Excitotoxicidade de NMDA em Neurologia Funcional

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A excototoxicidade é um mecanismo patológico observado em uma variedade de problemas de saúde nos quais uma excitação sináptica excessiva causa morte neuronal e também se acredita ser causada pelo acúmulo extracelular do neurotransmissor excitatório glutamato, que aciona e conecta o glutamatérgico N-metil-D-aspartato ionotrópico receptores (NMDARs) no cérebro. Geralmente, os NMDARs regulam e mantêm o cálcio nas células para ajudar a gerenciar mecanismos fisiológicos como plasticidade sináptica e memória; no entanto, a estimulação excessiva pode finalmente aumentar o cálcio intracelular, o que desencadeia a sinalização da morte celular para ativar a apoptose. Esse mecanismo patológico foi sugerido em uma variedade de problemas de saúde, como lesão cerebral traumática (TCE) e doença de Alzheimer (DA), onde é extensivamente examinado para entender problemas de saúde e abordagens de tratamento. Em um acidente vascular cerebral, demonstrou-se que a excitotoxicidade é o principal mecanismo patológico em que ocorre dano neuronal e é considerado um objetivo bem conhecido de muitas tentativas recentes de desenvolver terapêutica para acidente vascular cerebral.

O AVC é um problema de saúde cerebral agudo que causa danos neuronais que atualmente não têm abordagens seguras e eficazes de tratamento neuroprotetor. Imediatamente após um derrame, o tecido cerebral perde a perfusão sanguínea e o centro do infarto deteriora-se rapidamente. Isso causa isquemia mais branda e muitas células ou neurônios do cérebro resultam em morte tardia, que pode levar várias horas ou até dias. Pesquisas mostram que o mecanismo da morte celular é principalmente a excitotoxicidade dependente do receptor NMDA. Nas áreas isquêmicas, os níveis extracelulares de glutamato aumentam, impedindo a liberação de glutamato, a atividade sináptica ou a ativação do NMDAR, capaz de limitar a morte celular em vários modelos de acidente vascular cerebral. Assim, a prevenção da excitotoxicidade é uma importante abordagem de tratamento para reduzir os danos cerebrais e melhorar as medidas de resultados dos pacientes após um acidente vascular cerebral, e isso definitivamente incentivou grandes esforços no desenvolvimento de abordagens de tratamento de AVC baseadas em receptores NMDA nas últimas duas décadas. Infelizmente, esses resultados foram amplamente decepcionantes. Vários estudos não conseguiram encontrar a eficiência esperada do NMDAR para a diminuição de lesões cerebrais. As razões por trás dos resultados dos estudos básicos e dos ensaios clínicos ainda são desconhecidas, no entanto, várias razões foram sugeridas. Isso inclui, entre outros, a incapacidade de utilizar as doses corretas necessárias para a neuroproteção devido a seus efeitos colaterais, a incapacidade de usar os medicamentos dentro de suas janelas neuroprotetoras, projetos experimentais fracos e heterogeneidade na população de pacientes. No entanto, como resumiremos brevemente no artigo a seguir, a melhoria em nossa compreensão dos mecanismos fisiológicos e patológicos da ativação do NMDAR, bem como das diferentes vias conectadas aos diferentes subtipos de NMDAR, permitiu aos pesquisadores desenvolver novas abordagens de tratamento que melhoram as janelas terapêuticas e aumentar a especificidade para as vias de sinalização da morte, alcançando neuroproteção sem interromper outras vias essenciais de sinalização a jusante do receptor NMDAR.

Neuroprotetores direcionados aos subtipos de NMDAR

Os subtipos de NMDAR têm finalidades diferentes em excitotoxicidade e fisiologia. O NMDAR é um receptor que geralmente possui duas subunidades GluN1, também conhecidas como NR1, bem como duas subunidades da subfamília GluN2 (GluN2A-2D, também conhecida como NR2A-2D). No córtex, as principais subpopulações de NMDARs são os receptores contendo GluN2A ou GluN2A e 2B. Os receptores que contêm GluN2A são encontrados nas sinapses, enquanto que os receptores que contêm GluN2B são encontrados nas membranas extra-sinápticas. Os receptores GluN2A e GluN2B são diferentes entre si porque regulam e gerenciam a plasticidade, favorecendo a potencialização a longo prazo (GluN2A) ou depressão (GluN2B) através de uma variedade de propriedades eletrofisiológicas e farmacológicas, além de proteínas de sinalização. Além disso, esses receptores desempenham um papel fundamental na promoção da sobrevivência celular (GluN2A) ou morte (GluN2B) após estimulação excitotóxica. Como os receptores contendo GluN2A se concentram principalmente nas sinapses, enquanto os receptores que contêm GluN2B se concentram nas membranas sináptica e extra-sináptica, quando as condições excitotóxicas fazem com que o glutamato se estenda além das sinapses, a sinalização de morte mediada por GluN2B se torna mais forte em comparação com a sinalização de sobrevivência, o que acaba resultando em morte. Por meio de um acidente vascular cerebral, por exemplo, os NMDARs são menos propensos a favorecer a sobrevivência das células e, em vez disso, podem causar efeitos prejudiciais, impedindo considerações fisiológicas normais consideráveis. O Selfotel, um bloqueador NMDAR inespecífico, era neuroprotetor contra derrame in vitro e in vivo; no entanto, acabou falhando em ser neuroprotetor contra derrame em ensaios clínicos, causando uma variedade de efeitos colaterais intoleráveis.

As estratégias de tratamento para reduzir efeitos colaterais indesejáveis, incluindo antagonistas do local da glicina e melhorias específicas ao subtipo NMDAR, visavam as regiões de ligação alostérica à glicina nas subunidades GluN1 com licostinel e gavestinel, em vez de bloquear diretamente o receptor. Esses candidatos a medicamentos tiveram bom desempenho em exames pré-clínicos, no entanto, também falharam como resultado da baixa eficiência, apesar dos perfis mínimos de efeitos colaterais. Os efeitos colaterais negativos foram talvez devido a uma janela de tempo perdida após um acidente vascular cerebral que mostra quais bloqueadores de receptores são seguros e eficazes na prevenção da morte.

Melhores métodos e técnicas de tratamento para reduzir os efeitos colaterais indesejados do NMDAR devem utilizar as diferenças entre suas variações. A título de exemplo, o inibidor específico do GluN2B, o traxoprodil, é neuroprotetor em estudos de derrame e efeitos colaterais mínimos, no entanto, também falhou em ensaios clínicos. Semelhante aos antagonistas da região glicina, ele possivelmente precisa ser adequadamente regulado e gerenciado para funcionar com eficiência. Os agonistas do GluN2A devem promover a sinalização da sobrevivência celular, o que pode permitir a recuperação após um acidente vascular cerebral, bem como a sobrevivência celular, para evitar a transmissão da sinalização. De fato, a ativação de receptores contendo GluN2A utilizando doses aumentadas de glicina era neuroprotetora em um modelo animal de acidente vascular cerebral, mas estudos adicionais devem examinar a ativação de GluN2A como uma abordagem de tratamento em participantes humanos.

Embora os antagonistas e moduladores do NMDAR sejam seguros e eficazes para atenuar a excitotoxicidade em versões experimentais, sua deficiência é o desafio de implementar abordagens de tratamento mais cedo para coincidir com o ápice da liberação de glutamato excitotóxico. Pacientes com AVC freqüentemente não têm chance de receber essas abordagens de tratamento a tempo. No entanto, o problema de saúde pode ser evitado se os bloqueadores de receptores puderem ser utilizados em populações de risco. Um estudo mostrou que baixas doses de memantina profilática, um antagonista não competitivo do NMDAR com poucos efeitos colaterais, podem diminuir consideravelmente a lesão cerebral e os déficits funcionais após um derrame. Ainda não foi demonstrado se quaisquer medicamentos são toleráveis, seguros e eficazes quando tomados dessa maneira, mas soluções inovadoras podem, no entanto, abordar como administrar esses medicamentos.

Um fator à parte daqueles dos ensaios clínicos fracassados ​​é a interação dos NMDARs na sobrevivência celular, que pode ser completamente mal compreendida. Nas últimas décadas, há evidências acumuladas de que NMDARs sinápticos também podem causar morte celular e GluN2A, assim como GluN2B, não têm necessariamente funções dicotômicas na excitotoxicidade. Mais pesquisas podem ser necessárias para demonstrar estratégias mais inibidoras de receptor e para solucionar essa controvérsia.

Neuroprotetores direcionados à sinalização de morte celular

Uma abordagem de tratamento para inibidores de NMDAR é focar nos eventos a jusante da morte celular que ocorrem durante um período de tempo muito maior após a ativação do receptor. Uma variedade de vias de morte celular após a ativação foi determinada e vários grupos forneceram evidências de princípio de que essas vias podem ser reguladas e gerenciadas com a utilização de peptídeos para proteger células ou neurônios cerebrais sem efeitos colaterais.

A estratégia peptídica mais antiga relatada e mais explorada nos objetivos do AVC é a morte celular mediada por óxido nitroso sintase (nNOS). O NNOS se conecta à proteína pós-sináptica 95 (PSD95), que se conecta à cauda do terminal C da subunidade GluN2B. A NOS é uma enzima ativada por cálcio que ativa o desenvolvimento de óxido nítrico (NO) e seu próprio status no complexo receptor que a associa na proximidade do fluxo focal de cálcio que entra no GluN2B ativado. Em um acidente vascular cerebral, o influxo excessivo de cálcio ativa a nNOS acoplada ao GluN2B. Um peptídeo de interferência é utilizado para desconectar o complexo para impedir o desenvolvimento de NO. O peptídeo, Tat-NR2B9c, é composto de uma sequência de penetração de células derivada de HIV-1 Tat, que permite a passagem pela barreira hematoencefálica e membranas celulares, conectada a uma cópia da região no GluN2B para PSD95. O peptídeo e GluN2B desconectam o PSD95, portanto, dissociando a nNOS nos níveis consideráveis ​​locais de cálcio sem interromper a função do receptor de diferentes vias. A utilização resulta em proteção considerável contra danos nos tecidos e na função, sem efeitos colaterais in vitro e in vivo após uma dose única administrada antes ou depois da isquemia in vivo. Ultimamente, o peptídeo teve sucesso no ensaio clínico de Fase II, onde diminuiu infartos iatrogênicos durante o tratamento com aneurisma intracraniano. Esta é a primeira vez que um estudo demonstra eficiência em seres humanos, o que também mostra autenticidade de que o direcionamento da morte celular a jusante pode ser útil contra lesões neuronais excitotóxicas / isquêmicas.

Embora a utilização de peptídeos em um ambiente clínico seja segura e eficaz, uma eficiência semelhante foi alcançada com medicamentos de moléculas pequenas que agem exatamente no mesmo objetivo e funcionam como os peptídeos em um ambiente de laboratório. Para imitar o Tat-NR2B9c, duas moléculas pequenas, IC87201 e ZL006, demonstraram individualmente competir na mesma região de conexão específica do GluN2B, sem afetar a conexão do PSD95 a outras proteínas. Além disso, o ZL006 imita a neuroproteção do peptídeo sem causar efeitos colaterais adversos consideráveis. Ao identificar os objetivos e as regiões específicas, os estudos podem simular drogas de pequenas moléculas e acelerar sua descoberta em relação à excitotoxicidade e acidente vascular cerebral.

Outras vias específicas do GluN2B foram demonstradas de maneira semelhante e estão se mostrando promissoras nos estágios de desenvolvimento. Uma dessas vias que é desencadeada após a ativação do GluN2B é a potencialização e recrutamento do GluN2B na membrana celular pela proteína quinase 1 associada à morte (DAPK1). DAPK1 é uma proteína que se conecta à calmodulina para ativar a apoptose, mas é fosforilada de uma forma inativa que é incapaz de associar morte celular e calmodulina. Após a excitotoxicidade, a ativação da calcineurina desfosforila e desencadeia o DAPK1, contribuindo para a morte celular. Além disso, o DAPK1 ativo pode conectar e fosforilar a cauda do terminal C dos receptores, a excitotoxicidade e sua função, agravando o influxo de cálcio. Um peptídeo de interferência ligado a Tat que possui a região de fosforilação da cauda C que é GluN2B conseguiu bloquear a interação do DAPK1 ativo com o GluN2B e promover a excitotoxicidade. Uma vez que o peptídeo foi utilizado em camundongos, apelidado de Tat-NR2B-CT, melhorou o resultado após isquemia. No entanto, Tat-NR2B-CT foi eficiente apenas na prevenção de atividade e inserção descontrolada, em vez da apoptose a jusante da sinalização DAPK1. Os pesquisadores também foram capazes de conectar e guiar o DAPK1 em direção aos lisossomos, incluindo uma sequência no fechamento do peptídeo impeditivo para criar um peptídeo de degradação. O resultado foi uma queda séria e temporária nos níveis ocupados de DAPK1, com uma diminuição correspondente no infarto ao administrar o peptídeo horas após a isquemia, de acordo com vários estudos.

A c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK) atua em muitas vias e é um mediador da morte celular por excitotoxicidade. A proteína de interação JNK (JIP) conecta e evita a atividade JNK através de um domínio de ligação JNK (JBD) que se estende por resíduos 20. Quando esses resíduos são conectados a Tat a partir do peptídeo interrompido Tat-JBD20, eles são capazes de limitar a atividade de JNK e prevenir a morte celular em modelos de acidente vascular cerebral quando administrados antes ou depois da isquemia. O peptídeo Tat-JBD20 também foi mostrado utilizando aminoácidos D em vez de aminoácidos L para suportar a degradação por proteases endógenas. Isso aumenta tremendamente a meia-vida do peptídeo e não afeta negativamente sua afinidade e seletividade de ligação, demonstrando que essa alteração pode ser utilizada para vários peptídeos de interferência para aumentar a eficiência e a biodisponibilidade.

Novos destinos estão sempre sendo descobertos. Enquanto atualmente, nenhuma nova abordagem de tratamento de AVC está sendo utilizada, muito progresso foi feito ao direcionar os processos que ocorrem durante o AVC para a criação de abordagens de tratamento. Com o lançamento da conquista de peptídeos de degradação e interrupção direcionados a eventos de sinalização de passagem específicos do GluN2B, há esperança de que novos tratamentos estejam no horizonte de problemas de saúde com excitotoxicidade.

Excitotoxicidade é o mecanismo patológico pelo qual células ou neurônios cerebrais são danificados ou eliminados por estímulos excessivos de neurotransmissores, incluindo glutamato e outras substâncias similares. Em última análise, isso ocorre quando o receptor NMDA e o receptor AMPA são superativados por receptores excitatórios de glutamato de neurotransmissores. Isso pode causar uma variedade de processos que podem danificar as estruturas celulares, incluindo componentes do citoesqueleto, membrana e DNA. Regular e gerenciar a excitotoxicidade pode ajudar a manter o bem-estar geral. - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST


Tratamento de neuropatia com LLLT


Excitotoxicidade é um mecanismo patológico em que uma excitação sináptica excessiva causa morte neuronal e também se acredita ser causada pelo acúmulo extracelular do neurotransmissor excitatório glutamato, que aciona e conecta os receptores glutamatérgicos ionotrópicos de N-metil-D-aspartato (NMDARs) no cérebro . Esse mecanismo patológico foi sugerido em uma variedade de problemas de saúde, como lesão cerebral traumática (TCE) e doença de Alzheimer (DA), onde é extensivamente examinado para entender problemas de saúde e abordagens de tratamento. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

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Referências

  1. Li, Victor e Yu Tian Wang. "Mecanismos moleculares da excitotoxicidade mediada por receptores NMDA: implicações para terapêutica neuroprotetora para acidente vascular cerebral". Pesquisa de Regeneração Neural, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, novembro de 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.


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