Neurologia Funcional: Excitotoxicidade Crônica em Doenças Neurodegenerativas | El Paso, TX Médico De Quiropraxia
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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Neurologia Funcional: Excitotoxicidade Crônica em Doenças Neurodegenerativas

Quando comparadas a outras questões de saúde do sistema nervoso central (SNC), as doenças neurodegenerativas crônicas podem ser muito mais complicadas. Principalmente, porque a função mitocondrial comprometida foi demonstrada em muitas doenças neurodegenerativas, os problemas resultantes nas fontes de energia não são tão graves quanto o colapso da energia no acidente vascular cerebral isquêmico. Portanto, se a excitotoxicidade contribui para a neurodegeneração, um tempo diferente de excitotoxicidade crônica precisa ser assumido. No artigo a seguir, descreveremos o que se sabe sobre os caminhos que podem causar excitotoxicidade em doenças neurodegenerativas. Discutiremos especificamente que, na esclerose lateral amiotrófica (ELA), na doença de Alzheimer (DA) e na doença de Huntington (DH) como exemplos fundamentais, com modelos animais suficientemente validados em estudos de pesquisa.

Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa associada à degeneração dos neurônios motores que, em última análise, determina a duração do problema de saúde. A ALS é considerada fatal vários anos após o início. É hipotetizado que a excitotoxicidade do L-glutamato desempenha um papel na morte do neurônio motor na ELA porque as células demonstram níveis aumentados de receptores AMPA permeáveis ​​ao cálcio e baixos níveis de proteínas de ligação ao cálcio. Comparado à utilização de AMPA e cainato e L-HCA na medula espinhal de ratos, o tratamento com neurônios motores poupados por NMDA sugere que a excitotoxicidade por NMDA pode realmente não ter um papel fundamental na ELA. No entanto, a excitotoxicidade mediada pelo receptor NMDA em neurônios motores foi demonstrada em culturas de fatias organotípicas de embriões de galinha. Estudos de pesquisa eletrofisiológica sugeriram que a hiperexcitabilidade transitória dos nervos motores na fase pré-sintomática da ELA em camundongos transgênicos para a mutação G93A do SOD1 humano está associada à ELA hereditária. Além disso, a hiperexcitabilidade cortical foi registrada em pacientes familiares e esporádicos com ELA com o início dos sintomas em portadores de mutações familiares na ELA. Além disso, o único medicamento e / ou medicamento aprovado utilizado para a ALS, que aumenta a sobrevida dos meses 2 a 3, atua como um inibidor dos receptores NMDA e cainato, juntamente com a rápida regulação positiva da atividade EAAT nos sinaptossomas, de acordo com vários estudos.

Na medula espinhal autopsiada de pacientes com ELA, vários grupos demonstraram uma diminuição na expressão da proteína EAAT2 e não na expressão da proteína EAAT1 na substância cinzenta de regiões com considerável perda de neurônios motores. Além disso, tanto a captação de L-glutamato quanto a imunorreatividade ao EAAT2, como demonstrado pelo Western blotting, demonstraram uma diminuição quantitativa no tecido post-mortem de pacientes com ELA, particularmente na medula espinhal, o tecido que é mais comumente afetado pelo problema de saúde. Além disso, foi demonstrado que, como possível efeito da regulação negativa do EAAT2, as quantidades de L-glutamato aumentam no LCR em pacientes com ELA. No entanto, essa medida de resultado não pôde ser replicada por outros estudos.

A regulação negativa de EAAT2 na ALS humana é demonstrada em vários modelos animais de ALS, incluindo camundongos transgênicos que expressam SOD1 humano contendo a mutação G93A que causa ALS hereditária ou ratos transgênicos que expressam a mesma mutação. Surpreendentemente, “enquanto Bendotti demonstrou uma diminuição tardia na expressão de EAAT2 no momento em que os camundongos já haviam se tornado sintomáticos”, estudos de pesquisa demonstraram flutuações na expressão de EAAT2 no estágio pré-sintomático. O antibiótico beta-lactama ceftriaxona (Cef) promove a produção de EAAT2 em fatias de medula espinhal murinas cultivadas e em co-culturas de neurônios / astrócitos. Além disso, causou a expressão EAAT2 a partir das medulas espinhais de camundongos G93A mSOD1 Tg de tipo selvagem e mutantes, que tem sido associada a uma diminuição da perda de neurônios motores, redução de peso e outros sintomas do tipo ALS, além de um aumento na sobrevida , compatível com a hipótese de que a perda de EAAT2 contribui para a excitotoxicidade crônica neste modelo de mouse. Recentemente, foi demonstrada uma diminuição significativa na imunorreatividade do EAAT2 em um modelo de casca separado para ALS, ratos expressando a proteína de ligação ao DNA TAR mutante indutora de ALS 43 apenas em astrócitos. Surpreendentemente, os estudos demonstraram que, quando medidas por microdiálise, as concentrações extracelulares de L-glutamato e L-aspartato aumentam enquanto a capacidade de depuração de L-glutamato diminui no córtex cerebral de camundongos G93A mSOD1 Tg, no entanto, essa região não mostra abertamente patologia nem regulação negativa de EAAT1 quando avaliadas.

Tomados em conjunto, esses estudos de pesquisa sustentam a visão de que existe um regulamento negativo do EAAT2 em pacientes com ELA humana e em modelos animais de ELA. No entanto, enquanto alguns estudos em animais sugerem que a regulação negativa de EAAT2 ocorre antes da perda de neurônios motores, outros são compatíveis com a hipótese de que a regulação negativa de EAAT2, cuja expressão astroglial está associada à existência de neurônios, é uma conseqüência da neurodegeneração em doenças neurológicas .

Além disso, os EAATs diminuem o L-glutamato extracelular, o L-glutamato cerebral extracelular é aumentado em uma variedade de regiões cerebrais do sistema de cistina / glutamato x-c. Demonstrou-se que XCT, uma subunidade específica do programa x-c, era regulada diferencialmente e mantida em modelos de mouse de ALS. Estudos de pesquisa demonstraram que a captação de cistina radiomarcada foi aumentada em fatias da medula espinhal de camundongos G93A mSOD1 Tg pré-sintomáticos com a idade de 70 dias, mas não nos dias 55 ou 100 e nem em camundongos 130 sintomáticos que também determinaram que a regulação positiva a captação de cistina no dia 70 ocorreu devido à atividade do sistema x-c utilizando o inibidor de sistema x-c sulfassalazina (SSZ). No entanto, é necessário considerar que a cistina também pode ser transportada pelos EAATs. Portanto, como as evidências sobre a sensibilidade à SSZ das captações de cistina não foram demonstradas nos dias 100 e 130, a captação diferencial de cistina demonstrada neste estudo de pesquisa nas idades mais avançadas poderia ser o resultado de uma ação reduzida do EAAT. Em comparação, estudos de pesquisa com rtPCR demonstraram um forte crescimento nos níveis de xCT mRNA em camundongos G37R mSOD1 Tg no início dos sintomas, o que foi aumentado à medida que os sintomas melhoraram. Além disso, foi demonstrado que o xCT foi demonstrado principalmente em células microgliais da medula espinhal. Microglia revelou uma regulação positiva do mRNA do xCT no estágio pré-sintomático. Tomadas em conjunto, essas medidas de resultado sugerem que o sistema x-c é regulado positivamente em modelos animais de ELA. No entanto, faltam evidências sobre se isso é verdade para casos humanos de ELA. No entanto, estudos posteriores revelaram que os níveis de mRNA do CD68, um marcador de ativação microglial, estavam associados à expressão do mCT de xCT no tecido medular pós-morte de indivíduos com ELA, demonstrando que a neuroinflamação nos seres humanos também está finalmente associada à super-regulação da xCT.

Além da desregulação dos níveis de L-glutamato e L-aspartato por meio de regulação negativa de EAAT ou de regulação positiva do sistema x-c, vias que regulam indiretamente e mantêm a neurotransmissão glutamatérgica também foram sugeridas para participar da degeneração de neurônios motores na ELA. Foi demonstrado que os níveis de D-serina aumentam consideravelmente a partir da medula espinhal de camundongos G93A mSOD1 Tg. Começando no início da doença e em andamento durante o curso dessa fase sintomática, a D-serina aumenta a excitotoxicidade do NMDA nos neurônios motores. A regulação positiva da D-serina na medula espinhal foi duplicada por outros estudos. A regulação negativa desta enzima metabolizadora da D-serina DAO no trato reticulospinal foi demonstrada como o principal mecanismo para a regulação positiva da D-serina na medula espinhal em camundongos ALS. Além disso, a inativação genética de DAO em camundongos tem sido associada à degeneração dos neurônios motores e a uma deficiência na enzima geradora de D-serina, serina racemase, sobrevida prolongada em camundongos G93A mSOD1 Tg, embora apresse o início da doença neurodegenerativa. Foi demonstrado que uma mutação heterozigótica do DAO é separada do fenótipo da ELA em uma família grande com ELA hereditária. No entanto, esta continua a ser a única família determinada onde uma mutação DAO está associada à ELA.

Em relação ao outro co-agonista de aminoácidos do receptor NMDA, a glicina, um aumento nos níveis de LCR em pacientes com ELA foi demonstrado por um grupo, no entanto, não pôde ser replicado por outros estudos. Vários estudos de pesquisa também determinaram que os níveis de KYNA são aumentados no LCR de pacientes com ELA bulbar, bem como naqueles em ELA em estágio final. Independentemente, foi revelado que os níveis de triptofano e KYN estão aumentados no LCR de pacientes com ELA em comparação aos controles. Além disso, o IDO demonstrou ser expresso em neurônios e microglia da medula espinhal de pacientes com ELA, indicando que a ativação microglial pode aumentar a conversão do triptofano na ELA em KYN, entre outros.

Evidências em várias camadas sugerem que o aumento da neurotransmissão glutamatérgica está dentro da ELA e pode finalmente causar neurodegeneração em doenças neurodegenerativas, como mostra a Figura 3. A regulação negativa de EAAT2 em astrócitos e a regulação positiva do programa x-forecast no contexto de ativação microglial foram documentadas repetidamente. Os receptores NMDA da D-serina também podem desempenhar um papel na desregulação. Além disso, a via da quinurenina parece ser desencadeada na ELA.

Figura 3 mecanismos potenciais de excototoxicidade na ELA | El Paso, TX Quiroprático Quiroprático El Paso Dr. Alex Jimenez

Em muitos estudos, evidências e medidas de resultados demonstraram que a excitotoxicidade crônica pode estar associada a uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo AD, HD e ALS, causando a neurodegeneração e uma variedade de sintomas associados aos problemas de saúde. O objetivo do artigo a seguir é descrever o que pode causar excitotoxicidade em doenças neurodegenerativas. Discutiremos isso na esclerose lateral amiotrófica (ELA), na doença de Alzheimer (DA) e na doença de Huntington (HD). - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST


Formulário de Avaliação Metabólica

O seguinte Formulário de Avaliação Metabólica pode ser preenchido e apresentado ao Dr. Alex Jimenez. Os grupos de sintomas listados neste formulário não devem ser utilizados como diagnóstico de qualquer tipo de doença, condição ou qualquer outro tipo de problema de saúde.


No artigo acima, descrevemos o que se sabe sobre as vias que podem causar excitotoxicidade em doenças neurodegenerativas. Também discutimos que na esclerose lateral amiotrófica (ELA), na doença de Alzheimer (DA) e na doença de Huntington (DH) como exemplos fundamentais, com modelos animais suficientemente validados em pesquisas. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios crônicos do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .

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caso

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - qual é a evidência?" Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.


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