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Nrf2 apoia a ativação de um grupo de enzimas e genes antioxidantes e desintoxicantes que protegem o corpo humano dos efeitos dos problemas de saúde associados ao aumento dos níveis de estresse oxidativo, como a doença de Alzheimer. Foi demonstrado que uma variedade de substâncias naturais ativam a via Nrf2, que pode ajudar a controlar os sintomas de doenças neurodegenerativas. O objetivo do artigo abaixo é discutir o papel central do Nrf2 causado pela inflamação crônica.

Abstrato

A inflamação é a característica mais comum de muitas doenças crônicas e complicações, enquanto desempenha um papel crítico na carcinogênese. Vários estudos demonstraram que o Nrf2 contribui para o processo anti-inflamatório, orquestrando o recrutamento de células inflamatórias e regulando a expressão gênica através do elemento de resposta antioxidante (ARE). A via de sinalização Keap1 (proteína associada à ECH tipo Kelch) / Nrf2 (fator 2 relacionado a NF-E45 p2) / ARE regula principalmente a expressão gênica anti-inflamatória e inibe a progressão da inflamação. Portanto, a identificação de novos fitoquímicos antiinflamatórios dependentes de Nrf2 tornou-se um ponto-chave na descoberta de drogas. Nesta revisão, discutimos os membros da via sinal Keap1 / Nrf2 / ARE e seus genes a jusante, os efeitos desta via em modelos animais de doenças inflamatórias, e crosstalk com a via NF-kB. Além disso, também discutimos sobre a regulação do inflamassoma NLRP3 por Nrf2. Além disso, resumimos o cenário atual do desenvolvimento de fitoquímicos antiinflamatórios e outros que medeiam a via de sinalização Nrf2 / ARE.

Palavras-chave: Nrf2, Keap1, ARE, Inflamação, Estresse oxidativo, Fitoquímico

Abreviaturas

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introdução

A inflamação é um processo complexo que ocorre quando os tecidos são infectados ou lesionados por estímulos nocivos, como patógenos, danos ou irritantes. Células imunes, vasos sangüíneos e mediadores moleculares estão envolvidos nessa resposta protetora [1]. A inflamação também é um fenômeno patológico associado a uma variedade de estados de doença induzidos principalmente por fatores físicos, químicos, biológicos e psicológicos. O objetivo da inflamação é limitar e eliminar as causas do dano celular, limpar e / ou absorver células e tecidos necróticos e iniciar o reparo tecidual. Distinguem-se duas formas distintas de inflamação: aguda e crônica. A inflamação aguda é autolimitada e benéfica para o hospedeiro, mas a inflamação crônica prolongada é uma característica comum de muitas doenças crônicas e complicações. A infiltração direta por muitas células imunes mononucleares, como monócitos, macrófagos, linfócitos e plasmócitos, bem como a produção de citocinas inflamatórias, levam à inflamação crônica. É reconhecido que a inflamação crônica desempenha um papel crítico na carcinogênese [2]. Em geral, ambas as vias de sinalização pró e anti-inflamatória interagem no processo inflamatório normal.

No processo inflamatório patológico, os mastócitos, monócitos, macrófagos, linfócitos e outras células imunológicas são ativados primeiro. Em seguida, as células são recrutadas para o local da lesão, resultando na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) que danificam macromoléculas, incluindo o DNA. Ao mesmo tempo, essas células inflamatórias também produzem grandes quantidades de mediadores inflamatórios, como citocinas, quimiocinas e prostaglandinas. Esses mediadores recrutam ainda macrófagos para locais localizados de inflamação e ativam diretamente múltiplas cascatas de transdução de sinal e fatores de transcrição associados à inflamação. As vias de sinalização NF-κB (fator nuclear kappa B), MAPK (proteína quinase mitogênica ativada) e JAK (janus quinase) -STAT (transdutores de sinal e ativadores da transcrição) estão envolvidas no desenvolvimento da via clássica da inflamação [ 3], [4], [5]. Estudos anteriores revelaram que o fator de transcrição Nrf2 (fator 2 relacionado a NF-E45 p2) regula a expressão de enzimas desintoxicantes de fase II incluindo NADPH, NAD (P) H quinona oxidoredutase 1, glutationa peroxidase, ferritina, heme oxigenase-1 (HO -1), e genes antioxidantes que protegem as células de várias lesões através dos seus efeitos anti-inflamatórios, influenciando assim o curso da doença [6], [7], [8].

Considerando esses achados notáveis, o desenvolvimento de drogas terapêuticas direcionadas para doenças inflamatórias através de vias de sinalização tem atraído muito interesse nos últimos anos. Nesta revisão, resumimos a pesquisa sobre a via de sinalização Keap1 (proteína associada à ECH tipo Kelch) / Nrf2 (fator 2 relacionado à NF-E45 p2) / ARE (elemento de resposta antioxidante) na inflamação.

Estrutura e Regulamentação da Nrf2

Regulamento Nrf1 dependente de Keap2

Nrf2 pertence à subfamília Cap 'n' Collar (CNC) e compreende sete domínios funcionais, Neh (homologia Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 é um domínio CNC-bZIP que permite que a Nrf2 se heterodimerize com uma pequena proteína de fibrossarcoma (MAF), DNA e outros parceiros de transcrição, além de formar um complexo nuclear com a enzima conjugadora de ubiquitina UbcM2 [11], [12]. O Neh2 contém dois importantes motivos conhecidos como DLG e ETGE, que são essenciais para a interação entre o Nrf2 e seu regulador negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 é um adaptador de substrato para a uniquitina ligase E3 baseada em culina, que inibe a atividade transcricional de Nrf2 através da ubiquitinação e degradação proteasomal sob condições normais [15], [16], [17]. Os domínios KELCH do homodímero Keap1 ligam-se aos motivos DLG e ETGE do domínio Nrf2-Neh2 no citosol, onde o ETGE atua como uma charneira com maior afinidade e o DLG atua como um trinco [18]. Sob estresse oxidativo ou por exposição a ativadores Nrf2, o Nrf2 dissocia-se da ligação Keap1 devido à modificação do tiol dos resíduos de cisteína Keap1 que, em última análise, previne a ubiquitinação Nrf2 e a degradação proteasomal [19]. Em seguida, o Nrf2 transloca-se para o núcleo, heterodimeriza-se com pequenas proteínas Maf e transactiva uma bateria ARE de genes (Fig. 1A). O terminal carboxi de Neh3 atua como um domínio de transativação interagindo com o co-ativador de transcrição conhecido como CHD6 (cromo-ATPase / proteína de ligação ao DNA da helicase) [20]. Neh4 e Neh5 também atuam como domínios de transativação, mas se ligam a outro co-ativador transcricional conhecido como CBP (proteína de ligação à proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP) [21]. Além disso, o Neh4 e o Neh5 interagem com o cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, conduzindo a uma expressão aumentada do gene ARE de Nrf2 [22]. O Neh5 possui um sinal de exportação nuclear sensível a redox que é crucial para a regulação e localização celular de Nrf2 [23].

Figura 1 Keap1 dependente e independente de regulamento de Nrf2. (A) Em condições basais, o Nrf2 é sequestrado com Keap1 pelos seus dois motivos (ETGE e DLG) que leva à ubiquitinação mediada por CUL3 seguida por degradação do proteassoma. Sob estresse oxidativo, o Nrf2 se dissocia do Keap1, transloca-se para o núcleo e ativa a bateria do gene ARE. (B) GSK3 fosforila Nrf2 e isto facilita o reconhecimento de Nrf2 por β-TrCP para a ubiquitinação mediada por CUL1 e subsequente degradação do proteassoma. (C) p62 é seqüestrado com Keap1, levando à sua degradação autofágica, a liberação de Nrf2 e aumento da sinalização Nrf2.

Regulamento Nrf1 independente de Keap2

Evidências emergentes revelaram um novo mecanismo de regulação Nrf2 que é independente do Keap1. O domínio Neh6 rico em serina do Nrf2 desempenha um papel crucial nesta regulação, ligando-se aos seus dois motivos (DSGIS e DSAPGS) à proteína contendo repetição de β-transducina (β-TrCP) [24]. O β-TrCP é um receptor de substrato para o complexo ubiquitina-ligase Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc1 que visa o Nrf2 para a ubiquitinação e a degradação proteasomal. Glicogênio sintase quinase 3 é uma proteína crucial envolvida na estabilização e regulação Nrf1 independente de Keap2; Fosforila Nrf2 no domínio Neh6 para facilitar o reconhecimento de Nrf2 por β-TrCP e subsequente degradação de proteínas [25] (Fig. 1B).

Outros Reguladores Nrf2

Outra linha de evidência revelou uma via não canônica de ativação de Nrf62 dependente de p2 na qual p62 sequestra Keap1 para degradação autofágica que finalmente leva à estabilização de Nrf2 e a transativação de genes dependentes de Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

Evidências acumuladas sugerem que vários miRNAs desempenham um papel importante na regulação da atividade do Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] demonstrou que miR-144 regula negativamente a atividade de Nrf2 na linhagem celular K562 de linfoblastos, células progenitoras eritróides humanas primárias e reticulócitos de doença falciforme. Outro estudo interessante em células epiteliais mamárias humanas demonstrou que o miR-28 inibe o Nrf2 através de um mecanismo independente do Keap1 [32]. Da mesma forma, miRNAs como miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 diminuem a expressão de Nrf2 na linhagem celular neuronal SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] demonstrou que a expressão ectópica de miR-93 diminui a expressão de genes regulados por Nrf2 em um modelo de carcinogênese mamária induzida por 17β-estradiol (E2).

Uma descoberta recente do nosso laboratório identificou um inibidor endógeno de Nrf2 conhecido como receptor X retinóico alfa (RXRα). O RXRα é um receptor nuclear, interage com o domínio Neh7 do Nrf2 (resíduos de aminoácidos 209-316) através do seu domínio de ligação ao ADN (DBD) e inibe especificamente a atividade do Nrf2 no núcleo. Além disso, outros receptores nucleares, como receptor γ-ativado por proliferador de peroxissoma, ERα, receptor β relacionado a estrogênio e receptores de glicocorticoides, também foram relatados como sendo inibidores endógenos da atividade de Nrf2 [9], [10].

Papel Anti-Inflamatório do Eixo Nrf2 / HO-1

HO-1 é a isoforma indutível e a enzima limitante da taxa que catalisa a degradação do heme em monóxido de carbono (CO) e ferro livre, e biliverdina a bilirrubina. A degradação enzimática do heme livre pró-inflamatório, bem como a produção de compostos antiinflamatórios, como CO e bilirrubina, desempenham papéis importantes na manutenção dos efeitos protetores do HO-1 (Fig. 2).

Figura 2 Visão geral do caminho Nrf2 / HO-1. Sob condições basais, o Nrf2 liga-se ao seu repressor Keap1, o que leva à ubiquitinação seguida pela degradação do proteassoma. Durante o estresse oxidativo, o Nrf2 livre transloca-se para o núcleo, onde se dimeriza com membros da pequena família Maf e se liga a genes ARE, como HO-1. O HO-1 regulado positivamente catalisa o heme em CO, bilirrubina e ferro livre. O CO atua como um inibidor da via NF-ĸB, o que leva à diminuição da expressão de citocinas pró-inflamatórias, enquanto a bilirrubina também atua como antioxidante. Além disso, HO-1 inibe diretamente as citocinas pró-inflamatórias, bem como ativa as citocinas anti-inflamatórias, levando ao equilíbrio do processo inflamatório.

O Nrf2 induz o gene HO-1 aumentando a expressão do mRNA e da proteína e é um dos genes regulados por Nrf2 clássico, que é amplamente utilizado em inúmeros estudos in vitro e in vivo. Vários estudos demonstraram que HO-1 e seus metabólitos têm efeitos antiinflamatórios significativos mediados por Nrf2. A elevação da expressão de HO-1 que é mediada por Nrf2 ativada leva à inibição da sinalização de NFκB, resultando na redução da lesão da mucosa intestinal e disfunção da junção justa no modelo de transplante hepático de rato Sprague-Dawley [35]. A regulação positiva da expressão de HO-2 dependente de Nrf1 pode proteger mioblastos C2C12 derivados de camundongos da citotoxicidade de H2O2 [36]. O HO-2 dependente de Nrf1 tem um impacto nas respostas inflamatórias mediadas por lipopolissacáridos (LPS) em macrófagos de células espumíferas derivadas de macrófagos peritoneais de RAW264.7 ou murganho. Nrf2 atividade fenótipo de macrófagos espumosos de células de espuma e evitar a inflamação imoderada de macrófagos, aqueles desempenham papel importante na progressão da aterosclerose [37]. O eixo Nrf2 / HO-1 afeta células microgliais BV2 de camundongos induzidas por LPS e células HT22 hipocampais de camundongo, com impacto na neuroinflamação. Regulao positiva da express de HO-1 atrav da via Nrf2 em culas microgliais BV2 de ratinho que defendem a morte celular de culas HT22 hipocampais de ratinho [38]. Além disso, moléculas híbridas baseadas em cobalto (HYCOs) que combinam um indutor Nrf2 com um liberador de monóxido de carbono (CO) aumentam a expressão de Nrf2 / HO-1, liberam CO e exercem atividade antiinflamatória in vitro. As HYCOs também regulam positivamente o tecido HO-1 e administram o CO no sangue após a administração in vivo, apoiando seu uso potencial contra condições inflamatórias [39]. A regulação positiva de Nrf2 / HO-1 reduz a inflamação pelo aumento da atividade eferótica de macrófagos murinos tratados com cloraminas de taurina [40]. Em conjunto, os modelos experimentais acima explicados revelaram que o eixo Nrf2 / HO-1 desempenha um papel importante na função anti-inflamatória, sugerindo que o Nrf2 é um alvo terapêutico em doenças associadas a inflamação.

Além disso, os subprodutos de HO-1, como CO, bilirrubina, atuam como um poderoso antioxidante durante o estresse oxidativo e danos celulares [41], [42]; suprime encefalomielite autoimune e hepatite [43], [44]; e protege ratos e camundongos contra o choque endotóxico, impedindo a geração de iNOS e NO [45], [46], [47]. Além disso, a Bilirrubina reduz a ativação e disfunção endotelial [48]. Curiosamente, a bilirrubina reduz a transmigração de leucócitos endoteliais através da molécula de adesão 1 [49]. Estas referências específicas indicando não apenas HO-1 atua como um potente agente anti-inflamatório, mas também seus metabólitos.

Mediadores Inflamatórios e Enzimas Inibidos por Nrf2

Citocinas e quimiocinas

Citocinas são proteínas de baixo peso molecular e polipeptídeos secretados por uma variedade de células; eles regulam o crescimento celular, diferenciação e função imunológica, e estão envolvidos na inflamação e cicatrização de feridas. As citocinas incluem interleucinas (ILs), interferons, fator de necrose tumoral (TNF), fator estimulador de colônias, quimiocinas e fatores de crescimento. Algumas citocinas são contadas como mediadores pró-inflamatórios, enquanto outras têm funções antiinflamatórias. A exposição ao estresse oxidativo resulta na superprodução de citocinas que causam estresse oxidativo nas células-alvo. Várias citocinas pró-inflamatórias são superproduzidas quando o NF-ĸB é ativado pelo estresse oxidativo. Além disso, o estresse oxidativo pró-inflamatório causa ativação adicional de NF-ĸB e superprodução de citocinas. A ativação do sistema Nrf2 / ARE desempenha um papel importante na interrupção desse ciclo. As quimiocinas são uma família de pequenas citocinas, cujo papel principal é guiar a migração de células inflamatórias. Eles funcionam principalmente como quimiotáticos para leucócitos, monócitos, neutrófilos e outras células efetoras.

Foi relatado que a ativação de Nrf2 previne a regulação positiva transcricional de LPS de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6 e IL-1β [50]. A produção de IL-1β e IL-6 também está aumentada em camundongos Nrf2 - / - com colite induzida por sulfato de dextrana [51], [52]. Nrf2 inibe a produção de IL-17 a jusante e outros fatores inflamatórios Th1 e Th17 e suprime o processo da doença em um modelo experimental de esclerose múltipla, encefalite autoimune [53]. Os genes anti-oxidantes dependentes de Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloqueiam TNF-α, IL-6, proteína quimicamente atrativa de monócitos-1 (MCP1), proteína inflamatória de macrófagos-2 (MIP2) e inflamatória mediadores. Mas, no caso dos camundongos Nrf2-knockout, o efeito antiinflamatório não ocorre [54]. Neutrófilos peritoneais de camundongos Nrf2-knockout tratados com LPS têm níveis significativamente mais altos de citocinas (TNF-α e IL-6) e quimiocinas (MCP1 e MIP2) do que células do tipo selvagem (WT) [54]. In vitro, a transferência do gene Nrf2 para células do músculo liso da aorta humana e de coelho suprime a secreção de MCP1 [8], [55] e a expressão HO-2 dependente de Nrf1 suprime a secreção de NF-ĸB e MCP-1 estimulada por TNF-α em células endoteliais da veia umbilical humana [56]. Esses achados sugerem que, em resposta a estímulos inflamatórios, a regulação positiva da sinalização Nrf2 inibe a superprodução de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, além de limitar a ativação do NF-ĸB.

Moléculas de Adesão Celular

As moléculas de adesão celular (CAMs) são proteínas que se ligam às células ou à matriz extracelular. Localizados na superfície celular, estão envolvidos no reconhecimento celular, ativação celular, transdução de sinal, proliferação e diferenciação. Entre as CAMs, ICAM-1 e VCAM-1 são membros importantes da superfamília das imunoglobulinas. O ICAM-1 está presente em baixas concentrações nas membranas celulares de leucócitos e endoteliais. Após estimulação com citocina, a concentração aumenta significativamente. ICAM-1 pode ser induzido por IL-1 e TNF e é expresso pelo endotélio vascular, macrófagos e linfócitos. É um ligante da integrina, um receptor encontrado nos leucócitos. Quando a ponte ICAM-1-integrina é ativada, os leucócitos se ligam às células endoteliais e migram para os tecidos subendoteliais [57]. O VCAM-1 medeia a adesão de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos ao endotélio vascular e contribui para o recrutamento de leucócitos, o que, em última análise, leva a danos nos tecidos devido ao estresse oxidativo. Nrf2 inibe a atividade promotora de VCAM-1 [58]. O gene a jusante HO-2 regulado pelo Nrf1 pode afetar a expressão de E-selectina e VCAM-1, moléculas de adesão associadas a células endoteliais [59]. A expressão pulmonar de várias CAMs, como CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1, é significativamente maior em camundongos Nrf2 - / - do que em camundongos Nrf2 + / + [60]. O Nrf2 em células endoteliais da aorta humana suprime a expressão de VCAM-1 induzida por TNF-α e interfere com a adesão de células U937 monocíticas induzidas por TNF-α [8]. A superexpressão de Nrf2 também inibe a expressão do gene VCAM-1 induzido por TNF-α em células endoteliais microvasculares humanas [61]. O antioxidante natural ácido 3-hidroxiantranílico (HA), um dos metabólitos do l-triptofano formado in vivo ao longo da rota metabólica conhecida como a via da quinurenina durante a inflamação ou infecção, induz a expressão de HO-1 e estimula o umbilical humano células endoteliais da veia (HUVECs). A expressão de HO-2 dependente de Nrf2 induzida por HA inibe a secreção de MCP-1, a expressão de VCAM-1 e a ativação de NF-kB associada a lesão vascular e inflamação na aterosclerose [1]. O derivado de chalcona anti-proliferativo e anti-inflamatório 56®, 2®, 4®-tris (metoximetoxi) chalcona inibe a expressão de ICAM-6, citocina pró-inflamatória IL-1β e TNF-α em tecido colônico de camundongos tratados com ácido trinitrobenzeno sulfônico [1]. A regulação positiva de Nrf62 inibe a expressão de ICAM-2 induzida por TNF-α em células epiteliais de pigmento da retina humano tratadas com licopeno [1]. Todos estes estudos sugerem que o Nrf63 desempenha um papel fundamental no processo inflamatório regulando a migração e a infiltração de células inflamatórias para o tecido inflamado.

Metaloproteinases de Matriz (MMPs)

As MMPs estão amplamente presentes na matriz extracelular e estão envolvidas em processos fisiológicos e patológicos, tais como proliferação celular, migração, diferenciação, cicatrização de feridas, angiogênese, apoptose e metástase tumoral. Foi relatado que o eixo Nrf2 / HO-1 inibe MMP-9 em macrófagos e MMP-7 em células epiteliais intestinais humanas, e isso é benéfico no tratamento da doença inflamatória intestinal [62], [64]. A lesão cutânea induzida por irradiação UV é mais grave nos casos de nocaute Nrf2 do que nos camundongos WT e o nível de MMP-9 é significativamente maior, indicando que o Nrf2 reduz a expressão de MMP-9. Portanto, o Nrf2 é considerado protector contra a irradiação UV [65]. Outro estudo também relatou que a ativação transcricional negativa de MMP-9 na invasão de células tumorais e inflamação é regulada através da inibição da via de sinalização NF-kB [66]. Na lesão medular traumática, a via de sinalização NF-kB também participa na regulação dos níveis de mRNA da MMP-9 [67]. Portanto, na inflamação, a regulação das MMPs é afetada diretamente pela via Nrf2 ou indiretamente pela via NF-κB influenciada pelo Nrf2.

Cicloxigenase-2 (COX2) e óxido nítrico sintético indutível (INOS)

Uma série de experimentos em camundongos Nrf2-knockout demonstraram seu papel crucial na inflamação e na regulação de genes pró-inflamatórios, como COX-2 e iNOS. Pela primeira vez, Khor et al. relataram aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias como COX-2 e iNOS nos tecidos do cólon de camundongos Nrf2 - / - em comparação com camundongos WT Nrf2 + / +, indicando que o Nrf2 suprime sua atividade [51]. Outro relatório sobre o pré-tratamento com sulforafano, um dos conhecidos ativadores Nrf2 presentes em vegetais crucíferos, demonstrou seu efeito antiinflamatório de inibir a expressão de TNF-α, IL-1β, COX-2 e iNOS tanto no mRNA quanto níveis de proteína em macrófagos peritoneais primários de camundongos Nrf2 + / + em comparação com aqueles de camundongos Nrf2 - / - [68]. Da mesma forma, o hipocampo de camundongos Nrf2-knockout com inflamação induzida por LPS também mostra maior expressão de marcadores de inflamação, como iNOS, IL-6 e TNF-α do que camundongos WT [69]. Da mesma forma, camundongos Nrf2-knockout são hipersensíveis ao estresse oxidativo induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina, bem como aumento dos níveis de RNAm e proteína dos marcadores de inflamação, como COX-2, iNOS, IL-6 e TNF-α [70]. Além disso, fígados de camundongos Nrf2 - / - desafiados com dieta deficiente em metionina e colina têm expressão de RNAm 5-vezes maior de Cox2 e iNOS do que aqueles de camundongos WT na mesma dieta, sugerindo um papel antiinflamatório de Nrf2 [71] Recentemente, Kim et al. demonstraram que o etil-piruvato fitoquímico exerce seus efeitos antiinflamatórios e antioxidantes ao diminuir a expressão de iNOS através da sinalização Nrf2 em células BV2. Eles mostraram que o piruvato de etila induz a translocação nuclear de Nrf2, que basicamente inibe a interação entre p65 e p300, levando à diminuição da expressão de iNOS [72]. Além disso, o análogo de carbazol LCY-2-CHO ativa Nrf2 e causa sua translocação nuclear, levando à supressão da expressão de COX2 e iNOS [73] em células de músculo liso vascular de aorta de rato.

Papel Paradoxal do Nrf2 no Regulamento da Atividade Inflamema da NLRP3

A família NLR, domínio de pirina contendo inflamasoma 3 (NLRP3), é um complexo multiproteico que funciona como um receptor de reconhecimento de patógenos (PRR) e reconhece a ampla gama de sinais microbianos de estresse oxidativo, como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). moléculas de padrão molecular associadas (DAMPs) e ROS [74]. O inflamassoma NLRP3 ativado medeia a clivagem de caspase-1 e secreção de citocina pró-inflamatória interleucina-1β (IL-1β) que em última instância induz o processo de morte celular conhecido como piroptose que protege os hospedeiros contra uma ampla gama de patógenos [75]. No entanto, a ativação aberrante do inflamassoma está associada a doenças de enrolamento incorreto da proteína, como encefalopatias espongiformes transmissíveis, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e também diabetes tipo 2 [76], câncer [77], gota e aterosclerose [78].

Uma observação recente do grupo de Rong Hu sobre associação de Nrf2 com regulação negativa do inflamassoma revelou que, Nrf2 induz a expressão NQO1 que leva à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3, clivagem caspase-1 e geração IL-1β em macrófagos. Além disso, um conhecido ativador Nrf2, terc-butilhidroquinona (tBHQ) regulou negativamente a transcrição de NLRP3 ativando o ARE de maneira dependente de Nrf2 [79]. Além da observação acima, o mesmo grupo também foi revelado que o fumarato de dimetilo (DMF) previne a colite induzida por DSS via ativação da via de sinalização Nrf2 que está envolvida na translocação nuclear Nrf2 e inibição da montagem do inflamassoma NLRP3 [80].

Uma série de experimentos utilizando compostos naturais e sintéticos também revelou o efeito inibitório do Nrf2 na ativação do inflamassoma NLRP3. Por exemplo, o tratamento da epigalocatequina-3-galato (EGCG) em camundongos com nefrite lúpica mostrou diminuir a ativação do inflamassoma renal NLRP3, que é mediada pela via de sinalização Nrf2 [81]. Da mesma forma, o citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), um ativo majoritário em uma fitoterapia chinesa Litsea cubeba, inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 via via de sinalização antioxidante Nrf2 no modelo de camundongo Accelerated and Severe Lupus Nephritis (ASLN) [82]. Da mesma forma, a biochanina protegeu contra a lesão hepática induzida por LPS / GalN, ativando a via Nrf2 e inibindo a ativação do inflamassoma NLRP3 em camundongos BALB / c machos [83]. Além disso, a mangiferina também mostrou regular positivamente a expressão de Nrf2 e HO-1 de maneira dose-dependente e inibiu a expressão hepática de NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1β e TNF-α induzida por LPS / D-GalN. [84]

Apesar da regulação negativa de NLRP3 por Nrf2, também ativa a função inflamassoma NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e colegas descobriram que, macrófagos de ratos Nrf2 - / - mostraram a ativação defeituosa do NLRP3 e AIM2 Inflammasome mas não do inflamassoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observação está descrevendo as funções desconhecidas de Nrf2 no contexto de doenças associadas à inflamação; Portanto, é muito importante estudar mais para revelar o mecanismo no qual o Nrf2 ativa a função inflamassoma antes de considerá-lo como um alvo terapêutico.

Supressão da Transcrição de Citocinas Pró-Inflamatórias por Nrf2

Uma investigação muito recente baseada em resultados de imunoprecipitação da cromatina (ChIP) -seq e ChIP-qPCR em macrófagos de camundongos revelou que o Nrf2 se liga às regiões promotoras de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IL-1β e inibe o recrutamento de RNA Pol II. Como resultado, o RNA Pol II é incapaz de processar a ativação transcricional de IL-6 e IL-1β que, em última instância, leva à inibição da expressão gênica. Pela primeira vez, o grupo de Masayuki Yamamoto revelou o novo mecanismo pelo qual o Nrf2 não apenas transativa seus genes a jusante através de AREs, mas também suprime a ativação transcricional de genes específicos com ou sem um ARE inibindo o recrutamento de RNA Pol II [50].

Crosstalk entre as rotas Nrf2 e NF-ĸB

O NF-ĸB é um complexo proteico responsável pela transcrição do DNA encontrado em quase todos os tipos de células animais e envolvido em vários processos, como inflamação, apoptose, resposta imune, crescimento celular e desenvolvimento. p65, uma prote�a Rel da fam�ia NF-B, possui um dom�io de transactiva�o enquanto que o p50 n� possui e requer heterodimeriza�o com prote�a Rel para activar a transcri�o. Durante o estresse oxidativo, a quinase IĸB (IKK) é ativada e causa a fosforilação de IĸB, resultando na liberação e translocação nuclear de NF-ĸB. O NF-ĸB provoca a transcrição de mediadores pró-inflamatórios como IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1 e adesão intracelular COX-2.

A regulação anormal do NF-ĸB foi relacionada à artrite reumatóide, asma, doença inflamatória intestinal e gastrite induzida por infecção por Helicobacter pylori [86]. Considera-se atualmente que a atividade do NF-kB influencia a via de sinalização Keapl / Nrf2 / ARE principalmente em três aspectos: primeiro, o Keap1 degrada a IKKβ através da ubiquitinação, inibindo assim a atividade do NF-ĸB [87]. Segundo, o processo inflamatório induz mediadores inflamatórios como COX2 derivados da prostaglandina ciclopentenona 15d-PGJ2, um forte eletrófilo que reage com Keap1 e ativa Nrf2, iniciando a transcrição gênica com inibição simultânea da atividade de NF-kB [58], [88] ( Fig. 3 A, B). Terceiro, o NF-ĸB pode combinar com o co-ativador de transcrição Nrf2 competitivo CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Figura 3 Crosstalk entre os caminhos Nrf2 e NF-ĸB. (A) Keap1 dirige a degradação de ubiquitinação e proteassoma mediada por IKK para CUL3 que, em última análise, leva à inibição da fosforilação de NF-ĸB e este mecanismo também funciona como ligação competitiva de Nrf2 e IKK com Keap1. (B) O estresse oxidativo ativa a IKK, que fosforila o NF-ĸB, levando à sua translocação para o núcleo e ativação de citocinas pró-inflamatórias, como COX-2. O produto terminal de COX-2 conhecido como 15d-PGJ2 atua como um indutor de Nrf2 que, em última instância, leva à supressão do estresse oxidativo. (C) Nrf2 liga-se ao seu cofator transcricional CBP juntamente com o pequeno Maf e outro maquinário transcricional para iniciar a expressão genética dirigida por ARE. (D) Quando o NF-ĸB se liga ao CBP de maneira competitiva, ele inibe a ligação do CBP com o Nrf2, o que leva à inibição da transativação do Nrf2.

Assume-se que as vias de sinalização Nrf2 e NF-ĸB interagem para controlar a transcrição ou função das proteínas alvo a jusante. Na justificação desta suposição, muitos exemplos mostram que a ativação ou inibição direta ou indireta ocorre entre os membros das vias Nrf2 e NF-ĸB (Fig. 4). Em resposta ao LPS, o knockdown de Nrf2 aumenta significativamente a atividade transcricional de NF-ĸB e a transcrição gênica dependente de NF-βB, mostrando que Nrf2 impede a atividade de NF-[B [60], [91]. Além disso, a expressão aumentada de HO-2 a jusante dependente de Nrf1 inibe a atividade de NF-ĸB. Quando as células cancerígenas da próstata são brevemente expostas ao succinato de α-tochoferilo, um derivado da vitamina E, a expressão de HO-1 é regulada positivamente. Os produtos finais de HO-1 inibem a translocação nuclear de NF-ĸB [92]. Estes estudos in vivo sugerem que o Nrf2 regula negativamente a via de sinalização do NF-kB. O LPS estimula a atividade de ligação do DNA NF-ĸB e o nível da subunidade p65 do NF-ĸB é significativamente maior em extratos nucleares dos pulmões de Nrf2 - / - do que em camundongos WT, sugerindo um papel negativo do Nrf2 na ativação do NF-ĸB. Além disso, fibroblastos Nrf2 - / - de embrião de camundongo tratados com LPS e TNF-α apresentam ativação mais proeminente de NF-causedB causada por ativação de IKK e degradação de IĸB-α [60]. E a depuração do vírus sincicial respiratório é significativamente diminuída, enquanto a atividade de ligação ao DNA NF-isB está aumentada em camundongos Nrf2 - / - em comparação com camundongos WT [93]. Nefrite lúpica induzida por pristane em camundongos Nrf2 - / - co-tratados com sulforafano têm dano renal grave e alterações patológicas, bem como expressão elevada de iNOS e ativação de NF-ĸB em comparação com WT, sugerindo que Nrf2 melhora a nefrite lúpica pela inibição da NF signalB via de sinalização e compensação de ROS [94]. A atividade de NF-B também ocorre quando as células são tratadas com um indutor Nrf2 juntamente com LPS e TNF-α. Por exemplo, um derivado de chalcona sintético inibe a activação de NF-ĸB induzida por TNF-α directa e indirectamente e parcialmente através da indução da expressão de HO-1 em células HT-29 epiteliais intestinais humanas [62]. A supressão da translocação de NF-βB e da atividade de ligação ao DNA, bem como a supressão da expressão de iNOS em hepatócitos, são encontradas quando ratos F344 são tratados com 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) [95]. Após o co-tratamento com sulforafano e LPS, a expressão induzida por LPS de iNOS, COX-2 e TNF-α em macrófagos Raw 264.7 é regulada negativamente, sugerindo que o sulforafano tem atividade anti-inflamatória via inibição da ligação do DNA NF-ĸB [96 ]. Embora vários estudos experimentais tenham sido feitos para explicar a ligação entre as vias Nrf2 e NF-ĸB, os resultados conflitantes permanecem. Regulamentos positivos e negativos foram relatados entre Nrf2 e NF-kB [97]. Normalmente, os eletrófilos quimiopreventivos 3H-1,2-ditiol-3-tiona, sulforafano e Triterpenóide CDDO-Me ativam o Nrf2 inibindo o NF-kB e seus genes regulados negativamente [98], [99], [100]. Em contraste, vários agentes ou condições como ROS, LPS, tensão de cisalhamento de fluxo, LDL oxidado e fumaça de cigarro mostraram aumentar a atividade de Nrf2 e NF-kB [97]. Além disso, estudos in vivo revelaram que a atividade de NF-kB está diminuída em fígados isolados de camundongos Nrf2 - / - e a atividade de ligação de NF-κB é menor em Nrf2 - / - do que em camundongos Nrf2 + / + [101]. No entanto, as células endoteliais da aorta humana tratadas com o vetor adenoviral Nrf2 inibem os genes a jusante do NF-βB sem afetar a atividade do NF-ĸB [8]. Portanto, o crosstalk entre as vias Nrf2 e NF-ĸB precisa de mais investigação.

Figura 4 Loop regulatório de Nrf2 e NF-ĸB. A via Nrf2 inibe a ativação de NF-ĸB, impedindo a degradação de IĸB-α e aumentando a expressão de HO-1 e as defesas antioxidantes que neutralizam ROS e produtos químicos desintoxicantes. Como resultado, a ativação de NF-ĸB associada a ROS é suprimida. Da mesma forma, a transcrição mediada por NF-ĸB reduz a ativação de Nrf2 reduzindo SOMOS transcrição genética e proteína livre de ligação a CREB competindo com Nrf2 para CBP. Além disso, o NF-ĸB aumenta o recrutamento de histona desacetilase (HDAC3) para a região ARE e, portanto, a ativação transcricional de Nrf2 é evitada.

A ativação da via de sinalização Nrf2 desempenha um papel importante na expressão de enzimas e genes envolvidos na desintoxicação de oxidantes reativos, aumentando a capacidade antioxidante das células no corpo humano. Enquanto muitos estudos de pesquisa estão disponíveis hoje, os mecanismos regulatórios na ativação do Nrf2 não são totalmente compreendidos. Um possível papel da via de sinalização Nrf2 no tratamento da inflamação também foi encontrado.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Papel do Nrf2 nas Doenças Inflamatórias

Estudos in vivo mostraram que o Nrf2 desempenha um papel importante em doenças inflamatórias que afetam diferentes sistemas; Estes incluem gastrite, colite, artrite, pneumonia, danos no fígado, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais. Nestes estudos, os animais Nrf2 - / - apresentaram sintomas mais graves de inflamação e danos nos tecidos do que os animais WT. Portanto, acredita-se que a via de sinalização Nrf2 tenha um efeito protetor nas doenças inflamatórias. A instalação intra-traqueal de elastase pancreática porcina induz doença pulmonar obstrutiva crônica, particularmente enfisema. Os camundongos deficientes em Nrf2 são altamente suscetíveis ao enfisema, e a diminuição da expressão de HO-1, PrxI e do gene antiprotease SLPI ocorre em macrófagos alveolares. O Nrf2 é considerado um regulador chave no sistema de defesa mediado por macrófagos contra a lesão pulmonar [102]. Camundongos deficientes em Nrf2 com enfisema induzido pela exposição ao fumo do tabaco nos meses 6 mostram aumento da inflamação broncoalveolar, expressão aumentada de marcadores de estresse oxidativo nos alvéolos e aumento da apoptose de células septais alveolares, sugerindo que o Nrf2 atua contra o enfisema induzido pelo tabaco genes [102], [103]. Com disrupção Nrf2, a inflamação das vias aéreas mediada por alérgenos e asma usando complexo ovalbumina mostram aumento da inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade das vias aéreas, hiperplasia de células caliciformes e altos níveis de Th2 no lavado broncoalveolar e esplenócitos, enquanto a via de sinalização mediada por Nrf2 limita a eosinofilia nas vias aéreas hipersecreção de muco e hiper-reatividade das vias aéreas, além de induzir muitos genes antioxidantes que impedem o desenvolvimento de asma [104]. A injeção de carragenina na cavidade pleural induz a pleurisia e o acúmulo de 15d-PGJ2 nas células inflamatórias Nrf2 está confinado aos macrófagos peritoneais de camundongos. Durante a fase inicial da inflamação, 15d-PGJ2 ativa Nrf2 e regula o processo inflamatório através da indução de HO-1 e PrxI. Um estudo também sugeriu que COX-2 tem um efeito anti-inflamatório na fase inicial pela produção de 15d-PGJ2 [105]. A administração oral de 1% dextran sulfato de sódio na semana 1 induz a colite associada a alterações histológicas que incluem encurtamento das criptas e infiltração de células inflamatórias no tecido do cólon. Para proteger a integridade intestinal da colite, o Nrf2 pode desempenhar um papel importante regulando as citocinas pró-inflamatórias e induzindo enzimas desintoxicantes de fase II [51]. Em um modelo de camundongos Nrf2-knockout de sepse pulmonar induzida por LPS, a atividade de NF-βB regula a influência de citocinas inflamatórias como COX-2, IL-113, IL-6 e TNFα que são essenciais para iniciar e promover inflamação [60 ]. Nrf2 reduz o dano inflamatório, regulando esses fatores inflamatórios. Nesses modelos de inflamação aguda, o aumento da regulação de enzimas antioxidantes, citocinas pró-inflamatórias e mediadores pela via de sinalização Nrf2 reduz a lesão inflamatória em animais WT. Curiosamente, isso também foi relatado em camundongos Nrf2-knockout em que os sintomas são acentuadamente exacerbados em comparação com camundongos WT. As doens inflamatias relacionadas com Nrf2 est resumidas (Tabela 1).

Pesquisa sobre drogas antiinflamatórias dependentes de Nrf2

Em resumo, discutimos expericias mostrando que a via do sinal Nrf2 desempenha um papel regulador em muitas eas de inflamao, pelo que os agentes anti-inflamatios dependentes de Nrf2 s importantes para o tratamento de doens inflamatias.

As plantas têm sido fontes extraordinariamente ricas de compostos que ativam o fator de transcrição Nrf2, levando à regulação positiva de genes citoprotetores. Recentemente, vários estudos foram conduzidos para investigar os efeitos de diferentes agentes anti-inflamatórios, principalmente de origem vegetal. Por exemplo, a curcumina é o ingrediente ativo da cúrcuma e também é encontrada em pequenas quantidades no gengibre; isotiocianatos, especificamente fenilisotiocianatos são de brócolis, aipo e outros vegetais; e antocianinas são de bagas e uvas [124]. Estudos demonstraram que todos esses agentes não são apenas bons antioxidantes, mas também têm potentes efeitos anti-inflamatórios através da indução de Nrf2 [125], [126]. Portanto, o desenvolvimento de novos ativadores antiinflamatórios Nrf2 a partir de extrato vegetal tem atraído muito interesse em pesquisas médicas.

Nos últimos anos, muitos experimentos com animais foram realizados para confirmar as ações desses compostos. O artesunato é usado principalmente para malária severa, malária cerebral e doenças auto-imunes reumáticas; também é eficaz na lesão pulmonar séptica. O artesunato ativa a expressão de Nrf2 e HO-1, e este último reduz o influxo de citocinas e leucócitos pró-inflamatórios no tecido para prevenir a inflamação [127]. Acredita-se que a isovitexina, extraída do casco do arroz Oryza sativa, tenha propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes; desempenha um papel protetor contra a lesão pulmonar aguda induzida por LPS, ativando a via Nrf2 / HO-1 e inibindo a MAPK e o NF-ĸB [128]. O fimasartan, um novo bloqueador do receptor da angiotensina II, agindo no sistema renina-angiotensina, reduz a pressão arterial; o uso de fimasartana no tratamento de camundongos com obstrução ureteral unilateral induzida cirurgicamente reduz o estresse oxidativo, a inflamação e a fibrose por meio da regulação positiva da Nrf2 e da via antioxidante e inibe o RAS e MAPKs [129]. O sappanone é amplamente distribuído no sudeste da Ásia, onde é usado como medicamento anti-influenza, antialérgico e neuroprotetor; ativa o Nrf2 e inibe o NF-ĸB e, portanto, pode ser benéfico no tratamento de doenças relacionadas com Nrf2 e / ou NF-ĸB [130]. A bixina extraída das sementes de Bixin orellana é usada para doenças infecciosas e inflamatórias no México e na América do Sul; diminui os mediadores inflamatórios, o vazamento capilar alveolar e o dano oxidativo de maneira dependente de Nrf2 para aliviar a lesão pulmonar induzida por ventilação e restaurar a morfologia pulmonar normal [131]. Outros compostos vegetais, como o galato de epigalocatequina, o sulforafano, o resveratrol, o licopeno e o extrato de chá verde têm efeitos terapêuticos nas doenças inflamatórias por meio da via de sinalização Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente, foi relatado que outro fitoquímico, eriodictyol, que está presente nos citrinos, tem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes na lesão renal induzida pela cisplatina e na lesão pulmonar aguda induzida pela sepse, regulando o Nrf2, inibindo o NF-ĸB e inibindo a expressão. de citocinas em macrófagos [135], [136]. No entanto, numerosos fitoquímicos mostram uma grande promessa para a prevenção e tratamento de várias doenças humanas, e alguns já entraram na fase de ensaios clínicos (Tabela 2).

Estes compostos vegetais ativam a via de sinalização Nrf2 principalmente na forma de materiais eletrofílicos que modificam os resíduos de cisteína do Keap1, levando à ligação nuclear livre de Nrf2 com o ARE, resultando na ativação da transcrição do gene correspondente.

Sulforafano e seus efeitos no câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doença cardíaca e mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Conclusões

Atualmente, muitas pesquisas se concentraram no papel da via de sinalização Nrf2 / Keap1 / ARE na inflamação. Entre as enzimas reguladas por Nrf2, HO-1 é uma das enzimas representativas de resposta ao estresse. HO-1 tem propriedades antiinflamatórias e antioxidantes proeminentes. Em geral, a via de sinalização Nrf2 também regula negativamente as citocinas, fatores liberadores de quimiocinas, MMPs e outros mediadores inflamatórios COX-2 e produção de iNOS, que direta ou indiretamente afetam as vias relevantes de NF-kB e MAPK e outras redes que controlam a inflamação. Sugere-se que as vias de sinalização Nrf2 e NF-ĸB interagem para regular a transcrição ou função de proteínas alvo a jusante. A supressão ou inativação da atividade transcricional mediada por NF-B através do Nrf2 ocorre muito provavelmente na fase inicial da inflamação, uma vez que o NF-ĸB regula a síntese de novo de uma série de mediadores pró-inflamatórios. No entanto, ainda existem algumas limitações na pesquisa, tais como se há conexões entre Nrf2 e outras vias de sinalização, como JAK / STAT, a importância dos atuais ativadores Nrf2 derivados de fontes vegetais naturais na inflamação e como melhorar a atividade biológica e melhorar o direcionamento desses compostos. Estes requerem validação experimental adicional.

Além disso, a via de sinalização Nrf2 pode regular> genes 600 [163], dos quais> 200 codificam proteínas citoprotetoras [164] que também estão associadas à inflamação, câncer, doenças neurodegenerativas e outras doenças importantes [165]. Evidências crescentes sugerem que, a via de sinalização Nrf2 é desregulada em muitos tipos de câncer, resultando em uma expressão aberrante da bateria do gene dependente Nrf2. Além disso, a inflamação desempenha um papel importante nas doenças relacionadas ao estresse oxidativo, especialmente no câncer. A aplicação de vários ativadores Nrf2 para neutralizar a inflamação pode resultar na expressão aberrante de genes downstream Nrf2 que induzem oncogênese e resistência à quimioterapia e / ou radioterapia. Portanto, ativadores altamente específicos do Nrf2 podem ser desenvolvidos para minimizar seus efeitos pleiotrópicos. Vários ativadores de Nrf2 mostraram uma melhora significativa das funções anti-inflamatórias em doenças relacionadas ao estresse oxidativo. O melhor exemplo do ativador Nrf2 aprovado pelo FDA e amplamente utilizado no tratamento de doenças inflamatórias, como a esclerose múltipla (EM), é o fumarato de dimetila. Tecfidera® (nome registrado de fumarato de dimetila da Biogen) usado efetivamente para tratar formas recorrentes de esclerose múltipla em grande número de pacientes [152]. No entanto, a eficácia do uso de ativadores Nrf2 no tratamento de doenças inflamatórias requer validação adicional para evitar os efeitos deletérios do Nrf2. Portanto, o desenvolvimento de terapias para a atividade anti-inflamatória mediada por Nrf2 poderia ter impacto clínico significativo. Estudos em andamento da via de sinalização Nrf2 em todo o mundo são dedicados ao desenvolvimento de agentes terapêuticos altamente direcionados para controlar os sintomas da inflamação e para prevenir e tratar o câncer, assim como doenças neurodegenerativas e outras doenças importantes.

Agradecimentos

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Em conclusão, o Nrf2 detecta os níveis de estresse oxidativo no corpo humano e, finalmente, ajuda a promover a regulação de enzimas e genes antioxidantes e desintoxicantes. Porque a inflamação crônica causada pelo aumento dos níveis de estresse oxidativo tem sido associada a doenças neurodegenerativas, Nrf2 pode desempenhar um papel essencial no tratamento de problemas de saúde, como a doença de Alzheimer, entre outros. O escopo de nossas informações é limitado a questões quiropráticas e de saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entrar em contato conosco 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Sciencedirect.com

Discussão Adicional do Tópico: Aliviar a Dor no Joelho sem Cirurgia

A dor no joelho é um sintoma bem conhecido que pode ocorrer devido a uma variedade de lesões e / ou condições do joelho, incluindo lesões esportivas. O joelho é uma das articulações mais complexas do corpo humano, pois é formado pela intersecção de quatro ossos, quatro ligamentos, vários tendões, dois meniscos e cartilagem. De acordo com a Academia Americana de Médicos de Família, as causas mais comuns de dor no joelho incluem subluxação patelar, tendinite patelar ou joelho de saltador e doença de Osgood-Schlatter. Embora a dor no joelho seja mais provável de ocorrer em pessoas com mais de 60 anos de idade, a dor no joelho também pode ocorrer em crianças e adolescentes. A dor no joelho pode ser tratada em casa seguindo os métodos do RICE, no entanto, lesões graves no joelho podem exigir atenção médica imediata, incluindo tratamento quiroprático.

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