintética de novo de nucleótidos de purina, e a metilenotetrahidrofolato de hidrogenase mitocondrial 2 (MTHFD2) (Fig. 2). A última é uma enzima bifuncional com atividades de desidrogenase e ciclohidrolase que é essencial para fornecer glicina e formato como fontes de unidades de um carbono para a biossíntese de purinas em células de crescimento rápido [97]. Portanto, é provável que a ativação do Nrf2 possa ser protetora e reverter a disfunção mitocondrial na deficiência de PINK1. De fato, a ativação farmacológica de Nrf2 pelo sulforafano, ou o triterpenoide RTA-408, restaura ∆ψm e protege as células deficientes de PINK1 contra a toxicidade da dopamina [98]. Embora os mecanismos subjacentes pareçam ser complexos, juntos, esses achados indicam que a atividade da Nrf2 pode afetar a biogênese mitocondrial, influenciando os níveis de expressão de fatores de transcrição críticos e coativadores, bem como aumentando a biossíntese de nucleotídeos.

Nrf2 e Integridade Mitocondrial

Embora a evidência direta nem sempre esteja disponível, existem fortes indícios de que o Nrf2 é importante para a integridade mitocondrial, particularmente sob condições de estresse oxidativo. As mitocôndrias isoladas do cérebro e fígado de ratos que receberam uma dose única do sulforafano do ativador Nrf2 são resistentes à abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) causado pelo oxidante terc-butil-hidroperóxido [99], [100]. O mPTP, um complexo que permite que a membrana interna mitocondrial se torne permeável a moléculas com massas até 1500 Da, foi recentemente identificado como sendo formado a partir de dímeros da sintase F0F1-ATP [101]. A resistência mediada pelo sulforafano à abertura do mPTP está correlacionada com o aumento das defesas antioxidantes, e os níveis de GSH mitocondrial, glutationa peroxidase 1, enzima málica 3 e tiorredoxina 2 são todos regulados em frações mitocondriais isoladas de animais tratados com sulforafane [100].

O dano proteico mitocondrial e o comprometimento da respiração causados ​​pelo produto eletrofílico de peroxidação lipídica 4-hidroxi-2-nonenal são atenuados em mitocôndrias isoladas do córtex cerebral de camundongos tratados com sulforafane [102]. Nas células epiteliais renais de ratos e nos rins, o sulforafano é protetor contra a toxicidade induzida por cisplatina e gentamicina e perda de [m [103], [104]. A proteção contra um painel de oxidantes (superóxido, peróxido de hidrogênio, peroxinitrito) e eletrófilos (4-hidroxi-2-nonenal e acroleína) e um aumento nas defesas antioxidantes mitocondriais também foram observadas no tratamento de células musculares lisas de aorta de rato com sulforafano [105 ]. Em um modelo de lesão renal aguda induzida por contraste, o pré-condicionamento isquêmico do membro demonstrou recentemente ter efeitos protetores, incluindo inibição da abertura do mPTP e inchaço mitocondrial, pela ativação de Nrf2 consequente à inibição de GSK3β [106].

Mitofagia, o processo pelo qual as mitocôndrias disfuncionais são seletivamente englobadas pelos autofagossomos e distribuídas aos lisossomos para serem degradadas e recicladas pela célula, é essencial para a homeostase mitocondrial [107], [108]. Considerando que nenhuma relação causativa entre Nrf2 e mitofagia foi estabelecida, há evidências de que o fator de transcrição pode ser importante no controle de qualidade mitocondrial desempenhando um papel na mitofagia. Isso pode ser especialmente proeminente sob condições de estresse oxidativo. Assim, em um modelo de sepse, os aumentos nos níveis do marcador autofagoso MAP1 da cadeia leve 3-II (LC3-II) e da proteína de carga p62 na 24 h pós-infecção são suprimidos em Nrf2-KO em comparação com camundongos WT [109] . Um indutor de pequena molécula de mitofagia (chamado indutor de mitofagia mediada por p62, PMI) foi recentemente descoberto; este composto 1,4-difenil-1,2,3-triazole foi originalmente concebido como um ativador Nrf2 que interrompe a interação do fator de transcrição com Keap1 [110]. Semelhante às células nas quais Nrf2 é geneticamente supra-regulado (Keap1-KD ou Keap1-KO), as células expostas a PMI têm maior Δψm em repouso. É importante ressaltar que o aumento na localização da LC3 mitocondrial observado após o tratamento com PMI das células WT não ocorre nas células Nrf2-KO, sugerindo o envolvimento de Nrf2.

Por último, a análise ultra-estrutural das secções do fígado revelou a presença de mitocôndrias inchadas com crista reduzida e membranas rompidas nos hepatócitos de Nrf2-KO, mas não WT, ratinhos que foram alimentados com uma dieta rica em gordura durante as semanas 24; notavelmente, esses fígados mostram evidência clara de estresse oxidativo e inflamação [68]. Pode-se concluir que o Nrf2 tem um papel crítico na manutenção da integridade mitocondrial sob condições de estresse oxidativo e inflamatório.

Sulforafano e seus efeitos no câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doença cardíaca e mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Nrf2 é um fator de transcrição que desempenha um papel importante no sistema de defesa antioxidante celular do corpo humano. O elemento antioxidante responsivo, ou ARE, é um mecanismo regulador dos genes. Muitos estudos de pesquisa demonstraram que o Nrf2, ou fator 2 relacionado a NF-E2, regula uma ampla variedade de genes dirigidos por ARE ao longo de vários tipos de células. Verificou-se também que o Nrf2 desempenha um papel essencial na protecção celular e anti-carcinogenicidade, o que demonstra que o Nrf2 pode ser um tratamento eficaz no tratamento de doenças neurodegenerativas e cancros que se acredita serem causados ​​por stress oxidativo.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Observações finais

Embora muitas questões ainda permaneçam abertas, as evidências experimentais disponíveis indicam claramente que o Nrf2 é um participante importante na manutenção da homeostase mitocondrial e integridade estrutural. Esse papel torna-se particularmente crítico sob condições de estresse oxidativo, eletrofílico e inflamatório quando a capacidade de regular positivamente as respostas citoprotetoras mediadas pelo Nrf2 influencia a saúde geral e a sobrevivência da célula e do organismo. O papel do Nrf2 na função mitocondrial representa outra camada dos mecanismos citoprotetores amplos orquestrados por este fator de transcrição. Como muitas condições patológicas humanas têm estresse oxidativo, inflamação e disfunção mitocondrial como componentes essenciais de sua patogênese, a ativação farmacológica de Nrf2 é promissora na prevenção e tratamento de doenças. A compreensão abrangente dos mecanismos precisos pelos quais o Nrf2 afeta a função mitocondrial é essencial para o planejamento racional de futuros ensaios clínicos e pode oferecer novos biomarcadores para o monitoramento da eficácia terapêutica.

Agradecimentos

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

O objetivo do artigo acima foi discutir e demonstrar o papel emergente do Nrf2 na função mitocondrial. Nrf2 ou fator nuclear fator eritroide 2-relacionadoé um regulador emergente da resistência celular a oxidantes que podem contribuir para o estresse oxidativo, afetando a função celular e levando ao desenvolvimento de toxicidade, doenças crônicas e até mesmo câncer. Embora a produção de oxidantes no corpo humano possa servir a vários propósitos, incluindo divisão celular, inflamação, função imunológica, autofagia e resposta ao estresse, é essencial controlar sua superprodução para evitar problemas de saúde. O escopo de nossas informações é limitado a questões quiropráticas e de saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou contate-nos 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Sciencedirect.com

Discussão Adicional do Tópico: Dor Lombar Aguda

Dor nas costas é uma das causas mais prevalentes de incapacidade e perdeu dias de trabalho em todo o mundo. A dor nas costas atribui-se à segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

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