Neurologia Funcional: Excitotoxicidade Crônica em Doenças Neurodegenerativas Parte 3 | El Paso, TX Médico De Quiropraxia
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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Neurologia Funcional: Excitotoxicidade Crônica em Doenças Neurodegenerativas Parte 3

Quando comparadas a outras questões de saúde do sistema nervoso central (SNC), as doenças neurodegenerativas crônicas podem ser muito mais complicadas. Principalmente, porque a função mitocondrial comprometida foi demonstrada em muitas doenças neurodegenerativas, os problemas resultantes nas fontes de energia não são tão graves quanto o colapso da energia no acidente vascular cerebral isquêmico. Portanto, se a excitotoxicidade contribui para a neurodegeneração, um tempo diferente de excitotoxicidade crônica precisa ser assumido. No artigo a seguir, descreveremos o que se sabe sobre os caminhos que podem causar excitotoxicidade em doenças neurodegenerativas. Discutiremos especificamente que, na esclerose lateral amiotrófica (ELA), na doença de Alzheimer (DA) e na doença de Huntington (DH) como exemplos fundamentais, com modelos animais suficientemente validados em estudos de pesquisa.

Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa fatal hereditária causada por uma expansão repetida de trinucleotídeo (CAG) na região de codificação do gene huntingtin (htt), que está associada à degeneração dos neurônios espinhosos de tamanho médio GABAérgicos ( MSN) no estriado, embora outras regiões do cérebro também possam ser afetadas à medida que o problema de saúde avança. A DH é identificada como um distúrbio do movimento com sintomatologia cognitiva e psiquiátrica co-mórbida. Acredita-se que ambos os RNAs de ativação mutante, juntamente com a proteína codificada que inclui uma expansão repetida da poliglutamina, causem alterações complicadas no metabolismo celular que ocorrem na disfunção mitocondrial e no estresse oxidativo.

Os primeiros achados de pesquisas que demonstraram que a excitotoxicidade pode desempenhar um papel fundamental na DH foram baseados na observação de que uma injeção do metabolito KYN e do agonista do receptor NMDA QUIN, além de L-glutamato e cainato, no estriado de ratos, causou degeneração neuronal. . Outro estudo determinou que o QUIN, comparado ao NMDA e ao cainato, causa degeneração seletiva dos MSNs em vez de morte neuronal, que se assemelha tremendamente à patologia da DH. Além disso, demonstrou-se que os receptores NMDA são neurônios estria- tivos e hiperativos de diferentes modelos de camundongos HD, como um cromossomo artificial de levedura (YAC) que leva à superexpressão do tempo inteiro com repetições alongadas de poliglutamina, bem como camundongos R6 / 2 demonstrou-se que o exão de reposição de expressão superexpressora 1 com repetições alongadas de poliglutamina, além de camundongos knock-in com repetições CAG maiores inseridas a partir do gene de ativação de camundongo, foi sensibilizado à excitotoxicidade in vitro. Além disso, in vivo, uma sensibilização a uma injeção de excitotoxina no estriado só foi demonstrada no modelo YAC transgênico de HD, enquanto que os camundongos superexpressam o tempo de mutação exon 1, R6 / 1 e R6 / 2, ou os camundongos N171-82Q superexpressam o exon mutante 1 e componentes do exon 2 ou o chamado mouse "shorttop" que expressa o H-terminal humano codificado pelo exon 1 e 2 com uma repetição CX 128 abaixo do promotor de ativação, produzindo certa resistência à injeção estriatal de excitotoxina durante o processo de envelhecimento . Essa neuroproteção não é necessariamente para agonistas dos receptores NMDA, no entanto, pode ajudar a diferentes insultos neurotóxicos e pode ser uma resposta adaptativa ao estresse celular.

A liberação de MSN em ratos aumentou os níveis de receptores NMDA contendo NR2A e NR2B em comparação com interneurônios no estriado. Demonstrou-se que a expressão de mRNA de NR1 e NR2B no neostriatum de pacientes em HD diminui consideravelmente, o que está associado à perda desses neurônios. Além disso, determinou-se que as vias mediadas pelo receptor NMDA no MSN eram tremendamente sensíveis ao ifenprodil, inibidor específico para NR2B. Nas células HEK293, a superexpressão de ativação mutante aumentou as vias mediadas por receptores NMDA e liberou células induzidas por NMDA agravada apenas quando NR2B-, mas não quando os receptores NMDA contendo NR2A foram co-expressos. Uma possível explicação para o aumento da expressão do receptor NMDA contendo NR2B a partir de modelos de HD é que uma repetição prolongada de poliglutamina diminui sua conexão com PSD95, uma proteína de densidade pós-sináptica incluída no NMDA e no agrupamento de receptores de cainato, causando uma resposta maior do PSD95 em conjunto com a subunidade NR2B. Recentemente, os resultados de pesquisas sugerem que não apenas a composição da subunidade, mas também a localização dos receptores NMDA podem desempenhar um papel fundamental na atividade do receptor NMDA. Outro estudo de pesquisa mostrou que, em preparações de fatia estriatal severa de camundongos transgênicos YAC utilizando repetições 128 CAG, os receptores NMDA extra-sinápticos, especialmente aqueles com NR2B, são consideravelmente aumentados em comparação com as peças de camundongos do tipo selvagem e camundongos YAC que expressam o ritmo com repetições 18 CAG. Como esperado em estudos de pesquisa in vitro, essa alteração foi associada à diminuição da fosforilação do CREB. Demonstrou-se que o percentual aumentado de receptores NMDA extra-sinápticos contendo NR2B está associado ao aumento da localização extra-sináptica de PSD95. Uma via que pode causar a sensibilização à estimulação excitotóxica a jusante da ativação de receptores NMDA extra-sinápticos foi identificada como ativação do p38 MAPK. As evidências de várias camadas sugeridas sugerem que a ativação mutante resulta na sensibilização do MSN à excitotoxicidade do glutamato através da redistribuição dos receptores NMDA das subunidades para locais extra-sinápticos.

A ativação de receptores extra-sinápticos de NMDA em fatias agudas do cérebro estriado pode ser efetivamente demonstrada em camundongos YAC utilizando repetições 128 CAG por transbordamento de glutamato sináptico, restringindo os EAATs. Como resultado, pode ser determinado que a expressão reduzida de EAAT pode aumentar a ativação dos receptores NMDA. Surpreendentemente, na hibridização situ, os estudos descobriram uma diminuição na expressão do mRNA astrocítico de EAAT2 no neostriatum de todos os pacientes em HD. Em comparação com camundongos do tipo selvagem, no entanto, não foram encontradas alterações na expressão da proteína nos sinaptossomas de camundongos YAC que superexpressam o tempo humano utilizando repetições 128 CAG. Os pesquisadores determinaram que uma diminuição na atividade EAAT2 do modelo YAC de HD foi causada pela diminuição da palmitoilação do transportador. Em camundongos R6 / 2, outros descobriram a diminuição do mRNA de EAAT2 e da expressão de proteínas associada à diminuição de EAAT2 em sinaptossomas ou partes cortico-estriatais agudas. No entanto, demonstrou-se que as concentrações extracelulares de glutamato estriatal são semelhantes às dos camundongos de controle do tipo selvagem e uma capacidade reduzida de depuração de glutamato nos camundongos R6 / 2 demonstrada por terapia com inibidores de EAAT ou glutamato. Uma explicação putativa para esse achado pode ser uma diminuição na liberação de glutamato através do sistema x-c e no xCT, a subunidade do sistema x-c que foi demonstrada no estriado de camundongos R6 / 2 nos níveis de mRNA e de proteína.

Como mencionado anteriormente, a injeção do metabólito KYN QUIN em concentrações suprafisiológicas foi utilizada como um modelo animal precoce da DH. Isso causou mais pesquisas sobre o metabolismo de KYN em HD. Surpreendentemente, o precursor QUIN 3HK agrava a neurodegeneração da versão QUIN HD enquanto o KYNA é protetor. Estudos de pesquisa descobriram que na HD em estágio inicial, em comparação com a HD de controle e em fase final, as concentrações neostriatais de 3HK e QUIN foram consideravelmente aumentadas. Outro estudo de pesquisa descobriu que os níveis de KYNA diminuíram nos estrias de HD autopsiados com o LCR dos pacientes em HD quando comparados aos controles. A primeira enzima dessa via KYN, IDO, é desencadeada a partir do estriado de ambos os ratos YAC com repetições 128 CAG. Camundongos deficientes em IDO são menos sensíveis à injeção intrastriatal de QUIN. A avaliação dos metabólitos KYN de três modelos de camundongos HD, R6 / 2, YAC128 e HdhQ92 e HdhQ111 em várias regiões do cérebro sugeriu a ativação dependente da idade de sua via KYN. No entanto, o padrão detalhado das alterações do metabolito foi diferente entre as versões com aumento de 3HK no córtex, estriado e cerebelo em camundongos R6 / 2, enquanto que os ratos que expressam o tamanho de um mutante em tamanho real demonstraram uma super-regulação cortical e estriatal extra do QUIN. Além disso, o tratamento de camundongos R6 / 2 com um inibidor KMO permeável à barreira cerebral não sanguínea, JM6, que indiretamente melhorou as concentrações extracelulares cerebrais de KYNA em 50 por cento, tem sido associado a uma diminuição do L-glutamato cerebral extracelular, diminuição da neurodegeneração e sobrevivência prolongada . Mais pesquisas ainda são necessárias para obter mais evidências.

Tomados coletivamente, os estudos de pesquisa sustentam a visão de que em HD existe uma redistribuição de ambos os receptores NMDA, especialmente aqueles que contêm NR2B, que podem ativar vias de sinalização que aumentam a neurodegeneração, como mostra a Figura 5. Não há evidências de que os níveis cerebrais de L-glutamato aumentem bruscamente na DH. Isso pode ser explicado pelo fato de que, embora EAAT2 e KYNA possam estar com regulação negativa, também há uma regulação negativa da ação do sistema x-c. Como apenas níveis muito altos de receptores NMDA ativados por QUIN, é improvável que esse metabolito KYN contribua para a carga excitotóxica.

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Em muitos estudos, evidências e medidas de resultados demonstraram que a desregulação e excitotoxicidade do glutamato em muitas doenças neurológicas, incluindo AD, HD e ALS, levam à neurodegeneração e a uma variedade de sintomas associados aos problemas de saúde. O objetivo do artigo a seguir é discutir e demonstrar o papel da desregulação e excitotoxicidade do glutamato nas doenças neurodegenerativas. Os mecanismos de excitotoxicidade são diferentes para cada problema de saúde. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST


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caso

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - qual é a evidência?" Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.


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