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Uma hipótese padrão da depressão é que os indivíduos que estão deprimidos têm uma falta de receptores de monoamina dentro do corpo, o que, por sua vez, leva a níveis reduzidos de neurotransmissores, como a serotonina e a norepinefrina, no cérebro. Mas evidências crescentes sustentam que pelo menos alguns tipos de depressão podem estar ligados à inflamação de baixo grau no corpo.

Estudos anteriores associaram a depressão a níveis mais altos de marcadores inflamatórios quando comparados com pessoas que não estão deprimidas. Quando os indivíduos recebem citocinas pró-inflamatórias, eles relatam ter mais sintomas de depressão e ansiedade. Níveis crônicos de inflamação devido a problemas de saúde, incluindo condições de dor crônica, também estão associados a altas taxas de depressão. Mesmo imagens cerebrais de pacientes com depressão mostram que seus exames cerebrais melhoraram a neuroinflamação. Se o seu corpo está em estado inflamatório, combatendo o resfriado comum ou a gripe, você pode experimentar sintomas que se sobrepõem à depressão, incluindo sono interrompido, humor deprimido, fadiga, enjôo e concentração prejudicada.

Um novo estudo publicado no Journal of Clinical Psychiatry apóia a hipótese de que um aumento na inflamação pode ter um papel na depressão. O enorme estudo analisou dados de pessoas 14,275 que foram entrevistadas entre 2007 e 2012 usando o Questionário de Saúde do Paciente, ou PHQ-9, para rastrear a depressão e recolher amostras de sangue. Eles descobriram que as pessoas que tinham depressão tinham 46 por cento maiores níveis de proteína C-reativa, ou PCR, um marcador de doença inflamatória, em suas próprias amostras de sangue. O estudo só foi capaz de estabelecer uma associação entre inflamação e depressão, mas não causa, embora confirme a associação de depressão com altos níveis de inflamação medida pela PCR.

A teoria de que a depressão pode ser vista como um distúrbio psiconeuroimunológico também pode ajudar a explicar por que as tentativas de reduzir a inflamação crônica no corpo também aumentam e ajudam a prevenir a depressão. O objetivo do artigo abaixo é demonstrar, bem como discutir exaustivamente o papel da inflamação na depressão. Além disso, o artigo descreverá o imperativo evolucionário para o alvo moderno de tratamento, incluindo uma discussão sobre os fitocanabinóides e sua associação com o tratamento de uma variedade de questões de saúde, incluindo dor crônica sintomas.

O Papel da Inflamação na Depressão: do Imperativo Evolucionário ao Alvo Moderno do Tratamento

Sumário

Crosstalk entre vias inflamatórias e neurocircuitos no cérebro pode levar a respostas comportamentais, como evitação e alarme, que provavelmente forneceram aos primeiros seres humanos uma vantagem evolutiva em suas interações com patógenos e predadores. No entanto, nos tempos modernos, tais interações entre a inflamação e o cérebro parecem impulsionar o desenvolvimento da depressão e podem contribuir para a falta de resposta às atuais terapias antidepressivas. Dados recentes elucidaram os mecanismos pelos quais o sistema imune inato e adaptativo interage com neurotransmissores e neurocircuitos para influenciar o risco de depressão. Aqui, detalhamos nosso entendimento atual desses caminhos e discutimos o potencial terapêutico de atacar o sistema imunológico para tratar a depressão.

Introdução

A depressão é um transtorno devastador, que atinge até 10% da população adulta dos Estados Unidos e representa uma das principais causas de deficiência em todo o mundo1. Embora tratamentos eficazes estejam disponíveis, aproximadamente um terço de todos os pacientes com depressão não respondem às terapias antidepressivas convencionais2, contribuindo ainda mais para a carga global da doença. Conseqüentemente, há uma necessidade premente de novas estruturas conceituais para compreender o desenvolvimento da depressão para desenvolver melhores tratamentos. Nesta revisão, delineamos dados emergentes que apontam para o sistema imunológico e, em particular, a resposta inflamatória ?? como um contribuinte potencialmente importante para a fisiopatologia da depressão. Primeiro, consideramos as origens dessa noção de uma perspectiva evolutiva, examinando as vantagens dos comportamentos depressivos no contexto das respostas imunológicas do hospedeiro a patógenos, predadores e co-específicos em ambientes ancestrais. O papel central do estresse psicossocial no mundo moderno é então examinado, destacando a ativação do inflamassoma e o tráfego de células do sistema imunológico como novos mecanismos pelos quais os sinais inflamatórios induzidos pelo estresse podem ser transmitidos ao cérebro. Neurotransmissores e neurocircuitos que são alvos da resposta inflamatória também são explorados, seguido por um exame das interações imunológicas do cérebro como fatores de risco e resiliência para a depressão. Finalmente, essas interações são discutidas como a base para uma nova era de terapêutica que visa o sistema imunológico para tratar a depressão, com foco em como os biomarcadores imunológicos podem ser usados ​​para personalizar o cuidado.

Uma perspectiva evolucionista

Dados de humanos e animais de laboratório fornecem evidências convincentes de que os neurocircuitos e a imunidade relevantes ao estresse formam um sistema integrado que evoluiu para proteger os organismos de uma ampla gama de ameaças ambientais. Por exemplo, no contexto de um estressor de laboratório que envolve fazer um discurso para um painel de julgamento de supostos "especialistas em comportamento", os sujeitos experimentam um clássico "lutar ou fugir". resposta caracterizada por aumentos na freqüência cardíaca e pressão arterial, bem como em cortisol e catecolaminas. Mas algo mais acontece dentro do corpo que exige uma explicação mais profunda. O estressor ativa as principais vias inflamatórias nas células mononucleares do sangue periférico, incluindo a ativação do fator de transcrição nuclear ??? B (NF-? B), e leva a aumentos marcantes nos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6) 3,4. Em essência, o corpo monta uma resposta imunológica não contra um patógeno, mas contra uma ameaça à autoestima do sujeito. Além disso, indivíduos com alto risco de desenvolver depressão (por exemplo, aqueles que sofreram traumas no início da vida) apresentam respostas inflamatórias aumentadas a esses estressores laboratoriais em comparação com indivíduos de baixo risco3. Além disso, quanto maior a resposta inflamatória a um estressor psicossocial, mais provável é que o sujeito desenvolva depressão nos meses seguintes5. Duas questões se apresentam imediatamente: por que um estímulo desprovido de qualquer patógeno induziria uma resposta inflamatória e por que essa resposta deveria promover o desenvolvimento de depressão?

Defesa e depressão do hospedeiro do agente patogénico

Nenhuma resposta coerente a essas perguntas é aparente se a imunidade é vista como meramente outro sistema fisiológico dentro do corpo. No entanto, quando visto contra o retrocesso de milhões de anos de co-evolução entre mamíferos e o mundo de microorganismos e parasitas, o viés inflamatório humano exposto por estressores laboratoriais e refletido na associação entre ativação imune e depressão não apenas torna iminente a adaptação. sentido, mas também fornece insights sobre um paradoxo no fundo do próprio coração da depressão; ou seja, por que os alelos genéticos mais freqüentemente associados à depressão são tão comuns no pool moderno de genes 6 (FIG. 1)?

Figura 1: Legado evolutivo de um viés inflamatório. As pressões evolutivas iniciais derivadas de interações humanas com patógenos, predadores e humanos conspecíficos (como rivais) resultaram em um viés inflamatório que incluiu um conjunto integrado de respostas imunológicas e comportamentais que conservaram energia para combater infecções e curar feridas, mantendo vigilância contra ataques. Acredita-se que esse viés inflamatório foi controlado durante grande parte da evolução humana pela exposição a organismos tolerogênicos minimamente patogênicos em ambientes tradicionais (isto é, rurais) que engendraram respostas imunológicas caracterizadas pela indução de células T regulatórias (TReg), regulatórias Células B (BReg) e macrófagos M2 imunorreguladores, bem como a produção das citocinas antiinflamatórias interleucina-10 (IL-10) e fator transformador de crescimento-? (TGF?). Nos tempos modernos, os ambientes urbanos higienizados de sociedades mais desenvolvidas estão repletos de desafios psicológicos, mas geralmente carecem dos tipos de desafios infecciosos que foram as principais fontes de morbidade e mortalidade durante a maior parte da evolução humana. Na ausência de controles e equilíbrios imunológicos tradicionais, os desafios psicológicos do mundo moderno instigam repertórios imunológicos e comportamentais ancestrais que representam um risco decisivo, como altas taxas de vários distúrbios relacionados à inflamação, incluindo depressão.

A maioria das teorias adaptativas da depressão tem se concentrado nos benefícios potenciais dos sintomas depressivos para o relacionamento com outros humanos7. No entanto, os modelos recentes mudaram o foco das relações com as pessoas para as relações? prejudicial e benéfico ?? com patógenos6,8. Essas teorias, que são apoiadas por evidências convergentes (CAIXA 1), postulam que os humanos modernos herdaram um viés genômico em relação à inflamação porque essa resposta ?? e os sintomas depressivos que promove ?? maior sobrevivência e reprodução do hospedeiro em ambientes altamente patogênicos em que os humanos evoluíram6. A partir dessa perspectiva teórica, pelo menos parte da vulnerabilidade humana à depressão evoluiu de um repertório comportamental ?? frequentemente referido como? comportamento doentio ?? ?? que promoveu a sobrevivência do hospedeiro frente à infecção. Na verdade, foi levantada a hipótese de que a evitação social e a anedonia características da depressão servem para desviar os recursos energéticos para combater a infecção e a cicatrização de feridas, enquanto a hipervigilância característica dos transtornos de ansiedade, comumente comórbida com depressão, subsiste a proteção contra ataques e subsequente exposição a patógenos6,9 . Mesmo o estresse psicológico pode ser entendido a partir dessa perspectiva teórica, visto que a grande maioria dos estressores enfrentados pelos mamíferos ao longo do tempo evolutivo se resumia a riscos inerentes à caça, à caça ou à competição por acesso ou status reprodutivo. Em todas essas circunstâncias, o risco de invasão do patógeno ?? e subsequente morte por infecção ?? aumentou muito como resultado de ferimentos. Em ambientes ancestrais, a associação entre percepção de estresse e risco de ferimentos subsequentes era confiável o suficiente para que a evolução favorecesse organismos que ativavam sistemas inflamatórios prepotentemente em resposta a uma ampla gama de ameaças e desafios ambientais (incluindo estressores psicossociais), mesmo que essa ativação fosse frequentemente um ??Alarme falso?? (REF. 6).

Hipótese de defesa do hospedeiro do agente patogénico da depressão

Várias linhas de evidência apóiam a noção de que a evolução e persistência dos alelos de risco de depressão e sintomas depressivos em populações humanas são baseadas em sua relevância para a "defesa do hospedeiro patógeno". Essa evidência inclui:

  • Até recentemente, aproximadamente 50% dos seres humanos morreram de causas infecciosas antes da idade adulta, proporcionando forte pressão seletiva para alelos genéticos que aumentam a defence do hospedeiro124.
  • Como resultado de uma forte pressão seletiva, as interações microbianas foram o principal fator da evolução humana do 125.
  • Padrões de ativação inflamatória associados à depressão promovem a sobrevivência em ambientes altamente patogênicos e aumentam a mortalidade em condições sanitárias comuns no mundo desenvolvido126.
  • Os alelos de risco replicados de melhor qualidade para a depressão têm efeitos protetores pró-inflamatórios e / ou anti-patógenos ou foram implicados em comportamentos sociais que provavelmente reduzirão a exposição a patógenos 6.
  • Fatores de risco ambientais para o desenvolvimento de depressão (isto é, estresse psicossocial, adversidade precoce na vida, obesidade e dieta de alimentos processados) são uniformemente pró-inflamatórios.
  • A exposição a citocinas pró-inflamatórias produz uma síndrome de doença com sintomas que se sobrepõem consideravelmente àqueles observados na depressão e que podem ser amenizados pelo tratamento com antidepressivos 23. Além disso, o início da depressão é muitas vezes confundido com o desenvolvimento de doenças e sintomas
  • associados a infecções são muitas vezes confundidos com o aparecimento de depressão127.
  • A exposição crônica às citocinas produz uma combinação de abstinência e / ou conservação de energia, comportamentos de ansiedade e / ou hipervigilância e emoções que comumente coexistem na depressão.
  • Sintomas compartilhados por comportamento de depressão e doença ?? como hipertermia e disponibilidade reduzida de ferro? que carecem de qualquer valor social concebível, têm potentes efeitos antipatógenos6.

A? Defesa do hospedeiro patógeno ?? a hipótese de depressão também pode fornecer informações sobre o aumento de duas vezes na depressão em mulheres em comparação com os homens, especialmente durante os anos reprodutivos10. Dados recentes indicam que as mulheres são mais sensíveis aos efeitos comportamentais da inflamação, demonstrando maiores aumentos no humor deprimido do que os homens após a exposição à endotoxina, apesar de uma magnitude semelhante nas respostas de citocinas (IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF) )11. As mulheres também apresentam uma probabilidade maior do que os homens de desenvolver depressão em resposta a doses padronizadas de interferon-? (IFN?) 12. Por serem mais sensíveis aos sintomas depressivos induzidos por inflamação, as mulheres podem ter se beneficiado mais da proteção fornecida por esses sintomas em termos de combate à infecção, cicatrização de feridas e prevenção da exposição subsequente ao patógeno. Dado o impacto potencialmente negativo da inflamação no sucesso reprodutivo (por exemplo, reduzindo a fertilidade e prejudicando a lactação), o aumento dos sintomas depressivos em mulheres ao longo do tempo evolutivo pode ter dado às mulheres em idade reprodutiva uma vantagem em lidar com e evitar patógenos e afins inflamação, com o aumento dos transtornos depressivos sendo a última troca nos tempos modernos.

Exagero moderno do viés inflamatório

A prevalência de doenças autoimunes, alérgicas e inflamatórias aumentou acentuadamente nos últimos 100 anos, e as taxas dessas condições seguem uma trajetória ascendente semelhante em sociedades em transição de modos de vida tradicionais (isto é, rurais) para modernos (isto é, urbanos) 13 . Evidências crescentes sugerem que este padrão de desregulação imunológica generalizada pode resultar de interrupções em nosso relacionamento e / ou contato com uma variedade de microorganismos imunorreguladores não letais coevoluídos e parasitas, especialmente comensais e simbiotes nas microbiotas do intestino, pele e cavidades nasais e orais, onipresentes nos ambientes naturais em que o homem evoluiu14. Embora amplamente díspares, esses organismos (freqüentemente chamados de "velhos amigos") compartilham uma tendência de reduzir a inflamação e suprimir as células imunes efetoras por meio da indução de IL-10 e do fator de crescimento transformador-? (TGF?) Enquanto promove o desenvolvimento de populações de células imunes anti-inflamatórias, tais como macrófagos ativados alternativamente (também referidos como ?? M2 ??) e células T reguladoras (TReg) e células B reguladoras13,14 (FIG. 1) . Devido a várias mudanças culturais, incluindo a perda de exposição à diversidade microbiana com o advento das práticas de saneamento, os humanos modernos agora carecem dessa entrada imunorregulatória? especialmente durante a infância. Consequentemente, nos encontramos em uma condição de viés inflamatório exacerbado, com as condições particulares que afligem qualquer indivíduo em grande parte como resultado da predisposição genética e exposições ambientais (por exemplo, psicossociais) 13,14, em última análise, sendo responsáveis ​​pela alta co-morbidade entre depressão e doenças autoimunes, alérgicas e inflamatórias13,15.

Inflamação e Depressão

Os dados que apoiam o papel da inflamação na depressão são extensos e incluem descobertas que abrangem paradigmas experimentais. Pacientes com transtorno depressivo maior exibem todas as características cardinais de uma resposta inflamatória, incluindo expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias e seus receptores e níveis aumentados de reagentes de fase aguda, quimiocinas e moléculas de adesão solúveis no sangue periférico e líquido cefalorraquidiano (LCR) 16,17. Perfis de expressão gênica do sangue periférico consistentes com um pró-inflamatório ?? M1 ?? o fenótipo de macrófago e uma sobre-representação das vias de sinalização induzida por IL-6, IL-8 e IFN tipo I também foram descritos18 ?? 20. Além disso, o aumento da expressão de uma variedade de proteínas e genes imunes inatos, incluindo IL-1 ?, IL-6, TNF, Toll-like receptor 3 (TLR3) e TLR4, foi encontrado em amostras de cérebro post-mortem de vítimas de suicídio que apresentava depressão16,18,19,21. Metanálises da literatura concluem que IL-1 ?, IL-6, TNF e proteína C reativa (PCR) no sangue periférico são os biomarcadores mais confiáveis ​​de inflamação em pacientes com depressão16. Polimorfismos em genes de citocinas inflamatórias, incluindo aqueles que codificam IL-1 ?, TNF e PCR, também têm sido associados à depressão e sua resposta ao tratamento22. Além disso, outros genes implicados na depressão derivados de meta-análises de estudos de associação do genoma foram associados à resposta imune e à resposta a patógenos, incluindo TNF6 (CAIXA 1). A administração de citocinas inflamatórias (por exemplo, IFN?) Ou seus indutores (por exemplo, endotoxina ou vacinação contra febre tifóide) a indivíduos não deprimidos causa sintomas de depressão23 ?? 26. Além disso, o bloqueio de citocinas, como TNF, ou de componentes da via de sinalização inflamatória, como ciclooxigenase 2, demonstrou reduzir os sintomas depressivos em pacientes com doenças médicas, incluindo artrite reumatóide, psoríase e câncer, bem como em pacientes com doença transtorno depressivo 27 ?? 29.

Conforme o campo amadureceu, tornou-se cada vez mais aparente que os marcadores inflamatórios estão elevados não apenas em um subgrupo de pacientes com depressão30,31, mas também em pacientes com outros transtornos neuropsiquiátricos, incluindo transtornos de ansiedade e esquizofrenia32,33. Além disso, conforme descrito abaixo, pode ser mais preciso caracterizar o impacto da inflamação no comportamento como estando associado não totalmente à depressão, mas a dimensões específicas de sintomas em diagnósticos que se alinham com a estrutura de Critérios de Domínio de Pesquisa apresentada pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA). Esses sintomas, incluindo os sistemas de valência positiva e negativa, estão relacionados à alteração da motivação e da atividade motora (anedonia, fadiga e deficiência psicomotora) e ao aumento da sensibilidade à ameaça (ansiedade, excitação e alarme) 34. Finalmente, a inflamação tem sido associada à não responsividade ao tratamento com antidepressivos9,32,35 ?? 37. Por exemplo, em um estudo recente, 45% dos pacientes com não resposta aos antidepressivos convencionais exibiram PCR> 3 mg L? 1 (REF. 30), o que é considerado indicativo de alto nível de inflamação com base em dados amplamente aceitos pontos de corte38. É importante notar, entretanto, que o percentual de pacientes com níveis elevados de PCR pode variar em função da população estudada, com percentuais mais elevados em pacientes com depressão e resistência ao tratamento, maus-tratos na infância, doenças médicas e síndrome metabólica.

Vias Imunes Envolvidas na Depressão

Inflamassomas: estresse na tradução

A exposição ao estresse psicossocial é um dos preditores mais robustos e reprodutíveis do desenvolvimento de depressão em humanos e é a via experimental primária para o comportamento semelhante à depressão em animais de laboratório. Assim, a observação de que a exposição a um estressor psicossocial laboratorial pode ativar uma resposta inflamatória em humanos foi um grande avanço na ligação da inflamação à depressão3,4. Uma questão importante para a área, entretanto, é por qual mecanismo o estresse é traduzido em inflamação? Embora considerável atenção tenha sido dada às vias neuroendócrinas induzidas pelo estresse, incluindo o eixo hipotalâmico ?? pituitária ?? adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático (SNS), ambos com funções imunomodulatórias39, o foco recente foi mudado para inflamassomas, que pode representar uma interface imunológica crucial entre o estresse e a inflamação40 (FIG. 2). Inflamassomas são complexos de proteínas citosólicas que se formam em células mieloides em resposta a microorganismos patogênicos e não patogênicos ou ?? estéreis ?? estressores. A montagem do inflamassoma leva à ativação da caspase 1, que então cliva as formas precursoras de IL-1? e IL-18 nas citocinas ativas41. Dada a natureza relativamente estéril do estresse psicossocial, o interesse principal tem sido direcionado para a compreensão de como a ativação do inflamassoma na depressão pode ser desencadeada por padrões moleculares associados a danos endógenos (DAMPs), incluindo ATP, proteínas de choque térmico (HSPs), ácido úrico, alta mobilidade caixa de grupo 1 (HMGB1) e uma variedade de moléculas ligadas ao estresse oxidativo. De fato, todos esses DAMPs são induzidos por estressores psicológicos e mistos (isto é, psicológicos e fisiológicos) usados ​​em modelos animais de depressão42; um efeito que é em parte mediado pela liberação induzida pelo estresse de catecolaminas43. Além disso, estudos em animais de laboratório indicam que o estresse leve crônico ativa o inflamassoma contendo a proteína 3 contendo o domínio NOD, LRR e pirina (NLRP3), que é bem conhecido por responder aos DAMPs44,45. O bloqueio de NLRP3 reverte aumentos de IL-1 induzidos por estresse. no sangue periférico e no cérebro, além de anular o comportamento do tipo depressivo em camundongos45. Curiosamente, a supraregulação do inflamassoma NLRP3 e a clivagem mediada pela caspase do receptor de glicocorticóide podem causar resistência aos efeitos dos glicocorticóides, que estão entre os hormônios antiinflamatórios mais potentes do corpo46,47. A resistência aos glicocorticóides induzida por estresse é uma anormalidade biológica bem caracterizada em pacientes com transtorno depressivo maior e tem sido associada ao aumento da inflamação48,49.

Figura 2: Transmitindo sinais inflamatórios induzidos por estresse para o cérebro. No contexto do estresse psicossocial, as catecolaminas (como a noradrenalina) liberadas pelas fibras do sistema nervoso simpático ativadas estimulam a produção da medula óssea e a liberação de células mieloides (por exemplo, monócitos) que entram na periferia onde encontram danos moleculares associados a danos induzidos por estresse padrões (DAMPs), bactérias e produtos bacterianos, como padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs), vazaram do intestino. Esses DAMPs e MAMPs subsequentemente ativam as vias de sinalização inflamatória, como o fator nuclear-? B (NF-? B) e o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio NOD-, LRR- e pirina (NLRP3). A estimulação de NLRP3, por sua vez, ativa a caspase 1, que leva à produção de interleucina-1 madura? (IL-1?) E IL-18 ao mesmo tempo em que clivam o receptor de glicocorticóide, contribuindo para a resistência aos glicocorticóides. A ativação de NF-? B estimula a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral (TNF) e IL-6, que juntamente com IL-1? e a IL-18 pode acessar o cérebro por meio das vias humoral e neural. O estresse psicossocial também pode levar à ativação da micróglia em um fenótipo pró-inflamatório M1, que libera o ligante CC-quimiocina 2 (CCL2) que, por sua vez, atrai células mielóides ativadas para o cérebro por meio de uma rota celular. Uma vez no cérebro, os macrófagos ativados podem perpetuar as respostas inflamatórias centrais. ASC, proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um CARD; HMGB1, caixa de grupo 1 de alta mobilidade; HSP, proteína de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; TLR, receptor Toll-like.

Apoiando o papel potencial do inflamassoma de NLRP3 na depressão humana, existem dados que demonstram que o aumento da expressão de NLRP3 e caspase 1 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com depressão está associado ao aumento das concentrações sanguíneas de IL-1? e IL-18, que por sua vez se correlaciona com a gravidade da depressão19,50. Além disso, DAMPs que são conhecidos por ativar NLRP3 são aumentados em pacientes com transtornos de humor, com exemplos incluindo HSPs, espécies reativas de oxigênio e outros marcadores de estresse oxidativo, como xantina oxidase, peróxidos e F2-isoprostanos51 ?? 53. Finalmente, há um interesse crescente no papel potencial do microbioma intestinal na regulação do humor, que pode ser mediado em parte pelos inflamassomas54. De fato, bactérias comensais não patogênicas e padrões moleculares associados a micróbios derivados (MAMPs) no intestino podem vazar para a circulação periférica durante o estresse e ativar os inflamassomas55, um processo mediado pelo SNS e catecolaminas56 (FIG. 2). Digno de nota, os aumentos induzidos pelo estresse em IL-1? e IL-18 foram atenuadas pelo tratamento de animais com antibióticos ou lipopolissacarídeo neutralizante (LPS), demonstrando a importância da composição do microbioma intestinal e da permeabilidade intestinal nas respostas inflamatórias induzidas por estresse55. Juntos, esses dados apóiam a noção de que o inflamassoma pode ser um ponto imunológico chave de integração dos sinais de perigo induzidos pelo estresse que, em última análise, conduzem as respostas inflamatórias relevantes para a depressão.

Transmitindo Sinais Inflamatórios ao Cérebro

Além do aumento da expressão de citocinas imunes inatas e TLRs em amostras cerebrais post-mortem de vítimas de suicídio com depressão, evidências de ativação microglial e astroglial em várias regiões do cérebro, incluindo córtex frontal, córtex cingulado anterior (ACC) e tálamo em estudos post-mortem de pacientes com depressão foram descritos57 ?? 59,60. Além disso, um estudo de neuroimagem bem controlado usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e um marcador radiomarcado para a proteína translocadora (TSPO) ?? que é superexpresso na microglia ativada, macrófagos e astrócitos ?? revelou aumento da ativação imunológica no cérebro de pacientes com transtorno depressivo maior em comparação com indivíduos controle61. É importante notar que nem todos os estudos revelaram aumento da ligação de TSPO em pacientes com depressão, possivelmente devido aos efeitos da medicação e / ou uma escassez de indivíduos com inflamação aumentada61,62. No entanto, os dados da administração de endotoxinas a voluntários saudáveis ​​indicam que os ligantes de TSPO marcados radioactivamente podem identificar prontamente a ativação celular em várias regiões do cérebro após um potente estímulo imunológico periférico63.

Trabalhos de estudos com animais de laboratório elucidaram várias vias através das quais sinais inflamatórios podem ser transmitidos da periferia para o cérebro (FIG. Estes dados apoiam a ideia de que as respostas inflamatórias nos tecidos periféricos podem conduzir a inflamação no cérebro, levando à depressão. Muitos dos primeiros trabalhos focaram em como as citocinas inflamatórias, que são moléculas relativamente grandes, poderiam cruzar a barreira hematoencefálica (BBB) ​​e influenciar a função cerebral64. Duas vias principais foram descritas: a “via humoral”, que envolve a passagem de citocinas por regiões com vazamento na BBB, como os órgãos circunventriculares, e a ligação de citocinas a moléculas de transporte saturáveis ​​na BBB; e a ?? via neural ??, que envolve a ligação de citocinas às fibras nervosas aferentes periféricas, como o nervo vago, que por sua vez estimulam as fibras catecolaminérgicas ascendentes no cérebro e / ou são traduzidas de volta em sinais centrais de citocinas16. Mais recentemente, no entanto, a atenção mudou para uma terceira via conhecida como "via celular", que envolve o tráfego de células imunes ativadas, normalmente monócitos, para a vasculatura cerebral e parênquima. Os detalhes dessa via foram elegantemente dissecados no contexto de alterações comportamentais em camundongos que estão associados à inflamação induzida perifericamente na liver65. Nestes estudos, descobriu-se que a liberação de TNF do fígado inflamado estimulava a produção de células microgliais do ligante de quimiocina CC 2 (CCL2; também conhecido como MCP1) que atraía monócitos para o cérebro65. O bloqueio da infiltração de monócitos no cérebro usando anticorpos específicos para as moléculas de adesão da selectina P e integrina? 4 anulou o comportamento do tipo depressivo neste modelo animal65. É importante observar que os astrócitos estimulados por citocinas também podem ser os principais produtores de quimiocinas, como o CCL2 e o ligante de quimiocina CXC 1 (CXCL1), que atraem as células imunes para o cérebro66. A via celular adicionalmente foi elucidada no contexto do estresse de derrota social, em que monócitos marcados com GFP se aglutinaram em várias regiões do cérebro associadas à detecção de ameaça (por exemplo, amígdala) ?? um efeito que era dependente de CCL2 e foi facilitado pela mobilização de monócitos da medula óssea como resultado da liberação induzida por estresse de catecolaminas67,68 (FIG. É importante ressaltar que a ativação inicial da microglia durante o estresse de derrota social parece ser resultado da ativação neuronal por catecolaminas e diminuição da produção neuronal do ligante CX3C-quimioquina 1 (CX3CL1; também conhecido como fractalcina), que mantém a microglia em um estado quiescente67,68.

Esta evid�cia de c�ulas miel�des perif�icas que traficam para o c�ebro durante a depress� constitui alguns dos primeiros dados que suportam a exist�cia de uma resposta inflamat�ia central na depress� humana que �principalmente conduzida por eventos inflamat�ios perif�icos. Além disso, os dados demonstram que os anticorpos específicos para o TNF, mas que não atravessam o BBB, podem bloquear a depressão induzida pelo estresse em camundongos 69. Estes resultados indicam que as respostas inflamatórias periféricas não só podem fornecer pistas importantes para os mecanismos imunológicos da inflamação na depressão, mas também podem servir como biomarcadores e alvos de terapias baseadas na imunidade para a depressão. Os biomarcadores proteicos, como a PCR e o TNF no plasma, bem como imunoterapias dirigidas a citocinas individuais, tais como TNF, IL-1 e IL-6, podem ser mais relevantes a este respeito. É importante ressaltar que a PCR plasmática é um forte preditor de resposta na terapia anti-citocina 70.

Citocinas e neurotransmissores

Dada a importância fundamental da neurotransmissão para a regulação do humor, foi dada atenção ao impacto da inflamação e das citocinas inflamatórias nas monoaminas serotonina, noradrenalina e dopamina, bem como no glutamato do aminoácido excitatório (FIG. Existem várias vias através das quais as citocinas inflamatórias podem levar à redução da disponibilidade sináptica das monoaminas, o que se acredita ser um mecanismo fundamental na fisiopatologia da depressão 71. Por exemplo, IL-1? e a indução por TNF da proteína quinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) mostrou aumentar a expressão e função das bombas de recaptação de serotonina, levando à diminuição da disponibilidade sináptica de serotonina e comportamento semelhante ao depressivo em animais de laboratório72. Através da geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, citoquinas inflamatórias também foram encontradas para diminuir a disponibilidade de tetrahidrobiopterina (BH4), um co-fator enzimático chave na síntese de todas as monoaminas que é altamente sensível ao estresse oxidativo73. De fato, as concentrações de BH4 no LCR mostraram estar negativamente correlacionadas com os níveis de IL-6 no LCR em pacientes tratados com a citocina inflamatória IFN? 74. Além disso, a proporção de fenilalanina para tirosina no plasma, uma medida indireta da atividade de BH4, mostrou estar correlacionada com as concentrações de dopamina no LCR, bem como com sintomas de depressão em pacientes tratados com IFN <74e>XNUMX. Acredita-se que a ativação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) esteja envolvida nas alterações dos neurotransmissores induzidos por citocinas, em parte, desviando o metabolismo do triptofano (o precursor primário de aminoácido da serotonina) para a quinurenina, um composto que pode ser convertido. no metabólito neurotóxico ácido quinolínico por microglia ativada e monócitos e macrófagos infiltrantes no cérebro75,76. É de notar que foram encontrados níveis aumentados de ácido quinolínico na microglia no ACC de vítimas de suicídio que sofriam de depressão77. O ácido quinolínico ativa diretamente os receptores para o glutamato (isto é, os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)), ao mesmo tempo que estimula a liberação de glutamato e bloqueia a recaptação de glutamato pelos astrócitos 78. Os efeitos do ácido quinolínico sobre o glutamato convergem com os efeitos diretos das citocinas pró-inflamatórias sobre o metabolismo do glutamato, que incluem a diminuição da liberação de glutamato astrocitário e a liberação de glutamato astrocítico, em última análise, contribuindo para o excesso de glutamato dentro e fora da sinapse. A ligação do glutamato aos receptores NMDA extra-sinápticos leva ao aumento da excitotoxicidade e à diminuição da produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) 80. O BDNF estimula a neurogênese, um importante pré-requisito para uma resposta antidepressiva, e mostrou ser reduzido pela IL-1? e TNF e suas vias de sinalização a jusante, incluindo NF-? B em modelos animais de depressão induzidos por estresse81,82. Níveis aumentados de glutamato nos gânglios da base e ACC dorsal (dACC) ?? medida por espectroscopia de ressonância magnética (MRS) ?? foram descritos em pacientes que receberam IFN ?, e níveis mais elevados de glutamato se correlacionaram com um aumento nos sintomas depressivos83. Dados mais recentes indicam que em pacientes com depressão, o aumento da inflamação refletido por um CRP> 3 mg L? 1 também está associado ao aumento do glutamato dos gânglios da base (em comparação com pacientes com um CRP <1 mg L? 1) que se correlacionou com anedonia e diminuição da velocidade psicomotora84. Curiosamente, bloquear os receptores de glutamato com cetamina ou inibir a atividade de IDO protege os camundongos de LPS- ou comportamento semelhante à depressão induzida por estresse, mas deixa a resposta inflamatória intacta 85,86. Estes resultados indicam que o aumento da ativação dos receptores glutamatérgicos pelo glutamato e / ou ácido quinolínico pode ser um caminho comum através do qual a inflamação causa comportamento depressivo, sugerindo que drogas que bloqueiam a sinalização do receptor de glutamato e / ou ativação da via IDO e seus metabólitos a jusante pode ter aplicabilidade única em pacientes com depressão e aumento da inflamação. É importante ressaltar que os antidepressivos convencionais agem aumentando a disponibilidade sináptica de monoaminas e aumentando a neurogênese por meio da indução do BDNF87. Portanto, citocinas como IL-1? e o TNF serve para minar essas atividades, pois diminui a disponibilidade sináptica de monoaminas, ao mesmo tempo que diminui o BDNF e aumenta o glutamato extracelular, que não é um alvo da terapia antidepressiva convencional.

Figura 3: Alvos de citocinas no cérebro: neurotransmissores e neurocircuitos. Uma vez no cérebro, a resposta inflamatória pode afetar as vias metabólicas e moleculares que influenciam os sistemas de neurotransmissores que podem, em última instância, afetar os neurocircuitos que regulam o comportamento, especialmente os comportamentos relevantes para a diminuição da motivação (anedonia), evitação e alarme (ansiedade), que caracterizam vários distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão . Em um nível molecular, as citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferons tipo I e II (IFNs), interleucina-1? (IL-1?) E fator de necrose tumoral (TNF) podem reduzir a disponibilidade de monoaminas ?? serotonina (5-HT), dopamina (DA) e noradrenalina (NE) ?? aumentando a expressão e função das bombas de recaptação pré-sináptica (transportadores) para 5-HT, DA e NE por meio da ativação das vias de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) e reduzindo a síntese de monoaminas por meio da diminuição de co-fatores enzimáticos, como a tetrahidrobiopterina (BH4 ), que é altamente sensível ao estresse oxidativo induzido por citocinas e está envolvida na produção de óxido nítrico (NO) pela NO sintase (NOS). Muitas citocinas, incluindo IFN ?, IL-1? e o TNF, também pode diminuir os precursores de monoamina relevantes pela ativação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), que decompõe o triptofano, o precursor primário da serotonina, em quinurenina. A microglia ativada pode converter quinurenina em ácido quinolínico (QUIN), que se liga ao receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), um receptor de glutamato (Glu) e junto com a redução induzida por citocinas na recaptação astrocítica de Glu e estimulação de astrócitos A liberação de Glu, em parte pela indução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), pode levar ao excesso de Glu, um neurotransmissor de aminoácido excitatório. O excesso de Glu, especialmente quando se liga a NMDARs extra-sinápticos, pode, por sua vez, levar à diminuição do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e excitotoxicidade. Os efeitos da inflamação nos fatores de crescimento, como o BDNF no giro denteado do hipocampo, também podem afetar aspectos fundamentais da integridade neuronal, incluindo neurogênese, potencialização de longo prazo e brotamento dendrítico, afetando em última análise o aprendizado e a memória. Os efeitos das citocinas nos sistemas de neurotransmissores, especialmente DA, podem inibir vários aspectos da motivação de recompensa e anedonia em circuitos corticostriatal envolvendo os gânglios da base, córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) e córtex cingulado anterior subgenual e dorsal (sgACC e dACC, respectivamente), enquanto também ativa circuitos que regulam ansiedade, excitação, alarme e medo, incluindo a amígdala, hipocampo, dACC e ínsula. BH2, di-hidrobiopterina; DAT, transportador de dopamina; EAAT2, transportador de aminoácido excitatório 2; NET, transportador de noradrenalina; NF-? B, fator nuclear-? B; SERT, transportador de serotonina; TH, tirosina hidroxilase; TPH, triptofano hidroxilase. Com direitos autorais 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Efeitos da Inflamação nos Neurocircuitos

Dado o impacto das citocinas sobre os sistemas de neurotransmissores que regulam a atividade funcional dos neurocircuitos em todo o cérebro, não é surpresa que estudos de neuroimagem tenham revelado alterações induzidas por citocinas na atividade cerebral regional. Consistente com as vantagens evolutivas da parceria entre o cérebro e o sistema imunológico, os alvos primários de citocinas no SNC envolvem as regiões cerebrais que regulam a motivação e a atividade motora (promovendo a evitação social e a conservação de energia), bem como excitação, ansiedade e alarme. hipervigilância e proteção contra ataques) (FIG. 3).

A dopamina tem um papel fundamental na motivação e atividade motora, e as citocinas demonstraram diminuir a liberação de dopamina nos gânglios da base em associação com a diminuição da motivação baseada no esforço, bem como ativação reduzida do circuito de recompensa nos gânglios da base, em particular o estriado ventral89 ?? 91. Estímulos inflamatórios têm sido associados a reduções na resposta de recompensa no estriado em muitas plataformas de neuroimagem, demonstrando a validade e reprodutibilidade desses efeitos mediados por citocinas no cérebro em indivíduos não deprimidos administrados perifericamente IFN ?, endotoxina ou vacinação contra febre tifóide e imageados por PET, imagem por ressonância magnética funcional (fMRI), MRS e imagem por transferência de magnetização quantitativa83,89,90,92,93. Curiosamente, estudos recentes de fMRI sugerem que diminuições induzidas por inflamação na responsividade à recompensa positiva também estão associadas ao aumento da sensibilidade a estímulos aversivos (isto é, reforço negativo) e redução da responsividade à novidade na substância negra (que é outra estrutura rica em dopamina em os gânglios da base) 93,94. A vacinação contra febre tifóide também demonstrou ativar o ACC subgenual (sgACC), uma região do cérebro implicada na depressão, e diminuir a conectividade do sgACC com o estriado ventral, um efeito modulado pela IL-6 plasmática (REF. 26). Esses achados de fMRI foram recentemente estendidos a pacientes com depressão cujo nível de PCR plasmático aumentado está associado à conectividade funcional diminuída dentro de circuitos relacionados à recompensa, incluindo o estriado ventral e o córtex pré-frontal ventromedial que, por sua vez, medeia a relação entre PCR e anedonia95. De fato, os pacientes com depressão com PCR> 3 mg L? 1 tinham pouca ou nenhuma conectividade dentro dos circuitos relacionados à recompensa, conforme medido por fMRI, enquanto a conectividade em pacientes com depressão com PCR <1 mg L? 1 era semelhante a saudável controles95. Tomados em conjunto, esses dados apóiam a noção de que o efeito das citocinas no cérebro em geral e nas vias dopaminérgicas em particular levam a um estado de motivação diminuída ou anedonia, que é um sintoma central da depressão.

Estudos de ressonância magnética funcional demonstraram que o aumento da inflamação também está associado à ativação aumentada de neurocircuitos relacionados à ameaça e à ansiedade, incluindo o dACC, bem como a ínsula e a amígdala26,96,97. É digno de nota que o dacc e a amígdala são regiões que exibem atividade aumentada em pacientes com alto traço de ansiedade e neuroticismo, condições que muitas vezes acompanham a depressão e estão associadas ao aumento da inflamação. Por exemplo, concentrações aumentadas de IL-98 oral e receptor 6 solúvel de TNF (também conhecido como TNFRSF2B) em resposta a um estressor de fala pública foram significativamente correlacionadas com a resposta do dACC a uma tarefa de rejeição social1. Além disso, o aumento da expressão oral de IL-97 em resposta a um estressor de avaliação social foi significativamente correlacionado com a ativação da amígdala, com indivíduos que exibiram as maiores respostas de IL-6 ao estresse demonstrando a maior conectividade dentro dos circuitos de ameaças, incluindo a amígdala e a amígdala. córtex pré-frontal dorsomedial, medido por fMRI6. Curiosamente, esses dados são consistentes com o tráfico de monócitos para a amígdala durante o estresse de derrota social em camundongos 99.

Risco e Resiliência

Inflamação aumentada e risco de depressão

Consistente com o reconhecimento emergente de que a inflamação pode causar depressão em certos subgrupos de indivíduos, estudos epidemiológicos em grandes amostras da comunidade ?? bem como amostras menores de indivíduos clinicamente enfermos ?? demonstraram que o aumento da inflamação serve como fator de risco para o desenvolvimento futuro de depressão. Por exemplo, as concentrações aumentadas de CRP e IL-6 no sangue periférico foram encontrados para predizer significativamente os sintomas depressivos após 12 anos de acompanhamento no estudo Whitehall II de mais de 3,000 indivíduos, ao passo que nenhuma associação foi encontrada entre a presença de sintomas depressivos e a subsequente PCR no sangue e níveis de IL-6. Achados semelhantes foram relatados no Estudo Longitudinal de Envelhecimento Inglês, no qual uma PCR> 100 mg L? 3 previu sintomas depressivos e não vice-versa1. Digno de nota, no entanto, alguns estudos não encontraram nenhuma relação longitudinal entre depressão e inflamação, e outros descobriram que a depressão leva ao aumento da inflamação101. Outros fatores sabidamente associados ao aumento da inflamação periférica, incluindo traumas na infância e na idade adulta, também mostraram ser preditivos de maior risco de desenvolver depressão102.

Os mecanismos genéticos e epigenéticos podem explicar por que traumas na infância ou na idade adulta podem contribuir para a inflamação exagerada ou persistente e, em última instância, para a depressão. Por exemplo, polimorfismos na PCR foram associados não apenas com concentrações aumentadas de PCR no sangue periférico, mas também com sintomas de transtorno de estresse pós-traumático, especialmente excitação elevada, em indivíduos expostos a traumas civis32. Além disso, descobriu-se que as interações gene ?? ambiente influenciam a gravidade da depressão em resposta ao estresse interpessoal crônico: indivíduos portadores de polimorfismos em IL1B que estão associados a maior expressão de IL-1? exibiram sintomas depressivos mais graves no contexto de estresse interpessoal do que indivíduos sem o alelo de risco IL1B105. Da mesma forma, camundongos nos quais os leucócitos do sangue periférico produziram altas concentrações de IL-6 induzida por LPS ex vivo antes da exposição ao estresse mostraram uma exploração social diminuída após o estresse de derrota social, enquanto os camundongos que produziram baixos níveis de IL-6 antes da exposição ao estresse não exibiram efeitos comportamentais em resposta à derrota social88. Digno de nota, a transferência adotiva de células progenitoras da medula óssea de camundongos produtores de altos níveis de IL-6 ex vivo para camundongos que produziram baixos níveis de IL-6 tornou esses animais anteriormente resilientes ao estresse sensíveis aos efeitos depressivos da derrota social88.

Mudanças epigenéticas em genes relacionados à inflamação também podem afetar o risco de depressão e ansiedade no contexto de estresse psicossocial. De fato, a associação bem documentada de trauma infantil com aumento da inflamação está ligada a mudanças epigenéticas induzidas por estresse em FKBP5, um gene implicado no desenvolvimento de depressão e ansiedade, bem como na sensibilidade aos glicocorticóides106. Verificou-se que a desmetilação de DNA dependente de trauma infantil específica de alelo em elementos de resposta funcional de glicocorticóides de FKBP5 estava associada à diminuição da sensibilidade das células imunes do sangue periférico aos efeitos inibitórios do glicocorticóide sintético dexametasona na produção induzida por LPS de IL-6 in vitro106 . Digno de nota, a diminuição da ativação de genes responsivos ao receptor de glicocorticóide em associação com o aumento da ativação de genes regulados por NF-? B foi considerada uma ?? impressão digital ?? dos efeitos do estresse crônico em vários estudos que examinaram uma variedade de estressores psicossociais39,107.

Células T e Resiliência à Depressão

Alguns dos dados mais intrigantes sobre o papel do sistema imunológico na depressão vêm de estudos que mostram que as células T podem proteger contra o estresse e a depressão em animais de laboratório. Por exemplo, a transferência adotiva de células T de animais expostos ao estresse de derrota social crônica levou a um fenótipo comportamental antidepressivo em camundongos virgens de estresse, que foi associado à diminuição de citocinas pró-inflamatórias no soro, uma mudança em direção a um fenótipo M2 neuroprotetor na microglia e aumento da neurogênese no hipocampo108. Resultados semelhantes foram relatados após estresse agudo em camundongos, nos quais a migração de células T efetoras para o plexo coróide como resultado da indução de glicocorticóide da expressão da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1) no plexo coróide foi associada a comportamento semelhante ao de ansiedade reduzido109. Camundongos com liberação prejudicada de glicocorticoides em resposta ao estresse eram propensos à ansiedade109. A imunização de animais propensos à ansiedade com um antígeno específico do SNC restaurou o tráfego de células T para o cérebro durante o estresse e reverteu o comportamento semelhante à ansiedade em associação com o aumento da neurogênese109. A imunização com um antígeno específico do SNC também bloqueou a depressão induzida por estresse em camundongos110. Acredita-se que o mecanismo pelo qual as células T influenciam a resiliência esteja relacionado à produção de IL-4 no espaço meníngeo. Por meio de vias ainda não caracterizadas, a IL-4 estimula os astrócitos a produzir BDNF e também promove a conversão de monócitos meníngeos e macrófagos de um fenótipo M1 pró-inflamatório para um fenótipo M2 menos inflamatório111. O movimento das células T em todo o cérebro, incluindo o espaço meníngeo, tornou-se uma área de interesse especial com a recente descrição de um sistema linfático cerebral que até então não era reconhecido112. Os dados também indicam que as células TReg podem ter um papel na redução da inflamação e no suporte da integridade neuronal durante o estresse113. Relatórios semelhantes caracterizaram células T que são ativadas por estimulação do nervo vagal para produzir acetilcolina, que pode inibir a ativação de NF-? B por ligação à subunidade? 7 do receptor nicotínico de acetilcolina114.

Relevante para a depressão, no entanto, o tráfego de células T periféricas em resposta aos glicocorticóides mostrou estar prejudicado em pacientes com depressão, possivelmente devido à resistência aos glicocorticóides como resultado de mecanismos geneticamente mediados (por exemplo, FKBP5) ou mediados por inflamassoma visando o glicocorticóide receptor46,115. Além disso, as citocinas inflamatórias e suas vias de sinalização, incluindo a p38 MAPK, têm efeitos inibitórios diretos na função do receptor de glicocorticóide116. Além disso, foi demonstrado que pacientes com depressão apresentam aumento do número de células supressoras derivadas de mieloides do sangue periférico, que inibem a função das células T117. Digno de nota, a ativação do inflamassoma NLRP3 leva ao aumento do acúmulo de células supressoras derivadas de mieloides118. Números diminuídos de células TReg do sangue periférico e concentrações reduzidas de citocinas antiinflamatórias no sangue, incluindo TGF? e IL-10, também foram relatados na depressão119. Assim, parece que os pacientes com depressão podem ter prejuízos nas respostas das células T neuroprotetoras e antiinflamatórias.

Essas descobertas sugerem que as terapias que aumentam essas respostas das células T podem ser usadas em pacientes com depressão. Os exemplos incluem estratégias de imunização (com antígenos do SNC como discutido acima) que atraem células T para o cérebro ou administração de bactérias, como Mycobacterium vaccae, ou parasitas que estimulam respostas de células TReg ou produção de células T de IL-4 (REFS 14,109,110,120). De fato, a colonização de mães grávidas com helmintos atenuou o aumento de IL-1? em ratos neonatais infectados com bactérias e protegeu esses animais do desenvolvimento subsequente de sensibilização microglial e disfunção cognitiva na idade adulta. Este efeito foi associado ao aumento da produção ex vivo de IL-4 e diminuição da produção de IL-1? e TNF por macrófagos esplênicos em resposta à estimulação de LPS120. Finalmente, a estimulação do nervo vago poderia ser usada para induzir células T antiinflamatórias produtoras de acetilcolina121. Embora existam muitas estratégias para ativar as respostas de células T antiinflamatórias, incluindo a indução de células TReg pela administração de células-tronco mesenquimais122, a maioria das abordagens discutidas acima tem dados de prova de conceito em modelos animais de depressão. No entanto, a relevância clínica dessas abordagens ainda não foi determinada por ensaios clínicos randomizados em pacientes com depressão.

Considerações Translacionais

Nossa crescente compreensão de como os processos inflamatórios contribuem para a depressão, combinada com a crescente frustração com a falta de descoberta de novos antidepressivos, tem estimulado o interesse na possibilidade de que várias classes de medicamentos antiinflamatórios ou outras estratégias antiinflamatórias (conforme discutido acima) pode ser uma promessa como romance ?? multifacetado ?? antidepressivos. Infelizmente, parece que os agentes antiinflamatórios só podem demonstrar atividade antidepressiva eficaz em subgrupos de pacientes que apresentam evidências de aumento da inflamação periférica, por exemplo, indivíduos com condições médicas, incluindo osteoartrite e psoríase, caracterizadas por níveis aumentados de inflamação periférica e pacientes com depressão com marcadores inflamatórios aumentados29,30. Além disso, em pacientes com depressão que não apresentam níveis periféricos elevados de inflamação, os tratamentos antiinflamatórios podem, na verdade, prejudicar as respostas ao placebo que contribuem para a eficácia de todas as modalidades antidepressivas conhecidas123. No único estudo até o momento examinando o efeito antidepressivo de um antagonista de citocina em adultos clinicamente saudáveis ​​com depressão resistente ao tratamento, a análise post hoc revelou uma relação dose-resposta entre os níveis basais de inflamação periférica e a resposta antidepressiva subsequente ao inibidor de TNF infliximab30. Em pacientes com concentrações plasmáticas basais de CRP? 5 mg L? 1, o infliximabe superou o placebo com um tamanho de efeito semelhante ao observado em estudos de antidepressivos padrão. Pacientes com PCR> 3 mg L? 1, o ponto de corte padrão para inflamação alta, também exibiram separação do placebo. Digno de nota, este último achado, juntamente com os dados que demonstram a relevância de um CRP> 3 mg L? 1 para circuitos de recompensa alterados e metabolismo do glutamato na depressão, bem como a previsão de episódios depressivos subsequentes (descritos acima) se alinham bem com outras doenças nas quais a CRP> 3 mg L? 1 é relevante para a previsão e patologia, incluindo doenças cardiovasculares e diabetes. Esses dados sugerem que o ponto de corte para inflamação elevada na depressão pode ser consistente com outros distúrbios (CAIXA 2). É importante ressaltar, no entanto, que em pacientes com níveis mais baixos de inflamação, o bloqueio do TNF com infliximabe na verdade prejudicou a resposta ao placebo30, sugerindo que os tratamentos antiinflamatórios em pacientes sem inflamação podem ser prejudiciais, destacando o crescente reconhecimento de que o sistema imunológico tem um papel importante na vários processos centrais para a integridade neuronal.

Diretrizes para Ensaios Clínicos Anti-Inflamatórios na Depressão

Com base na literatura animal e humana sobre os efeitos das citocinas no cérebro, as diretrizes a seguir podem informar ensaios clínicos projetados para testar a hipótese de citocinas de depressão.

  • A inflamação ocorre apenas em subgrupos de pacientes com depressão30. Os ensaios clínicos devem enriquecer para populações de pacientes com evidência de inflamação aumentada, particularmente aquelas identificadas por uma proteína C reativa (CRP)> 3 mg L? 1, que demonstrou caracterizar pacientes com depressão com circuito de recompensa alterado e glutamato de gânglios basais aumentado , bem como aqueles que mostraram resposta à terapia anticitocina30,84,95.
  • Os medicamentos anti-inflamatórios podem prejudicar pacientes sem aumento da inflamação. As citocinas inflamatórias e a resposta imune inata desempenham um papel crucial na plasticidade sináptica, na neurogênese, na potenciação de longo prazo (que é um processo fundamental no aprendizado e na memória) e, possivelmente, na resposta antidepressiva 123,128.
  • As variáveis ​​de resultados comportamentais primários devem incluir medidas de anedonia e ansiedade. Estudos de neuroimagem juntamente com estudos que administram uma variedade de estímulos inflamatórios, incluindo a citocina inflamatória interferon- ?, endotoxina e vacinação contra febre tifóide, revelaram que a inflamação tem como alvo os neurocircuitos no cérebro que regulam a motivação e recompensa, bem como ansiedade, excitação e alarme35. Além disso, esses sintomas demonstraram responder à terapia anticitocina em estudos limitados.
  • Drogas que visam especificamente citocinas inflamatórias e / ou suas vias de sinalização são preferíveis. A maioria dos ensaios clínicos até o momento utilizou antiinflamatórios (agentes antiinflamatórios não esteroidais e minociclina, um antibiótico tetraciclina) que têm vários efeitos fora do alvo, tornando os dados existentes relevantes para testar a hipótese de depressão da citocina, difícil de interpretar. .
  • O envolvimento do alvo deve ser estabelecido na periferia e, em última instância, no cérebro. Proteína e marcadores de expressão gênica da inflamação no sangue periférico podem servir como proxies relevantes para a inflamação no cérebro, especialmente dada evidência de tráfico de células imunes periféricas ativadas para o cérebro em modelos animais de depressão induzidos por estresse. Intervenções terapêuticas relevantes devem diminuir os marcadores inflamatórios periféricos em conjunto com a melhora dos sintomas depressivos específicos. Os ligantes de neuroimagiologia da proteína translocadora podem, em última instância, servir como medidas diretas de neuroinflamação e sua inibição por terapias antiinflamatórias em futuros ensaios clínicos129.

Concluímos oferecendo a perspectiva equilibrada de que as terapias anti-inflamatórias não são susceptíveis de serem antidepressivos para todos os fins. Talvez só pensemos nos antidepressivos padrão como agentes para todos os fins, porque nunca conseguimos desenvolver biomarcadores preditivos que nos informassem de forma confiável sobre quem responderia a qualquer agente. Se assim for, então vemos esses agentes como multifacetados, não porque é verdade, mas por esperança e ignorância. Assim, em vez de ser negativo, talvez a descoberta de que os marcadores inflamatórios basais, como a PCR, possam prever uma resposta sintomática subsequente a estratégias antiinflamatórias é, de fato, o desenvolvimento mais positivo até agora em nossa busca para entender como o sistema imunológico pode ser aproveitado para melhorar o tratamento da depressão.

Insight do Dr. Alex Jimenez

Quando você pega um resfriado, certos sintomas são desencadeados por marcadores inflamatórios liberados em resposta à doença. Enquanto espirros, tosse e dor de garganta servem como os sinais mais “óbvios” que você pode estar doente, o que realmente o mantém na cama quando você tem um resfriado é a fadiga, desatenção, perda de apetite, mudança no padrão de sono, percepção aumentada de dor e retirada apática. Esses sintomas são semelhantes à ampla gama de sintomas que definem a depressão. Muitas pesquisas demonstraram que a depressão pode ocorrer devido a uma resposta inflamatória à doença, assim como no caso de um resfriado comum. A conexão entre inflamação e depressão tem sido discutida entre profissionais de saúde e pesquisadores, onde novas evidências poderiam abrir as portas para abordagens adicionais de tratamento que poderiam ajudar a administrar melhor este problema de saúde debilitante.

Conclusão

Em tempos ancestrais, a integração de respostas inflamatórias e comportamentos de evitação e alarme fornecia uma vantagem evolutiva no gerenciamento do mundo microbiano. Na ausência da influência temporizadora dos organismos comensais que predominavam nos ambientes em que os humanos evoluíram, o viés inflamatório da espécie humana no mundo civilizado tem se envolvido cada vez mais no complexo mundo das interações psicossociais e no inevitável estresse que ele engendra. Respondendo a esses insultos estéreis com ativação do inflamassoma e mobilização de células mieloides para o cérebro, a liberação resultante de citocinas inflamatórias atinge os neurotransmissores e neurocircuitos para levar a comportamentos que são pouco adequados para o funcionamento na sociedade moderna. Essa inevitabilidade de nosso passado evolutivo é aparente nas altas taxas de depressão que são vistas na sociedade hoje. Há também um reconhecimento crescente de mecanismos de resiliência que derivam de nossa compreensão emergente dos efeitos neuroprotetores de uma variedade de respostas de células T, variando de células T efetoras que produzem IL-4 a células TReg com propriedades antiinflamatórias. Uma melhor compreensão dessas vias neuroprotetoras e dos mecanismos inflamatórios ?? da ativação do inflamassoma ao tráfego de células para o cérebro ?? que operam em pacientes com depressão podem levar ao desenvolvimento de novas terapias antidepressivas.

Para glossário e notas de rodapé, visite: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Entendendo os Phytocannabinoids

A descoberta do sistema endocanabinoide do corpo, ou ECS, nos 1980s forneceu aos pesquisadores uma visão totalmente nova sobre as substâncias químicas da maconha e do cânhamo que haviam sido anteriormente identificadas 40 anos antes, incluindo como esses químicos interagiam e agiam em um sistema regulatório prevalente. o corpo humano. O título dado a esses produtos químicos era phytocannabinoids, significando "phyto" para plantlife. Mais de 80 phytocannabinoids são identificados em maconha e cânhamo. O fitocanabinóide psicoativo da maconha, o tetrahidrocanabinol ou o THC, representa apenas um dos muitos fitocanabinóides que estão sendo extensamente estudados por seus inúmeros benefícios para a saúde. Quanto mais a ciência aprende sobre os efeitos de longo alcance do ECS no incentivo à saúde do cérebro, na melhoria da função imunológica, na manutenção de uma resposta inflamatória saudável e na promoção da saúde gastrointestinal, fertilidade, saúde óssea e muito mais, maior interesse em localizar esses fitocanabinóides na natureza e aprender como eles afetam a saúde humana. Devido a este amplo interesse, os fitocanabinóides foram identificados em muitas plantas fora da espécie Cannabis; por exemplo, plantas como cravo, pimenta preta, Echinacea, ginseng, brócolis e cenoura, todos contêm fitocanabinóides.

Phytocannabinoids no cânhamo

Embora a maioria das pessoas já tenha ouvido falar de cannabadiol (CBD), é apenas um dos muitos constituintes do cânhamo que interage com o ECS. Dois outros fitocanabinóides notáveis ​​incluem:

Canabicromeno (CBC)

O hemograma completo foi analisado nos 1980s, pois foi encontrado para modular uma resposta inflamatória normal em um modelo de rato. Mais recentemente, o hemograma mostrou promover a saúde do cérebro, a saúde da pele e preservar a motilidade normal no trato digestivo.

Cannabigerol (CBG)

O CBG tem sido cada vez mais estudado por sua capacidade de apoiar a saúde do sistema nervoso. O CBG tem múltiplos papéis do ECS, como inibir a recaptação da anandamida, um endocanabinóide extremamente benéfico que produzimos dentro de nossos próprios corpos. CBG também pode fornecer ajuda para a função imunológica, a saúde da pele e uma disposição positiva. O CBG é normalmente encontrado em concentrações muito mais altas no cânhamo industrial do que na maconha.

Fitocanabinóides em outras culturas

Há também pesquisas em andamento na descoberta de fitocanabinóides em muitas outras plantas. Alguns deles incluem:

Beta-Caryophyllene (BCP)

Embora o BCP esteja localizado a partir das flores e folhas de cânhamo, uma vez que apenas o talo de cânhamo é usado em suplementos nutricionais, até mesmo o conteúdo de BCP é perdido. Mas, BCP está contido em muitas outras plantas, como cravo e pimenta preta. O BCP liga-se ao receptor canabinóide CB2 no corpo e, ao fazê-lo, ajuda a manter uma reação inflamatória saudável e promove a saúde geral do trato digestivo, da pele e das doenças do fígado.

Diindolylmethane (DIM)

DIM é um composto que criamos em nossos corpos quando comemos vegetais crucíferos como brócolis, couve-flor, repolho e couve de Bruxelas. O DIM também é um suplemento nutricional prontamente disponível. Muito parecido com o beta-cariofileno, o DIM se liga ao receptor canabinóide CB2. Uma vez que o sistema imunológico é rico em receptores CB2, isso pode esclarecer os benefícios para a saúde de suporte imunológico dos alimentos.

Alquilamidas

Localizadas na conhecida erva Echinacea, as alquilamidas também despertam interesse por sua participação no ECS. Estes compostos únicos actuam no receptor canabinóide CB2 para regular a síntese de citocinas e também para apoiar a função imunitária. Esta atividade provavelmente ajuda a esclarecer alguns dos usos comuns da Echinacea.

falcarinol

Encontrado em cenouras, aipo, salsa e ginseng Panax, este composto interessante pode não ser uma necessidade para tocar. O Falcarinol liga-se ao receptor canabinóide CB1, que também tem o efeito inverso da anandamida, que os canabinóides que o nosso organismo produz e que se ligam ao receptor. Devido a essa tendência, o falcarinol pode causar uma reação alérgica na pele, pois impede que a ECS modifique a inflamação local.

Yangonin

Este fitocanabinóide, encontrado na planta Kava (Piper methysticum), liga-se aos receptores canabinóides CB1 e também atua nos receptores GABA no sistema nervoso. Embora o yangonin pareça promover relaxamento e modular respostas ao estresse, também pode ser ruim para o fígado.

A compreensão do sistema endocanabinóide está crescendo rapidamente. À medida que esse conhecimento aumenta, a ciência continuará a encontrar mais fitocanabinóides em plantas e alimentos que são úteis no apoio à saúde de várias maneiras.

Em conclusão, muitos estudos de pesquisa encontraram uma conexão entre as vias inflamatórias e os neurocircuitos no cérebro que podem levar a uma variedade de respostas comportamentais, como esquiva e alarme; no entanto, evidências crescentes demonstraram que a inflamação crônica pode levar à depressão. A depressão é um distúrbio debilitante que representa uma das principais causas de deficiência em todo o mundo. O artigo acima descreve a conexão entre inflamação e depressão. Novas percepções sobre os resultados das pesquisas podem abrir possibilidades para novos tratamentos para tratar a depressão, entre outros problemas de saúde associados. Além disso, compreender o papel dos fitocanabinóides no corpo humano pode funcionar como outra abordagem de tratamento para a inflamação associada à depressão. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI). O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato pelo telefone 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

 

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Gerenciamento de dor nas costas

 

MAIS TÓPICOS: EXTRA EXTRA: El Paso, TX | Tratamento de dor crônica

 

 

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Especialista em lesões, traumatismos e reabilitação da coluna vertebral

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