Papéis Multidimensionais de Corpos Cetônicos no Metabolismo, Sinalização e Terapêutica do Combustível | El Paso, TX Médico da Quiropraxia
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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Papéis multidimensionais de corpos cetônicos no metabolismo de combustíveis, sinalização e terapêutica

Os corpos cetônicos são criados pelo fígado e utilizados como fonte de energia quando a glicose não está prontamente disponível no corpo humano. Os dois principais corpos cetônicos são acetoacetato (AcAc) e 3-beta-hidroxibutirato (3HB), enquanto a acetona é o terceiro e menos abundante corpo cetônico. As cetonas estão sempre presentes no sangue e seus níveis aumentam durante o jejum e o exercício prolongado. Cetogênese é o processo bioquímico pelo qual os organismos produzem corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos.

Os corpos cetônicos são gerados principalmente no mitocôndria das células do fígado. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, particularmente após o esgotamento de outras reservas de carboidratos celulares, como o glicogênio. Este mecanismo também pode ocorrer quando is quantidades insuficientes de insulina. A produção de corpos cetônicos é finalmente iniciada para disponibilizar energia que é armazenada no corpo humano como ácidos graxos. A cetogênese ocorre nas mitocôndrias, onde é regulada independentemente.

Abstrato

O metabolismo do corpo da cetona é um nó central na homeostase fisiológica. Nesta revisão, discutimos como as cetonas servem a funções metabólicas de ajuste fino discretas que otimizam o desempenho de órgãos e organismos em nutrientes variados. permanece e proteger da inflamação e lesão em múltiplos sistemas orgânicos. Tradicionalmente vistos como substratos metabólicos usados ​​apenas na restrição de carboidratos, observações recentes ressaltam a importância dos corpos cetônicos como mediadores metabólicos e de sinalização vitais quando os carboidratos são abundantes. Complementando um repertório de opções terapêuticas conhecidas para doenças do sistema nervoso, surgiram papéis prospectivos para corpos cetônicos no câncer, assim como papéis protetores intrigantes no coração e no fígado, abrindo opções terapêuticas em doenças cardiovasculares e relacionadas à obesidade. Controvérsias no metabolismo e sinalização de cetonas são discutidas para reconciliar o dogma clássico com observações contemporâneas.

Introdução

Os corpos cetônicos são uma fonte de combustível metabólica alternativa vital para todos os domínios da vida, eucariotos, bactérias e archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr., 2006; Krishnakumar et al., 2008). O metabolismo do corpo da cetona em seres humanos foi aproveitado para alimentar o cérebro durante períodos episódicos de privação de nutrientes. Os corpos cetônicos são entrelaçados com as vias metabólicas cruciais dos mamíferos, como a β-oxidação (FAO), o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a gliconeogênese, a lipogênese de novo (DNL) e a biossíntese de esteróis. Nos mamíferos, os corpos cetônicos são produzidos predominantemente no fígado a partir da acetil-CoA derivada da FAO, e são transportados para tecidos extra-hepáticos para a oxidação terminal. Essa fisiologia fornece um combustível alternativo que é aumentado por períodos relativamente curtos de jejum, o que aumenta a disponibilidade de ácidos graxos e diminui a disponibilidade de carboidratos (Cahill GF Jr., 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). A oxidação do corpo da cetona torna-se um contribuinte significativo para o metabolismo energético total dos mamíferos em tecidos extra-hepáticos em uma miríade de estados fisiológicos, incluindo jejum, fome, período neonatal, pós-exercício, gravidez e adesão a dietas pobres em carboidratos. As concentrações totais de corpos cetônicos circulantes em humanos adultos saudáveis ​​normalmente exibem oscilações circadianas entre aproximadamente 100-250 µM, aumentam para ~ 1 mM após exercício prolongado ou 24h de jejum e podem acumular até 20 mM em estados patológicos como cetoacidose diabética (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et ai., 1969b; Koeslag e outros, 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff e outros, 1974). O fígado humano produz até 300g de corpos cetônicos por dia (Balasse e Fery, 1989), que contribuem entre 5-20% do gasto energético total em estados alimentados, em jejum e privados (Balasse et al., 1978; Cox et al. al., 2016).

Estudos recentes destacam agora papéis imperativos para corpos cetônicos no metabolismo de células de mamíferos, homeostase e sinalização sob uma ampla variedade de estados fisiológicos e patológicos. Além de servir como combustíveis energéticos para tecidos extra-hepáticos, como cérebro, coração ou músculo esquelético, os corpos cetônicos desempenham papéis centrais como mediadores de sinalização, impulsionadores da modificação pós-traducional de proteínas (PTM) e moduladores da inflamação e do estresse oxidativo. Nesta revisão, fornecemos visões clássicas e modernas dos papéis pleiotrópicos dos corpos cetônicos e de seu metabolismo.

Visão geral do corpo de cetona Metabolismo

A taxa de cetogênese hepática é governada por uma série orquestrada de transformações fisiológicas e bioquímicas da gordura. Os reguladores primários incluem lipólise de ácidos graxos de triacilgliceróis, transporte para e através da membrana plasmática de hepatócitos, transporte para mitocôndrias via carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), espiral de β-oxidação, atividade do ciclo de TCA e concentrações intermediárias, potencial redox e reguladores hormonais destes processos, predominantemente o glucagon e a insulina [revisto em (Arias e outros, 1995; Ayte e outros, 1993; Ehara e outros, 2015; Ferre e outros, 1983; Kahn e outros, 2005; McGarry e Foster 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente, a cetogênese é vista como uma via de transbordamento, na qual a acetil-CoA derivada da β-oxidação excede a atividade da citrato sintase e / ou disponibilidade de oxaloacetato para condensação para formar citrato. Intermediários de três carbonos exibem atividade anti-cetogênica, presumivelmente devido à sua capacidade de expandir o pool de oxaloacetato para o consumo de acetil-CoA, mas a concentração hepática de acetil-CoA sozinha não determina a taxa cetogênica (Foster, 1967; Rawat e Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). A regulação da cetogênese por eventos hormonais, transcricionais e pós-traducionais em conjunto corrobora a noção de que os mecanismos moleculares que melhoram a taxa cetogênica permanecer incompletamente entendido (ver Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

A cetogênese ocorre primariamente na matriz mitocondrial hepática em proporções proporcionais à oxidação total de gordura. Após o transporte de cadeias acílicas através das membranas mitocondriais e β-oxidação, a isoforma mitocondrial da 3-hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMGCS2) catalisa o destino de condensação de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e acetil-CoA para gerar HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA liase (HMGCL) cliva HMG-CoA para liberar acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e o último é reduzido a d-β-hidroxibutirato (d-βOHB) por d-βOHB desidrogenase mitocondrial dependente de fosfatidilcolina (BDH1) em uma reação de quase-equilíbrio acoplada a NAD + / NADH (Bock e Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). A constante de equilíbrio BDH1 favorece a produção de d-βOHB, mas a proporção de corpos cetônicos AcAc / d-βOHB é diretamente proporcional à relação NAD + / NADH mitocondrial e, portanto, a atividade oxidoredutase BDH1 modula o potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al. al., 1967). O AcAc também pode decarboxilar espontaneamente para acetona (Pedersen, 1929), a fonte de odor doce em humanos que sofrem de cetoacidose (ou seja, corpos cetônicos totais séricos> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). Os mecanismos pelos quais corpos cetônicos são transportados através da membrana interna mitocondrial não são conhecidos, mas AcAc / d-βOHB são liberados das células via transportadores de monocarboxilato (em mamíferos, MCT 1 e 2, também conhecidos como membros da família transportadora de soluto 16A 1 e 7 ) e transportados na circulação para tecidos extra-hepáticos para oxidação terminal (Cotter et al., 2011; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). As concentrações de corpos cetônicos circulantes são mais altas do que as dos tecidos extra-hepáticos (Harrison e Long, 1940) indicando que corpos cetônicos são transportados por um gradiente de concentração. Mutações de perda de função no MCT1 estão associadas a ataques espontâneos de cetoacidose, sugerindo um papel crítico na importação de corpos cetônicos.

Com a exceção do potencial desvio de corpos cetônicos para destinos não oxidativos (ver destinos metabólicos não oxidativos de corpos cetônicos), os hepatócitos não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos que produzem. Corpos cetônicos sintetizados de novo pelo fígado são (i) catabolizados em mitocôndrias de tecidos extra-hepáticos para acetil-CoA, que está disponível para o ciclo TCA para oxidação terminal (Fig. 1A), (ii) desviados para a lipogênese ou síntese de esterol ( Fig. 1B) ou (iii) excretada na urina. Como combustível energético alternativo, corpos cetônicos são avidamente oxidados no coração, músculo esquelético e cérebro (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia e outros, 2009; Owen e outros, 1967; Reichard e outros, 1974; Sultão, 1988 ). O BDH1 mitocondrial extra-hepático catalisa a primeira reação de oxidação de OHOHB, convertendo-o em AcAc de volta (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Uma d-βOHB-desidrogenase citoplasmática (BDH2) com apenas 20% de identidade de seqüência com BDH1 tem um Km alto para corpos cetônicos, e também desempenha um papel na homeostase do ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). Na matriz mitocondrial extra-hepática, o AcAc é ativado para AcAc-CoA através de câmbio de uma porção CoA de succinil-CoA numa reacção catalisada por uma CoA transferase de mamífero única, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; codificada por OXCT1), através de uma reacção de equilíbrio próximo. A energia livre liberada pela hidrólise de AcAc-CoA é maior que a de succinil-CoA, favorecendo a formação de AcAc. Assim, o fluxo oxidativo do corpo cetônico ocorre devido à ação de massa: um suprimento abundante de AcAc e o rápido consumo de acetil-CoA através da citrato sintase favorece a formação de AcAc-CoA (+ succinato) pelo SCOT. Notavelmente, em contraste com a glicose (hexoquinase) e ácidos graxos (sintetases acil-CoA), a ativação de corpos cetônicos (SCOT) em uma forma oxidável não requer o investimento de ATP. Uma reação reversível de AcAc-CoA tiolase [catalisada por qualquer um dos quatro mitocôndrios tiolases codificado por ACAA2 (codificando uma enzima conhecida como T1 ou CT), ACAT1 (codificando T2), HADHA ou HADHB] produz duas moléculas de acetil-CoA, que entram no ciclo TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al. 1956; Williamson et al., 1971). Durante os estados cetóticos (isto é, cetonas séricas totais> 500 µM), os corpos cetônicos se tornam contribuintes significativos para o gasto de energia e são utilizados nos tecidos rapidamente até a absorção ou saturação da oxidação (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Uma fração muito pequena de corpos cetônicos derivados do fígado pode ser prontamente medida na urina, e as taxas de utilização e reabsorção pelo rim são proporcionais à concentração circulante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante estados altamente cetóticos (> 1 mM no plasma), a cetonúria serve como um repórter semi-quantitativo de cetose, embora a maioria dos ensaios clínicos de corpos cetônicos na urina detectem AcAc, mas não βOHB (Klocker et al., 2013).

Substratos Cetogênicos e seu Impacto no Hepatócito Metabolismo

Os substratos cetogênicos incluem ácidos graxos e aminoácidos (Fig. 1B). O catabolismo de aminoácidos, especialmente a leucina, gera cerca de 4% de corpos cetônicos em estado pós-absortivo (Thomas et al., 1982). Assim, o pool de substratos acetil-CoA para gerar corpos cetônicos deriva principalmente de ácidos graxos, porque durante estados de suprimento reduzido de carboidratos, o piruvato entra no ciclo hepático de ATC principalmente via anaplerose, ou seja, carboxilação de ATP-dependente a oxaloacetato (OAA) ou malato (MAL), e não descarboxilação oxidativa para acetil-CoA (Jeoung et ai, 2012; Magnusson et ai., 1991; Merritt et ai., 2011). No fígado, a glicose e o piruvato contribuem de forma negligenciável para a cetogênese, mesmo quando a descarboxilação do piruvato para acetil-CoA é máxima (Jeoung et al., 2012).

O acetil-CoA possui várias funções integrantes do metabolismo hepático intermediário além da geração de ATP via oxidação terminal (veja também Integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-traducional e fisiologia celular). Acetil-CoA ativa alostericamente (i) piruvato carboxilase (PC), ativando desse modo um mecanismo de controle metabólico que aumenta a entrada anaplerótica de metabólitos no ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton e Utter, 1967) e (ii) piruvato desidrogenase quinase, que fosforila e inibe a piruvato desidrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), aumentando assim ainda mais o fluxo de piruvato no ciclo de TCA através de anaplerose. Além disso, o acetil-CoA citoplasmático, cujo pool é aumentado por mecanismos que convertem acetil-CoA mitocondrial em metabólitos transportáveis, inibe a oxidação de ácidos graxos: a acetil-CoA carboxilase (ACC) catalisa a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, o substrato lipogênico e inibidor alostérico de CPT1 mitocondrial [revisado em (Kahn e outros, 2005; McGarry e Foster, 1980)]. Assim, o pool de acetil-CoA mitocondrial regula e é regulado pela via spillover da cetogênese, que orquestra os principais aspectos do metabolismo hepático intermediário.

Destinos Metabólicos Não Oxidativos da Cetona Bcorpos

O destino predominante das cetonas derivadas do fígado é a oxidação extra-hepática dependente de SCOT. No entanto, AcAc pode ser exportado a partir de mitocôndrias e utilizado em vias anabólicas através da conversão em AcAc-CoA por uma reação dependente de ATP catalisada pela acetoacetil-CoA sintetase citoplasmática (AACS, Fig. 1B). Este caminho é ativo durante o desenvolvimento do cérebro e lactação glândula mamária (Morris, 2005; Robinson e Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS também é altamente expresso em tecido adiposo lenço de papel, e osteoclastos ativados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki e outros, 2016). O AcAc-CoA citoplasmático pode ser dirigido pelo HMGCS1 citosólico para a biossíntese de esteróis, ou clivado por qualquer um dos dois citoplasmáticos. tiolases a acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carboxilada a malonil-CoA, e contribui para a síntese de ácidos graxos (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber e Edmond, 1977).

Embora o significado fisiológico ainda esteja por ser estabelecido, as cetonas podem servir como substratos anabólicos, mesmo no fígado. Em contextos experimentais artificiais, o AcAc pode contribuir para até metade do lípido recém-sintetizado e até 75% do novo colesterol sintetizado (Endemann e outros, 1982; Geelen e outros, 1983; Freed e outros, 1988). Como o AcAc é derivado da oxidação incompleta da gordura hepática, a capacidade do AcAc de contribuir para a lipogênese in vivo implicaria em ciclo fútil hepático, em que cetonas derivadas de gordura podem ser utilizadas para produção de lipídios, noção cujo significado fisiológico requer validação experimental, mas poderia servir papéis adaptativos ou mal-adaptativos (Solinas et al., 2015). AcAc fornece avidamente colesterogênese, com um baixo AACS Km-AcAc (~ 50 µM) favorecendo a ativação do AcAc mesmo no estado alimentado (Bergstrom et al., 1984). O papel dinâmico do metabolismo da cetona citoplasmática tem sido sugerido em neurônios embrionários de camundongos primários e em adipócitos derivados de 3T3-L1, pois o knockdown de AACS prejudicou a diferenciação de cada tipo de célula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Knockdown de AACS em camundongos in vivo diminuiu o colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, um regulador mestre de transcrição da biossíntese de colesterol e peroxissoma proliferador ativado receptor (PPAR) -γ são transcricional AACS activadores e regular sua transcrição durante o desenvolvimento de neurites e no fígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Em conjunto, o metabolismo do corpo cetônico citoplasmático pode ser importante em condições selecionadas ou histórias naturais de doença, mas são inadequados para descartar corpos cetônicos derivados do fígado, pois ocorre hipercetonemia maciça no contexto de comprometimento seletivo do destino oxidativo primário via mutações de perda de função para SCOT (Berry e outros, 2001; Cotter e outros, 2011).

Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1

A divergência de uma mitocôndria do gene que codifica a HMGCS citossólica ocorreu no início da evolução dos vertebrados, devido à necessidade de apoiar a cetogênese hepática em espécies com superior rácios de peso do cérebro para o peso corporal (Boukaftane et al., 1994; Cunnane e Crawford, 2003). As mutações HMGCS2 de perda de função que ocorrem naturalmente em humanos causam surtos de hipoglicemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). A expressão robusta de HMGCS2 é restrita a hepatócitos e epitélio colônico, e sua expressão e atividade enzimática são coordenadas por diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Enquanto o escopo completo dos estados fisiológicos que influenciam o HMGCS2 requer maior elucidação, sua expressão e / ou atividade é regulada durante o período pós-natal, envelhecimento, diabetes, inanição ou ingestão de dieta cetogênica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard e outros, 1992, Hegardt, 1999, Satapati e outros, 2012, Sengupta e outros, 2010). No feto, a metilação da região flanqueante de 5 do gene Hmgcs2 correlaciona-se inversamente com transcrição, e é parcialmente revertida após o nascimento (Arias et al., 1995; Ayte e outros, 1993; Ehara e outros, 2015; Ferre e outros, 1983). Similarmente, o Bdh1 hepático exibe um padrão de expressão de desenvolvimento, aumentando desde o nascimento até o desmame, e também é induzido pela dieta cetogênica de um modo dependente de fator de crescimento de fibroblastos (FGF) -21 (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). A cetogênese em mamíferos é altamente responsiva tanto à insulina quanto ao glucagon, sendo suprimida e estimulada, respectivamente (McGarry e Foster, 1977). A insulina suprime a lipólise do tecido adiposo, privando assim a cetogénese do seu substrato, enquanto o glucagon aumenta o fluxo cetogénico através de um efeito directo no fígado (Hegardt, 1999). A transcrição de Hmgcs2 é estimulada pelo fator transcricional FOXA2, que é inibido via insulina-fosfatidilinositol-3-quinase / Akt, e é induzido pela sinalização de glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. Xnumx; Thumelin et ai., 1990; von Meyenn et ai., 1993; Wolfrum et ai., 2013; Wolfrum et ai., 2004). PPARα (Rodriguez e outros, 2003) junto com seu alvo, FGF1994 (Badman e outros, 21) também induzem a transcrição de Hmgcs2007 no fígado durante a inanição ou a administração de dieta cetogênica (Badman e outros, 2; Inagaki e outros, 2007). A indução de PPARα pode ocorrer antes da transição da fisiologia fetal para neonatal, enquanto a ativação de FGF2007 pode ser favorecida no período neonatal precoce através da inibição da histona desacetilase (HDAC) -21 mediada por βOHB (Rando et al., 3). A inibição dependente de mTORC2016 (complexo de alvo de rapamicina em mamíferos 1) da atividade transcricional do PPARα é também um regulador chave da expressão do gene Hmgcs1 (Sengupta et al., 2), e o fígado PER2010, um oscilador circadiano mestre, indiretamente regula a expressão de Hmgcs2 (Chavan et al. ., 2). Observações recentes indicam que a interleucina 2016 induzida por tumor extra-hepático prejudica a cetogênese via PPARa (Flint et al., 6). Apesar destas observações, é importante notar que mudanças fisiológicas na expressão do gene Hmgcs2016 não foram mecanisticamente ligadas à abundância da proteína HMGCS2 ou às variações da taxa cetogênica.

A atividade da enzima HMGCS2 é regulada através de múltiplos PTMs. A fosforilação da serina HMGCS2 aumentou sua atividade in vitro (Grimsrud et al., 2012). A atividade de HMGCS2 é inibida alostericamente pela succinilação de succinil-CoA e lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe e Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). A succinilao dos resuos de lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 em mitocdrias hepicas s alvos da sirtuina de desacilase dependente de NAD + 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). A atividade de HMGCS2 também é aumentada pela desacetilação da lisina SIRT3, e é possível que a diafonia entre a acetilação e a succinilação regula a atividade da HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Apesar da capacidade desses PTMs de regularem o HMGCS2 Km e o Vmax, as flutuações desses PTMs ainda não foram cuidadosamente mapeadas e não foram confirmadas como fatores mecanicistas da cetogênese in vivo.

O SCOT é expresso em todas as células de mamíferos que abrigam mitocôndrias, exceto as dos hepatócitos. A importância da atividade SCOT e cetólise foi demonstrado em camundongos SCOT-KO, que exibiram letalidade uniforme devido a hiperquetonêmico hipoglicemia dentro de 48h após o nascimento (Cotter et al., 2011). A perda de SCOT específica de tecido em neurônios ou miócitos esqueléticos induz anormalidades metabólicas durante a privação, mas não é letal (Cotter et al., 2013b). Em humanos, a deficiência de SCOT se manifesta precocemente na vida com cetoacidose grave, causando letargia, vômitos e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray e outros, 1987; Snyderman e outros, 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Sabe-se relativamente pouco a nível celular sobre o gene SCOT e os reguladores de expressão proteica. A expressão de mRNA do Oxct1 e a atividade e proteína SCOT estão diminuídas em estados cetóticos, possivelmente através de mecanismos dependentes do PPAR (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al 2001; Wentz et al., 2010). Na cetoacidose diabética, o descompasso entre a cetogênese hepática e a oxidação extra-hepática torna-se exacerbado pelo comprometimento da atividade SCOT. A superexpressão do transportador de glicose independente de insulina (GLUT1 / SLC2A1) em cardiomiócitos também inibe a expressão do gene Oxct1 e regula negativamente a oxidação terminal de cetonas em um estado não cético (Yan et al., 2009). No fígado, a abundância de ARNm de Oxct1 é suprimida por microRNA-122 e metilação de histona H3K27me3 que são evidentes durante a transição do período fetal para o período neonatal (Thorrez et al., 2011). No entanto, a supressão da expressão hepática de Oxct1 no período pós-natal é principalmente atribuível à evacuação de progenitores hematopoiéticos que expressam Oxct1 do fígado, em vez de uma perda da expressão de Oxct1 previamente existente em hepatócitos diferenciados terminalmente. De fato, a expressão de RNAm de Oxct1 e proteína SCOT em hepatócitos diferenciados é extremamente baixa (Orii et al., 2008).

O SCOT também é regulado por PTMs. A enzima é hiperacetilada em cérebros de camundongos SIRT3 KO, que também exibem diminuição na produção de acetil-CoA dependente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). A nitração não enzimática de resíduos de tirosina de SCOT também atenua a sua actividade, que foi relatada em corações de vários modelos de murganhos diabéticos (Marcondes et ai., 2001; Turko et ai., 2001; Wang et ai., 2010a). Em contraste, a nitração do resíduo triptofano aumenta a atividade SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Mecanismos moleculares de nitração ou desnitrificação específica de resíduos projetados para modular a atividade SCOT podem existir e requerer elucidação.

Controvérsias na Cetogênese Extra-Hepática

Em mamíferos, o órgão cetogênico primário é o fígado, e apenas hepatócitos e células epiteliais do intestino exprimem abundantemente a isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter e outros, 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980) . A fermentação bacteriana anaeróbica de polissacarídeos complexos produz o butirato, que é absorvido pelos colonócitos em mamíferos para a oxidação terminal ou cetogênese (Cherbuy et al., 1995), que pode desempenhar um papel na diferenciação dos colonócitos (Wang et al., 2016). Excluindo células epiteliais do intestino e hepatócitos, HMGCS2 está quase ausente em quase todas as outras células de mamíferos, mas a perspectiva de cetogênese extra-hepática foi aumentada em células tumorais, astrócitos do sistema nervoso central, rins, células pancreáticas, epitélio pigmentar da retina ), e até mesmo no músculo esquelético (Adijanto et al., 2014; Avogaro e outros, 1992; El Azzouny e outros, 2016; Grabacka e outros, 2016; Kang e outros, 2015; Le Foll e outros, 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi e outros, 2016a; Thevenet e outros, 2016; Zhang e outros, 2011). HMGCS2 ectópico foi observado em tecidos que não possuem capacidade cetogênica líquida (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), e HMGCS2 exibe atividades clandestinas independentes de cetogênese, incluindo dentro do núcleo celular (Chen et al. , 2016; Kostiuk e outros, 2010; Meertens e outros, 1998).

Qualquer tecido extra-hepático que oxida corpos cetônicos também tem o potencial de acumular corpos cetônicos via mecanismos independentes HMGCS2 (Fig. 2A). No entanto, não há tecido extra-hepático em que uma concentração de corpos cetônicos no estado estacionário exceda a da circulação (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), ressaltando que corpos cetônicos são transportados para baixo gradiente de concentração via mecanismos dependentes de MCT1 / 2. Um mecanismo de cetogênese extra-hepática aparente pode realmente refletir um comprometimento relativo da oxidação de cetonas. Explicações potenciais adicionais caem dentro do reino da formação do corpo cetônico. Primeiro, a cetogênese de novo pode ocorrer via atividade enzimática reversível da tiolase e SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Quando a concentração de acetil-CoA é relativamente alta, as reações normalmente responsáveis ​​pela oxidação do AcAc operam na direção inversa (GOLDMAN, 1954). Um segundo mecanismo ocorre quando intermediários derivados da β-oxidação se acumulam devido a um gargalo no ciclo TCA, AcAc-CoA é convertido em l-βOHB-CoA através de uma reação catalisada pela 3-hydroxyacyl-CoA desidrogenase mitocondrial, e ainda por 3-hidroxibutiril CoA deacilase a l-βOHB, que é indistinguível por espectrometria de massa ou espectroscopia de ressonância a partir do enantiómero fisiológico d-βOHB (Reed e Ozand, 1980). A l-βOHB pode ser cromatograficamente ou enzimaticamente distinguida de d-βOHB e está presente em tecidos extra-hepáticos, mas não no fígado ou no sangue (Hsu et al., 2011). A cetogênese hepática produz apenas d-βOHB, o único enantiômero que é um substrato de BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed e Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Um terceiro mecanismo independente de HMGCS2 gera d-βOHB através do catabolismo de aminoácidos, particularmente o de leucina e lisina. Um quarto mecanismo é apenas aparente porque é devido a um artefato de rotulagem e é, portanto, denominado pseudo-cetogênese. Este fenômeno é atribuível à reversibilidade das reações SCOT e tiolase e pode causar superestimação do turnover do corpo cetônico devido à diluição isotópica do traçador do corpo cetônico em tecido extra-hepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . No entanto, a pseudo-cetogênese pode ser insignificante na maioria dos contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Um esquema (Fig. 2A) indica uma abordagem útil a ser aplicada, considerando-se a concentração elevada de cetonas no estado estacionário dos tecidos.

O rim recebeu recentemente atenção como um órgão potencialmente cetogênico. Na grande maioria dos estados, o rim é um consumidor líquido de corpos cetônicos derivados do fígado, excretando ou reabsorvendo corpos cetônicos da corrente sanguínea, e o rim geralmente não é um gerador ou concentrador de corpos cetônicos líquidos (Robinson e Williamson, 1980). Os autores de um estudo clássico concluíram que a cetogênese renal mínima quantificada em um sistema experimental artificial não era fisiologicamente relevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, a cetogênese renal foi inferida em diabéticos e autofagia deficiente modelos de camundongos, mas é mais provável que mudanças de múltiplos órgãos na homeostase metabólica alterem o metabolismo de cetona integrativa através de entradas em múltiplos órgãos (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Uma publicação recente sugeriu a cetogênese renal como um mecanismo de proteção contra lesão de isquemia-reperfusão no rim (Tran et al., 2016). Absoluto curso estável concentrações de βOHB de extratos de tecido renal de camundongos foram relatadas em ~ 4-12 mM. Para testar se isso era sustentável, nós quantificamos as concentrações de βOHB em extratos renais de camundongos alimentados e 24h em jejum. As concentrações séricas de βOHB aumentaram de ~ 100 µM ​​para 2 mM com 24h em jejum (Fig. 2B), enquanto as concentrações βOHB no estado estacionário renal aproximaram 100 µM ​​no estado alimentado e apenas 1 mM no estado 24h em jejum (Fig. 2C-E) , observações que são consistentes com concentrações quantificadas sobre 45 anos atrás (Hems e Brosnan, 1970). Ainda é possível que, em estados cetóticos, os corpos cetônicos derivados do fígado possam ser renoprotetores, mas evidências para a cetogênese renal requerem maior comprovação. Evidências convincentes que apóiam a cetogênese extra-hepática verdadeira foram apresentadas no RPE (Adijanto et al., 2014). Esta transformação metabólica intrigante foi sugerida para permitir potencialmente que as cetonas derivadas de RPE fluam para fotorreceptores ou Müller glia células, o que poderia ajudar na regeneração de fotorreceptor segmento externo.

βOHB como sinalizador Mediador

Embora sejam energeticamente ricos, os corpos cetônicos exercem papéis de sinalização "não-canônicos" provocativos na homeostase celular (Fig. 3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales e outros, 2016). Por exemplo, o βOHB inibe HDACs de Classe I, o que aumenta a acetilação de histonas e, portanto, induz a expressão de genes que reduzem o estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013). βOHB é um modificador covalente de histona em resíduos de lisina em fígados de jejum ou indução de estreptozotocina camundongos diabéticos (Xie et al., 2016) (ver também abaixo, Integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-traducional e fisiologia celular, corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção).

O βOHB também é um efetor via receptores acoplados à proteína G. Através de mecanismos moleculares pouco claros, suprime a atividade do sistema nervoso simpático e reduz o gasto energético total e a frequência cardíaca, inibindo cadeia curta sinalização de ácidos graxos através de G proteína acoplada receptor 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Um dos efeitos de sinalização mais estudados do βOHB ocorre através do GPR109A (também conhecido como HCAR2), um membro da subfamília GPCR do ácido hidrocarboxílico expresso nos tecidos adiposos (branco e marrom) (Tunaru et al., 2003), e no sistema imune. células (Ahmed et al., 2009). βOHB é o único ligante endógeno conhecido do receptor GPR109A (EC50 ~ 770 µM) ativado por d-βOHB, l-βOHB e butirato, mas não por AcAc (Taggart et al., 2005). O alto limiar de concentração para a ativação de GPR109A é obtido pela adesão a uma dieta cetogênica, inanição ou durante a cetoacidose, levando à inibição da lipólise do tecido adiposo. O efeito anti-lipolítico do GPR109A ocorre através da inibição da adenilil ciclase e diminuição do AMPc, inibindo hormônio sensível lipase triglicérido (Ahmed et ai., 2009; Tunaru et ai., 2003). Isso cria um ciclo de feedback negativo no qual a cetose coloca um freio modulatório na cetogênese, diminuindo a liberação de ácidos graxos não esterificados dos adipócitos (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), um efeito que pode ser contrabalançado por o impulso simpático que estimula a lipólise. A niacina (vitamina B3, ácido nicotínico) é um ligante potente (EC50 ~ 0.1 µM) para GRP109A, efetivamente empregado há décadas para dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru e outros, 2003). Enquanto a niacina aumenta o transporte reverso do colesterol nos macrófagos e reduz as lesões ateroscleróticas (Lukasova et al., 2011), os efeitos da βOHB nas lesões ateroscleróticas permanecem desconhecidos. Embora o receptor GPR109A exerça papéis protetores e existam conexões intrigantes entre o uso de dieta cetogênica em acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), um papel protetor de βOHB via GPR109A não foi demonstrado in vivo.

Finalmente, βOHB pode influenciar o apetite e a saciedade. Uma meta-análise de estudos que mediram os efeitos de dietas cetogênicas e muito baixas em energia concluiu que os participantes que consomem essas dietas exibem maior saciedade, em comparação com as dietas controle (Gibson et al., 2015). No entanto, uma explicação plausível para esse efeito são os elementos metabólicos ou hormonais adicionais que podem modular o apetite. Por exemplo, camundongos mantidos em uma dieta cetogênica para roedores exibiram maior gasto energético em comparação com ratos alimentados com controle de ração, apesar da ingestão calórica semelhante, e a leptina circulante ou genes de peptídeos reguladores do comportamento alimentar não foram alterados (Kennedy et al., 2007). Entre os mecanismos propostos que sugerem a supressão do apetite por βOHB inclui sinalização e oxidação (Laeger et al., 2010). A deleção específica do hepatócito do gene do ritmo circadiano (Per2) e estudos de imunoprecipitação da cromatina revelaram que o PER2 ativa diretamente o gene Cpt1a, e indiretamente regula o Hmgcs2, levando à cetose prejudicada em camundongos nocautes Per2 (Chavan et al., 2016). Estes ratinhos exibiram uma antecipao alimentar deficiente, que foi parcialmente restaurada pela administrao sistica de? OHB. Futuros estudos serão necessários para confirmar o sistema nervoso central como um alvo direto de βOHB, e se a oxidação de cetonas é necessária para os efeitos observados, ou se outro mecanismo de sinalização está envolvido. Outros pesquisadores têm invocado a possibilidade de cetogênese local derivada de astrócitos dentro do hipotálamo ventromedial como um regulador da ingestão de alimentos, mas essas observações preliminares também se beneficiarão de avaliações genéticas e baseadas em fluxos (Le Foll et al., 2014). A relação entre cetose e privação de nutrientes permanece de interesse porque a fome e a saciedade são elementos importantes nas tentativas de perda de peso com falha.

Integração do Metabolismo do Corpo Ketone, Modificação Pós-Translacional e Cell Pfisiologia

Os corpos cetônicos contribuem para pools compartimentados de acetil-CoA, um intermediário chave que exibe papéis proeminentes no metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Um papel do acetil-CoA é servir como substrato para a acetilação, uma modificação covalente da histona catalisada enzimaticamente (Choudhary e outros, 2014; Dutta e outros, 2016; Fan e outros, 2015; Menzies e outros, 2016 ). Um grande número de proteínas mitocondriais dinamicamente acetiladas, muitas das quais podem ocorrer através de mecanismos não enzimáticos, também emergiram de estudos proteômicos computacionais (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). As desacetilases de lisina usam um cofator de zinco (por exemplo, nucleocytosolic HDACs) ou NAD + como co-substrato (sirtuins, SIRTs) (Choudhary e outros, 2014; Menzies e outros, 2016). O acetilproteomo serve como sensor e efetor do pool de acetil-CoA celular total, pois as manipulações fisiológicas e genéticas resultam, cada uma, em variações globais não enzimáticas de acetilação (Weinert et al., 2014). Como os metabólitos intracelulares servem como moduladores da acetilação do resíduo de lisina, é importante considerar o papel dos corpos cetônicos, cuja abundância é altamente dinâmica.

βOHB é um modificador epigenético através de pelo menos dois mecanismos. Níveis aumentados de βOHB induzidos por jejum, restrição calórica, administração direta ou exercício prolongado provocam inibição de HDAC ou ativação de histona acetiltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) ou estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013). A inibição de βOHB de HDAC3 pode regular a fisiologia metabólica do recém-nascido (Rando et al., 2016). Independentemente, o próprio βOHB modifica diretamente os resíduos de histona lisina (Xie et al., 2016). Jejum prolongado, ou cetoacidose diabética induzida por steptozotocin aumentou histona β-hidroxibutirilação. Embora o número de sítios de p-hidroxibutirilação e acetilação da lisina fosse comparável, observou-se estequiometricamente maior p-hidroxibutirilação das histonas do que a acetilação. Genes distintos foram impactados pela histona lisina β-hidroxibutirilação, versus acetilação ou metilação, sugerindo funções celulares distintas. Se a β-hidroxibutirilação é espontânea ou enzimática não é conhecida, mas expande a gama de mecanismos através de corpos cetônicos que influenciam dinamicamente a transcrição.

Os eventos de reprogramação de células essenciais durante a restrição calórica e privação de nutrientes podem ser mediados pela desacetilação e desucinilação mitocondrial dependentes de SIRT3 e SIRT5, respectivamente, regulando proteínas cetogênicas e cetolíticas no nível pós-traducional em tecidos hepáticos e extra-hepáticos (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert e outros, 2013; Rardin e outros, 2013; Shimazu e outros, 2010). Embora a comparação estequiométrica de sítios ocupados não necessariamente se vincule diretamente a mudanças no fluxo metabólico, a acetilação mitocondrial é dinâmica e pode ser impulsionada pela concentração de acetil-CoA ou pH mitocondrial, em vez de acetiltransferases enzimáticas (Wagner e Payne, 2013). O fato de SIRT3 e SIRT5 modularem as atividades das enzimas metabolizadoras do corpo cetônico provoca a questão do papel recíproco das cetonas na modelagem do acetilproteoma, do succinilproteoma e de outros alvos celulares dinâmicos. De fato, como as variações da cetogênese refletem as concentrações de NAD +, a produção e abundância de cetonas poderiam regular a atividade da sirtuína, influenciando assim os reservatórios totais de acetil-CoA / succinil-CoA, o acilproteoma e, portanto, a fisiologia celular e mitocondrial. A β-hidroxibutirilação de resíduos de lisina enzimática poderia adicionar outra camada à reprogramação celular. Em tecidos extra-hepáticos, a oxidação do corpo cetônico pode estimular mudanças análogas na homeostase celular. Embora a compartimentação dos pools de acetil-CoA seja altamente regulada e coordene um amplo espectro de alterações celulares, a capacidade dos corpos cetônicos de moldar diretamente as concentrações mitocondrial e citoplasmática de acetil-CoA requer elucidação (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina e outros, 2014; Schwer e outros, 2009; Wellen e Thompson, 2012). Como as concentrações de acetil-CoA são rigorosamente reguladas, e a acetil-CoA é impermeabilizada pela membrana, é crucial considerar os mecanismos de coordenação da homeostase da acetil-CoA, incluindo as taxas de produção e oxidação terminal no ciclo TCA, conversão em corpos cetônicos, mitocondriais efluxo via carnitina acetiltransferase (CrAT) ou acetil-CoA exporta para o citosol após conversão em citrato e liberação por ATP citrato liase (ACLY). Os principais papéis destes últimos mecanismos no acetilproteomo e homeostase celular requerem uma compreensão combinada dos papéis da cetogênese e da oxidação das cetonas (Das et al. 2015; McDonnell e outros; 2016; Moussaieff e outros; 2015; Overmyer e outros, 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen e outros, 2009; Wellen e Thompson, 2012). Serão necessárias tecnologias convergentes em metabolômica e acilproteômica no cenário de modelos geneticamente manipulados para especificar metas e resultados.

Respostas antiinflamatórias e pró-inflamatórias à cetona Bcorpos

Cetose e corpos cetônicos modulam a inflamação e a função das células imunológicas, mas mecanismos variados e até discrepantes têm sido propostos. A privação prolongada de nutrientes reduz a inflamação (Youm et al., 2015), mas a cetose crônica do diabetes tipo 1 é um estado pró-inflamatório (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). As funções de sinalização baseadas em mecanismo para βOHB na inflamação surgem porque muitas células do sistema imune, incluindo macrófagos ou monócitos, expressam abundantemente GPR109A. Enquanto βOHB exerce uma resposta predominantemente anti-inflamatória (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentrações de corpos cetônicos, particularmente AcAc, podem desencadear uma resposta pró-inflamatória (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Os papéis antiinflamatórios dos ligantes GPR109A na aterosclerose, obesidade, doença inflamatória intestinal, doença neurológica e câncer foram revisados ​​(Graff et al., 2016). A expressão de GPR109A é aumentada em células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) e em microglia durante a neurodegeneração (Fu et al., 2014). Os efeitos antiinflamatórios de βOHB são potencializados pela superexpressão de GPR109A no RPE células, e revogada por inibição farmacológica ou nocaute genético de GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB e ácido nicotínico exógeno (Taggart et al., 2005), ambos conferem efeitos antiinflamatórios na inflamação induzida por TNFα ou LPS pela diminuição dos níveis de proteínas pró-inflamatórias (iNOS, COX-2), ou citocinas secretadas (TNFα, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), em parte através da inibição da translocação de NF-κB (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). βOHB diminui o estresse de ER e o inflamassoma NLRP3, ativando a resposta ao estresse antioxidativo (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). No entanto, na inflamação neurodegenerativa, a proteção mediada por βOHB dependente de GPR109A não envolve mediadores inflamatórios como sinalização da via MAPK (por exemplo, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), mas pode exigir produção PGD1 dependente de COX-2 (Rahman et al., 2014). É intrigante que o macrófago GPR109A seja necessário para exercer um efeito neuroprotetor em um modelo de AVC isquêmico (Rahman et al., 2014), mas a capacidade de βOHB de inibir o inflamassoma NLRP3 em macrófagos derivados da medula óssea é independente de GPR109A (Youm et al. , 2015). Embora a maioria dos estudos relacione βOHB a efeitos anti-inflamatórios, o βOHB pode ser pró-inflamatório e aumentar os marcadores de peroxidação lipídica em hepatócitos de bezerros (Shi et al., 2014). Os efeitos anti-pró-inflamatórios de βOHB podem, portanto, depender do tipo celular, da concentração de βOHB, da duração da exposição e da presença ou ausência de co-moduladores.

Ao contrário do βOHB, o AcAc pode ativar a sinalização pró-inflamatória. O AcAc elevado, especialmente com uma alta concentração de glicose, intensifica a lesão das células endoteliais através de um mecanismo dependente da NADPH oxidase / estresse oxidativo (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). Concentrações elevadas de AcAc no cordão umbilical de mães diabéticas foram correlacionadas com maior taxa de oxidação de proteínas e concentração de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). O AcAc elevado em pacientes diabéticos foi correlacionado com a expressão de TNFα (Jain et al., 2002) e AcAc, mas não com βOHB, expressão de TNFα, MCP-1, acumulação de ROS e diminuição do nível de cAMP em células de monócitos humanos U937 (Jain et al 2002; Kurepa et al., 2012).

Fenômenos de sinalização dependentes de corpos cetônicos são frequentemente desencadeados apenas com altas concentrações de corpos cetônicos (> 5 mM), e no caso de muitos estudos relacionando cetonas a efeitos pró ou anti-inflamatórios, através de mecanismos pouco claros. Além disso, devido aos efeitos contraditórios de βOHB versus AcAc na inflamação e à capacidade da razão AcAc / βOHB para influenciar o potencial redox mitocondrial, as melhores experiências avaliando os papéis dos corpos cetônicos nos fenótipos celulares comparam os efeitos de AcAc e βOHB em diferentes e em concentrações cumulativas variáveis ​​[por exemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, AcAc pode ser adquirido comercialmente apenas como um sal de lítio ou como um éster etílico que requer hidrólise básica antes de ser utilizado. O catião de lítio induz, independentemente, cascatas de transdução de sinal (Manji et al., 1995), e o anião AcAc é lábil. Finalmente, estudos usando d / l-βOHB racêmico podem ser confundidos, pois somente o estereoisômero d-βOHB pode ser oxidado em AcAc, mas d-βOHB e l-βOHB podem cada sinal através de GPR109A, inibem o inflamassoma NLRP3 e servem como lipogênicos substratos.

Corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção

O estresse oxidativo é tipicamente definido como um estado no qual as EROs são apresentadas em excesso, devido à produção excessiva e / ou à eliminação prejudicada. Os papéis atenuantes do stress oxidativo e oxidativo dos corpos cetónicos foram amplamente descritos, tanto in vitro como in vivo, particularmente no contexto da neuroprotecção. Como a maioria dos neurônios não gera efetivamente fosfatos de alta energia a partir de ácidos graxos, mas oxidam corpos cetônicos quando os carboidratos são escassos, os efeitos neuroprotetores dos corpos cetônicos são especialmente importantes (Cahill GF Jr., 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). Em modelos de estresse oxidativo, a indução de BDH1 e a supressão de SCOT sugerem que o metabolismo do corpo cetônico pode ser reprogramado para sustentar diversos sinais celulares, potencial redox ou exigências metabólicas (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Os corpos cetônicos diminuem os graus de dano celular, lesão, morte e apoptose mais baixa em neurônios e cardiomiócitos (Haces et al., 2008; Maalouf e outros, 2007; Nagao e outros, 2016; Tieu e outros, 2003). Mecanismos invocados são variados e nem sempre linearmente relacionados à concentração. Baixas concentrações milimolares de (d ou l) -βOHB eliminam as ROS (ânion hidroxila), enquanto o AcAc recupera numerosas espécies de ROS, mas somente em concentrações que excedem a faixa fisiológica (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008). Por outro lado, uma influência benéfica sobre o potencial redox da cadeia de transporte de elétrons é um mecanismo comumente ligado a d-βOHB. Enquanto todos os três corpos cetônicos (d / l-βOHB e AcAc) reduziram a morte celular neuronal e o acúmulo de ROS desencadeados pela inibição química da glicólise, apenas d-βOHB e AcAc preveniram o declínio neuronal de ATP. Por outro lado, em um modelo in vivo hipoglicêmico, a (d ou l) -PhOHB, mas não o AcAc preveniu a peroxidação lipídica do hipocampo (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Estudos in vivo de camundongos alimentados com uma dieta cetogênica (87% kcal de gordura e 13% proteína) apresentaram variação neuroanatômica da capacidade antioxidante (Ziegler et al., 2003), onde as alterações mais profundas foram observadas no hipocampo, com aumento da glutationa peroxidase e total capacidades antioxidantes.

Dieta cetogênica, ésteres de cetona (veja também Uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos), ou administração de βOHB exerce neuroproteção em modelos de acidente vascular cerebral isquêmico (Rahman et al., 2014); Doen de Parkinson (Tieu et al., 2003); crise de toxicidade de oxigénio no sistema nervoso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e síndroma de episódios semelhantes a AVC (MELAS) (Frey et al., 2016) e doença de Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Por outro lado, um relatório recente demonstrou evidências histopatológicas de progressão neurodegenerativa por uma dieta cetogênica em um modelo de rato transgênico de reparo anormal de DNA mitocondrial, apesar do aumento na biogênese mitocondrial e assinaturas de antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Outros relatos conflitantes sugerem que a exposição a concentrações elevadas de corpos cetônicos provoca estresse oxidativo. Altas doses de βOHB ou AcAc induziram secreção de óxido nítrico, peroxidação lipídica, expressão reduzida de SOD, glutationa peroxidase e catalase em hepatócitos de vitelo, enquanto nos hepatócitos de rato a MAPK foi atribuída ao AcAc, mas não βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi e outros, 2016).

Em conjunto, a maioria dos relatos liga βOHB à atenuação do estresse oxidativo, pois sua administração inibe a produção de ROS / superóxido, previne a peroxidação lipídica e a oxidação de proteínas, aumenta os níveis de proteína antioxidante e melhora a respiração mitocondrial e a produção de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; et al., 2008, Jain e outros, 1998, Jain e outros, 2002, Kanikarla-Marie e Jain, 2015, Maalouf e outros, 2007, Maalouf e Rho, 2008, Marosi e outros, 2016, Tieu et al. al., 2003; Yin e outros, 2016; Ziegler e outros, 2003). Embora o AcAc tenha sido mais diretamente correlacionado que o βOHB com a indução do estresse oxidativo, esses efeitos nem sempre são facilmente dissecados a partir de respostas pró-inflamatórias prospectivas (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain , 2016). Além disso, é fundamental considerar que o benefício antioxidante aparente conferido pelas dietas cetogênicas pleiotrópicas não pode ser transduzido pelos próprios corpos cetônicos, e a neuroproteção conferida pelos corpos cetônicos pode não ser totalmente atribuível ao estresse oxidativo. Por exemplo, durante a privação de glicose, em um modelo de privação de glicose em neurônios corticais, βOHB estimulou o fluxo autofágico e impediu o acúmulo de autofagossomos, que foi associado à diminuição da morte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB também induz as proteínas antioxidantes canônicas FOXO3a, SOD, MnSOD e catalase, prospectivamente através da inibição de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e corpo de cetona Metabolismo

A DHGNA associada à obesidade e a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) são as causas mais comuns de doença hepática nos países ocidentais (Rinella e Sanyal, 2016) e a insuficiência hepática induzida pela EHNA é uma das causas mais comuns de transplante hepático. Embora o excesso de armazenamento de triacilgliceróis nos hepatócitos> 5% do peso do fígado (NAFL) isolado não cause função hepática degenerativa, a progressão para NAFLD em humanos correlaciona-se com resistência sistêmica à insulina e aumento do risco de diabetes tipo 2 e pode contribuir para a patogênese da doença cardiovascular e doença renal crônica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). Os mecanismos patogênicos da DHGNA e EHNA são incompletamente compreendidos, mas incluem anormalidades do metabolismo dos hepatócitos, autofagia de hepatócitos e estresse do retículo endoplasmático, função das células imunes hepáticas, inflamação do tecido adiposo e mediadores inflamatórios sistêmicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 Targher et al., 2010, Yang et al., 2010). Perturbações do metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos ocorrem e contribuem para a obesidade, diabetes e DHGNA em humanos e em organismos modelo [revisado em (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Embora as anormalidades dos hepatócitos no metabolismo lipídico citoplasmático sejam comumente observadas na DHGNA (Fabbrini et al., 2010b), o papel do metabolismo mitocondrial, que governa o descarte oxidativo de gorduras, é menos claro na patogênese da DHGNA. As anormalidades do metabolismo mitocondrial ocorrem e contribuem para a patogênese da DHGNA / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Há geral (Felig e outros, 1974; Iozzo e outros, 2010; Koliaki e outros, 2015; Satapati e outros 2015; Satapati e outros 2012; Sunny e outros 2011) mas não uniformes ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Reitor et al., 2010) consenso que, antes do desenvolvimento da NASH genuína, a oxidação hepática mitocondrial e, em particular, a oxidação da gordura, é aumentada na obesidade, resistência sistêmica à insulina e NAFLD. É provável que à medida que a DHGNA progrida, a capacidade oxidativa heterogeneidade, mesmo entre as mitocôndrias individuais, emerge e, finalmente, a função oxidativa torna-se prejudicada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al., 2012).

A cetogênese é freqüentemente usada como um proxy para a oxidação da gordura hepática. Prejuízos da cetogênese emergem à medida que a DHGNA progride em modelos animais, e provavelmente em humanos. Por meio de mecanismos definidos de forma incompleta, a hiperinsulinemia suprime a cetogênese, possivelmente contribuindo para a hipocetonemia em comparação com os controles magros (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). No entanto, a capacidade de concentrações de corpos cetônicos circulantes para predizer a DHGNA é controversa (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Métodos robustos de espectroscopia por ressonância magnética quantitativa em modelos animais revelaram aumento na taxa de turnover de cetonas com resistência moderada à insulina, mas taxas menores foram evidentes com resistência à insulina mais grave (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Em humanos obesos com esteatose hepática, a taxa de cetogênese é normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011) e, portanto, as taxas de cetogênese são diminuídas em relação ao aumento da carga de ácidos graxos nos hepatócitos. Consequentemente, a acetil-CoA derivada da β-oxidação pode ser direcionada para a oxidação terminal no ciclo do TCA, aumentando a oxidação terminal, a gliconeogênese induzida pela fosfoenolpiruvato via anaplerose / cataplerose e o estresse oxidativo. Acetil-CoA também possivelmente sofre exportação da mitocôndria como citrato, um substrato precursor para lipogênese (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Embora a cetogênese se torne menos responsiva à insulina ou ao jejum com obesidade prolongada (Satapati et al., 2012), os mecanismos subjacentes e as conseqüências a jusante desta situação permanecem incompletamente compreendidos. Evidências recentes indicam que o mTORC1 suprime a cetogênese de uma maneira que pode estar a jusante da sinalização da insulina (Kucejova et al., 2016), concordante com as observações de que o mTORC1 inibe a indução de Hmgcs2 mediada pelo PPARα (Sengupta et al., 2010) ver Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

Observações preliminares do nosso grupo sugerem consequências hepáticas adversas da insuficiência cetogênica (Cotter et al., 2014). Para testar a hipótese de que a cetogênese prejudicada, mesmo em estados ricos em carboidratos e "não cetogênicos", contribui para o metabolismo anormal da glicose e provoca esteato-hepatite, geramos um modelo murino de insuficiência cetogênica marcada pela administração de oligonucleotídeos antisense (ASO) direcionados a Hmgcs2. A perda de HMGCS2 em camundongos adultos padrão alimentados com ração com baixo teor de gordura causou leve hiperglicemia e aumentou marcadamente a produção de centenas de metabólitos hepáticos, um conjunto dos quais sugeriram fortemente ativação da lipogênese. A alimentação com dieta rica em gordura de camundongos com cetogênese insuficiente resultou em extensa lesão de hepatócitos e inflamação. Esses achados suportam as hipóteses centrais de que (i) a cetogênese não é uma via passiva de transbordamento, mas sim um nódulo dinâmico na homeostase fisiológica hepática e integrada, e (ii) um aumento cetogênico prudente para mitigar a DHGNA / EHNA e o metabolismo desordenado da glicose hepática .

Como a cetogênese prejudicada pode contribuir para a lesão hepática e alterar a homeostase da glicose? A primeira consideração é se o culpado é a deficiência do fluxo cetogênico, ou as próprias cetonas. Um relatório recente sugere que corpos cetônicos podem mitigar a lesão hepática induzida por estresse oxidativo em resposta a ácidos graxos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Lembre-se que devido à falta de expressão de SCOT nos hepatócitos, os corpos cetônicos não são oxidados, mas podem contribuir para a lipogênese, e servem a uma variedade de papéis de sinalização independentemente de sua oxidação (veja também os destinos metabólicos não oxidativos dos corpos cetônicos e βOHB como mediador de sinalização). É também possível que corpos cetónicos derivados de hepatócitos possam servir como um sinal e / ou metabolito para tipos de células vizinhas dentro do ácino hepático, incluindo células estreladas e macrófagos de células de Kupffer. Enquanto a limitada literatura disponível sugere que macrófagos são incapazes de oxidar corpos cetônicos, isso só foi medido usando metodologias clássicas, e somente em macrófagos peritoneais (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicando que a avaliação é apropriada dada a expressão abundante de SCOT em macrófagos derivados da medula óssea (Youm et al., 2015).

O fluxo cetogênico dos hepatócitos também pode ser citoprotetor. Embora os mecanismos salutares possam não depender da cetogênese per se, dietas cetogênicas com baixo teor de carboidratos foram associadas à melhora da DHGNA (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar e Crawford, 2012) . Nossas observações indicam que a cetogênese de hepatócitos pode retroalimentar e regular o fluxo do ciclo de TCA, fluxo anaplerótico, gliconeogênese derivada de fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014), e até mesmo o turnover de glicogênio. O comprometimento cetogênico direciona o acetil-CoA para aumentar o fluxo de TCA, que no fígado tem sido associado ao aumento da lesão mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); força o desvio de carbono em espécies lipídicas sintetizadas de novo que poderiam ser citotóxicas; e evita a reoxidação de NADH para NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Tomados em conjunto, experimentos futuros são necessários para abordar os mecanismos pelos quais a insuficiência cetogênica relativa pode se tornar mal-adaptativa, contribuir para a hiperglicemia, provocar esteato-hepatite e se esses mecanismos são operantes na NAFLD / NASH humana. Como evidência epidemiológica sugere cetogênese prejudicada durante a progressão da esteato-hepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentam a cetogênese hepática poderia se mostrar salutar (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpos cetônicos e coração Failure (HF)

Com uma taxa metabólica superior a 400 kcal / kg / dia e um turnover de 6-35 kg ATP / dia, o coração é o órgão com maior gasto de energia e demanda oxidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). A grande maioria do turnover de energia miocárdica reside dentro das mitocôndrias e 70% deste suprimento é originário da FAO. O coração é onívoro e flexível sob condições normais, mas o coração patologicamente remodelado (por exemplo, devido à hipertensão ou infarto do miocárdio) e o coração diabético tornam-se metabolicamente inflexíveis (Balasse e Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer e outros, 1980; Taegtmeyer e outros, 2002; Young e outros, 2002). De fato, anormalidades geneticamente programadas do metabolismo do combustível cardíaco em modelos de ratos provocam cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Em condições fisiológicas, corações normais oxidam corpos cetônicos em proporção ao seu parto, às custas da oxidação de ácidos graxos e glicose, e o miocárdio é o maior consumidor de corpos cetônicos por unidade de massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. 1962; Hasselbaink e outros, 2003; Jeffrey e outros, 1995; Pelletier e outros, 2007; Tardif e outros, 2001; Yan e outros, 2009). Comparado com a oxidação de ácidos graxos, corpos cetônicos são mais energeticamente eficientes, produzindo mais energia disponível para a síntese de ATP por molécula de oxigênio investido (razão P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . A oxidação do corpo da cetona também produz energia potencialmente maior que a da FAO, mantendo a ubiquinona oxidada, o que aumenta a amplitude redox na cadeia de transporte de elétrons e torna mais energia disponível sintetizar ATP (Sato e outros, 1995; Veech, 2004). A oxidação de corpos cetônicos também pode reduzir a produção de ROS e, portanto, o estresse oxidativo (Veech, 2004).

Estudos intervencionais e observacionais preliminares indicam um potencial papel salutar dos corpos cetônicos no coração. No contexto experimental de lesão de isquemia / reperfusão, os corpos cetônicos conferiram potenciais efeitos cardioprotetores (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), possivelmente devido ao aumento da abundância mitocondrial no coração ou supra-regulação da fosforilação oxidativa mediadores (Snorek e outros, 2012; Zou e outros, 2002). Estudos recentes indicam que a utilização do corpo de corpos cetônicos está aumentada em corações falhados de camundongos (Aubert et al., 2016) e humanos (Bedi et al., 2016), suportando observações prévias em humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan e outros, 2011; Longo e outros, 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). As concentrações de corpos cetônicos circulantes estão aumentadas em pacientes com insuficiência cardíaca, em proporção direta às pressões de enchimento, observações cujo mecanismo e significância permanecem desconhecidos (Kommi et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), mas camundongos com deficiência seletiva de SCOT em cardiomiócitos exibem remodelamento ventricular patológico acelerado e assinaturas de ROS em resposta à lesão por sobrecarga de pressão induzida cirurgicamente (Schugar et al., 2014).

Observações intrigantes recentes na terapia do diabetes revelaram uma potencial ligação entre o metabolismo da cetona miocárdica e o remodelamento ventricular patológico (Fig. 5). A inibição do cotransportador tubular proximal de sódio / glicose 2 (SGLT2i) aumenta as concentrações circulantes de corpos cetônicos em humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) e camundongos (Suzuki et al., 2014) via aumento cetogese hepica (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Surpreendentemente, pelo menos um desses agentes diminuiu a hospitalização por IC (por exemplo, conforme revelado pelo estudo EMPA-REG OUTCOME) e melhorou a mortalidade cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Enquanto os mecanismos motivadores dos resultados benéficos da IC para os SGLT2i permanecem ativamente debatidos, o benefício de sobrevivência é provavelmente multifatorial, incluindo prospectivamente cetose, mas também efeitos salutares no peso, pressão arterial, glicose e ácido úrico, rigidez arterial, sistema nervoso simpático, osmose. diurese / volume plasmático reduzido e aumento do hematócrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). Em conjunto, a noção de que terapeuticamente aumentando a cetonemia em pacientes com IC, ou naqueles com alto risco de desenvolver IC, permanece controversa, mas está sob investigação ativa em estudos pré-clínicos e clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar e outros, 2016; Taegtmeyer, 2016).

Corpos cetônicos em câncer Biologia

Conexões entre corpos cetônicos e câncer estão surgindo rapidamente, mas estudos em modelos animais e humanos produziram diversas conclusões. Como o metabolismo da cetona é dinâmico e responsivo ao estado nutricional, é atraente buscar conexões biológicas ao câncer devido ao potencial para terapias nutricionais guiadas com precisão. As células cancerígenas sofrem reprogramação metabólica para manter a rápida proliferação e crescimento celular (DeNicola e Cantley, 2015; Pavlova e Thompson, 2016). O clássico efeito de Warburg no metabolismo de células cancerígenas surge do papel dominante da glicólise e da fermentação do ácido láctico para transferir energia e compensar a menor dependência da fosforilação oxidativa e respiração mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang e outros, 2015; Poff e outros, 2014; Shukla e outros, 2014). O carbono da glicose é dirigido principalmente através da glicólise, da via das pentoses fosfato e da lipogênese, que juntos fornecem intermediários necessários para a expansão da biomassa do tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). A adaptação das células cancerígenas à privação de glicose ocorre através da capacidade de explorar fontes alternativas de combustível, incluindo acetato, glutamina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por exemplo, o acesso restrito ao piruvato revela a capacidade das células cancerosas de converter a glutamina em acetil-CoA por carboxilação, mantendo as necessidades energéticas e anabólicas (Yang et al., 2014). Uma adaptação interessante das células cancerígenas é a utilização de acetato como combustível (Comerford et al., 2014; Jaworski e outros, 2016; Mashimo e outros, 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii e outros, 2015). O acetato também é um substrato para a lipogênese, que é crítica para a proliferação de células tumorais, e o ganho desse conduto lipogênico está associado à menor sobrevida do paciente e maior carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Células não cancerosas mudam facilmente sua fonte de energia de glicose para corpos cetônicos durante a privação de glicose. Esta plasticidade pode ser mais variável entre os tipos de células cancerígenas, mas os tumores cerebrais implantados in vivo oxidaram [2,4-13C2] -PHBB num grau semelhante ao tecido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Os modelos de 'efeito Warburg reverso' ou 'metabolismo de dois compartimentos' hipotetizam que as células cancerígenas induzem a produção de βOHB em fibroblastos adjacentes, suprindo as necessidades de energia das células tumorais (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). No fígado, uma mudança nos hepatócitos da cetogênese para a oxidação das cetonas nas células do carcinoma hepatocelular (hepatoma) é consistente com a ativação das atividades de BDH1 e SCOT observadas em duas linhagens celulares de hepatoma (Zhang et al., 1989). De fato, as células de hepatoma expressam OXCT1 e BDH1 e oxidam as cetonas, mas somente quando o soro está faminto (Huang et al., 2016). Alternativamente, a cetogênese de células tumorais também foi proposta. Alterações dinâmicas na expressão do gene cetogênico são exibidas durante a transformação cancerígena do epitélio do cólon, um tipo de célula que normalmente expressa HMGCS2, e um relatório recente sugere que HMGCS2 pode ser um marcador prognóstico de mau prognóstico em carcinomas colorretais e espinocelulares (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Se esta associação requer ou envolve cetogênese, ou uma função clandestina de HMGCS2, continua a ser determinado. Por outro lado, a produção aparente de βOHB pelas células de melanoma e glioblastoma, estimuladas pelo fenofibrato agonista do PPARα, foi associada à parada do crescimento (Grabacka et al., 2016). Mais estudos são necessários para caracterizar os papéis da expressão de HMGCS2 / SCOT, cetogênese e oxidação de cetonas em células cancerígenas.

Além do domínio do metabolismo do combustível, as cetonas foram recentemente implicadas na biologia das células cancerígenas através de um mecanismo de sinalização. A análise do melanoma BRAF-V600E + indicou a indução da HMGCL dependente da OCT1 de maneira oncogênica dependente do BRAF (Kang et al., 2015). O aumento de HMGCL foi correlacionado com maior concentração de AcAc celular, que por sua vez aumentou a interação BRAFV600E-MEK1, amplificando a sinalização de MEK-ERK em um loop de alimentação direta que impulsiona a proliferação e o crescimento de células tumorais. Essas observações levantam a intrigante questão da cetogênese extra-hepática prospectiva que, então, suporta um mecanismo de sinalização (veja também βOHB como um mediador de sinalização e Controvérsias na cetogênese extra-hepática). Também é importante considerar os efeitos independentes do AcAc, d-βOHB e l-βOHB no metabolismo do câncer, e quando se considera a HMGCL, o catabolismo da leucina também pode ser desequilibrado.

Os efeitos das dietas cetogênicas (ver também o uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) em modelos animais de câncer são variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff e cols. 2014; Seyfried et ai, 2011; Shukla et ai., 2014). Embora as associações epidemiológicas entre obesidade, câncer e dietas cetogênicas sejam debatidas (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), uma metanálise usando dietas cetogênicas em modelos animais e em humanos sugere um impacto salutar na sobrevida, com benefícios prospectivamente ligados à magnitude da cetose, tempo de início da dieta e localização do tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Tratamento de células de câncer pancreático com corpos cetônicos (d-βOHB ou AcAc) inibiu o crescimento, a proliferação e o glicólise e uma dieta cetogênica (81% kcal de gordura, 18% proteína, 1% carboidrato) reduziram o peso do tumor in vivo, a glicemia e o aumento de massa muscular e corporal em animais com câncer implantado (Shukla et al., 2014). Resultados semelhantes foram observados usando um modelo de células de glioblastoma metastático em camundongos que receberam suplementação de cetona na dieta (Poff et al., 2014). Por outro lado, uma dieta cetogênica (91% kcal de gordura, 9% proteína) aumentou a concentração de βOHB circulante e diminuiu a glicemia, mas não teve impacto no volume do tumor ou na duração de sobrevivência em ratos portadores de glioma (De Feyter et al., 2016). Um índice de glicose cetona tem sido proposto como um indicador clínico que melhora o manejo metabólico da terapia do câncer cerebral induzida por dieta cetogênica em humanos e camundongos (Meidenbauer et al., 2015). Em conjunto, os papéis do metabolismo do corpo cetônico e corpos cetônicos na biologia do câncer são tentadores porque cada um deles apresenta opções terapêuticas tratáveis, mas aspectos fundamentais ainda precisam ser elucidados, com claras influências surgindo de uma matriz de variáveis, incluindo (i) diferenças entre cetonas exógenas. corpos versus dieta cetogica, (ii) tipo de cula de cancro, polimorfismos genicos, grau e fase; e (iii) tempo e duração da exposição ao estado cetótico.

Dr Jimenez White Coat

A cetogênese é criada por corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos. Esse processo bioquímico fornece energia a vários órgãos, especificamente ao cérebro, sob circunstâncias de jejum como resposta à indisponibilidade de glicose no sangue. Os corpos cetônicos são produzidos principalmente nas mitocôndrias das células do fígado. Enquanto outras células são capazes de realizar a cetogênese, elas não são tão efetivas quanto as células do fígado. Como a cetogênese ocorre nas mitocôndrias, seus processos são regulados independentemente.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Aplicação Terapêutica da Dieta Cetogênica e Cetona Exógena Bcorpos

As aplicações de dietas cetogênicas e corpos cetônicos como ferramentas terapêuticas também surgiram em contextos não cancerosos, incluindo obesidade e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insuficicia cardca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); doen neurolica e neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); erros inatos do metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); e desempenho no exercício (Cox et al., 2016). A eficácia das dietas cetogênicas foi especialmente apreciada em terapia crises epilépticas, particularmente em pacientes resistentes a drogas. A maioria dos estudos avaliou dietas cetogênicas em pacientes pediátricos e revelou uma redução de até 50% na freqüência de convulsões após meses 3, com melhor eficácia em síndromes selecionadas (Wu et al., 2016b). A experiência é mais limitada na epilepsia em adultos, mas uma redução semelhante é evidente, com melhor resposta em pacientes com epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Os mecanismos anticonvulsivos subjacentes permanecem incertos, embora hipóteses postuladas incluam redução na utilização de glicose / glicólise, transporte reprogramado de glutamato, impacto indireto no canal de potássio sensível ao ATP ou receptor de adenosina A1, alteração da expressão da isoforma do canal de sódio ou efeitos nos hormônios circulantes incluindo leptina ( Lambrechts e outros, 2016; Lin e outros, 2017; Lutas e Yellen, 2013). Ainda não está claro se o anticonvulsivo efeito é principalmente atribuível a corpos cetônicos, ou devido às conseqüências metabólicas em cascata de dietas de baixo carboidrato. Não obstante, os ésteres de cetona (ver abaixo) parecem elevar o limiar convulsivo em modelos animais de convulsões provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

O estilo Atkins e cetogênico, dietas de baixo carboidrato são frequentemente consideradas desagradáveis ​​e podem causar constipação, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, nefrolitíase, cetoacidose, hiperglicemia e elevação das concentrações circulantes de colesterol e ácidos graxos livres (Bisschop et al., 2001 Kossoff e Hartman, 2012, Kwiterovich e outros, 2003, Suzuki e outros, 2002). Por estas razões, a adesão a longo prazo apresenta desafios. Estudos de roedores comumente usam uma distribuição distinta de macronutrientes (94% kcal de gordura, 1% kcal de carboidratos, 5% kcal de proteína, Bio-Serv F3666), o que provoca uma cetose robusta. No entanto, aumentando o teor de proteína, mesmo para 10% kcal diminui substancialmente a cetose, e restrição de proteína 5% kcal confere efeitos metabólicos e fisiológicos confusos. Essa formulação da dieta também é depletada pela colina, outra variável que influencia a suscetibilidade à lesão hepática e até mesmo a cetogênese (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Efeitos do consumo a longo prazo de dietas cetogênicas em camundongos permanecem incompletamente definidos, mas estudos recentes em camundongos revelaram sobrevida normal e ausência de marcadores de lesão hepática em camundongos em dietas cetogênicas ao longo da vida, embora metabolismo de aminoácidos, gasto de energia e sinalização de insulina foram marcadamente reprogramados (Douris et al., 2015).

Mecanismos que aumentam a cetose através de mecanismos alternativos às dietas cetogênicas incluem o uso de precursores do corpo cetônico ingeríveis. A administração de corpos cetônicos exógenos poderia criar um estado fisiológico único, não encontrado na fisiologia normal, porque as concentrações circulantes de glicose e insulina são relativamente normais, enquanto as células poderiam poupar a captação e a utilização de glicose. Os corpos de cetona em si têm meias-vidas curtas, e a ingestão ou infusão de sal βOHB de sódio para atingir a cetose terapêutica provoca uma carga de sódio inconveniente. R / S-1,3-butanediol é um dialcohol não-tóxico que é facilmente oxidado no fígado para produzir d / l-βOHB (Desrochers et al., 1992). Em contextos experimentais distintos, esta dose foi administrada diariamente a ratos ou camundongos por até sete semanas, produzindo concentrações de βOHB circulantes de até 5 mM em 2 h de administração, que é estável por pelo menos um 3h adicional (D'Agostino et al., 2013). A supressão parcial da ingestão de alimentos foi observada em roedores que receberam R / S-1,3-butanodiol (Carpenter e Grossman, 1983). Além disso, três ésteres de cetona quimicamente distintos (KEs), (i) monoéster de R-1,3-butanodiol e d-pOHB (R-3-hidroxibutilo R-p0BB); (ii) gliceril-tris-p-OHB; e (iii) diéster de acetoacetato de R, S-1,3-butanodiol, também foram extensivamente estudados (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et ai., 2012b; Desrochers et ai., 1995a; Desrochers et ai., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Uma vantagem inerente do primeiro é que 2 moles de d-βOHB fisiológicos são produzidos por mole de KE, após hidrólise de esterase no intestino ou fígado. A segurança, a farmacocinética e a tolerância foram estudadas mais extensamente em humanos que ingeriram R-3-hidroxibutilo R-βOHB, em doses até 714 mg / kg, produzindo concentrações circulantes de d-βOHB até 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox e outros, 2016, Kemper e outros, 2015, Shivva e outros, 2016). Em roedores, esta KE diminui a ingestão calórica e o colesterol total no plasma, estimula o tecido adiposo castanho e melhora a resistência à insulina (Kashiwaya e outros, 2010; Kemper e outros, 2015; Veech, 2013). Descobertas recentes indicam que durante o exercício em atletas treinados, a ingestão de R-3-hydroxybutyl R-βOHB diminuiu a glicólise do músculo esquelético e as concentrações plasmáticas de lactato, aumentou a oxidação de triacilglicerol intramuscular e preservou o conteúdo de glicogênio muscular, mesmo quando co-ingerido carboidrato estimulou a secreção de insulina et al., 2016). É necessário um maior desenvolvimento destes resultados intrigantes, porque a melhoria no desempenho do exercício de resistência foi predominantemente impulsionada por uma resposta robusta à KE em sujeitos 2 / 8. No entanto, esses resultados sustentam estudos clássicos que indicam uma preferência pela oxidação de cetonas sobre outros substratos (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), incluindo durante o exercício, e que atletas treinados podem ser mais preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, os mecanismos que podem apoiar a melhora do desempenho físico após ingestão calórica (distribuída diferencialmente entre os macronutrientes) e taxas iguais de consumo de oxigênio ainda precisam ser determinados. Pistas podem emergir de estudos em animais, como a exposição temporária a R-3-hidroxibutila R-βOHB em ratos foi associada com aumento do tempo de esteira, melhor função cognitiva e um benefício energético aparente em corações perfundidos ex vivo (Murray et al., 2016) .

Perspectiva Futura

Uma vez amplamente estigmatizado como uma via de transbordamento capaz de acumular emissões tóxicas da combustão de gordura em carboidrato restringido Estados (o paradigma 'cetotóxico'), observações recentes apóiam a noção de que o metabolismo do corpo cetônico serve a funções salutares mesmo em estados carregados de carboidratos, abrindo umceto-hemático'hipótese. Embora as abordagens nutricional e farmacológica fáceis para manipular o metabolismo das cetonas o tornem um alvo terapêutico atraente, experimentos agressivamente apresentados, mas prudentes, permanecem nos laboratórios de pesquisa básica e translacional. Necessidades não atendidas surgiram nos domínios da definição do papel de alavancar o metabolismo da cetona na insuficiência cardíaca, obesidade, NAFLD / NASH, diabetes tipo 2 e câncer. O âmbito e o impacto dos papéis de sinalização "não-canónicos" dos corpos cetónicos, incluindo a regulação dos PTMs que provavelmente comentários e avançar em vias metabólicas e de sinalização, exigem uma exploração mais profunda. Finalmente, a cetogênese extra-hepática poderia abrir intrigantes mecanismos de sinalização parácrina e autócrina e oportunidades de influenciar o co-metabolismo no sistema nervoso e nos tumores para alcançar fins terapêuticos.

Agradecimentos

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Notas de rodapé

Ncbi.nlm.nih.gov

Em conclusão, corpos cetônicos são criados pelo fígado para serem usados ​​como fonte de energia quando não há glicose disponível no corpo humano. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, particularmente após o esgotamento de outras reservas de carboidratos celulares. O objetivo do artigo acima foi discutir os papéis multidimensionais dos corpos cetônicos no metabolismo, na sinalização e na terapêutica do combustível. O escopo de nossas informações é limitado a questões quiropráticas e de saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou contate-nos 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

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Discussão Adicional do Tópico: Dor Lombar Aguda

Dor nas costas é uma das causas mais prevalentes de incapacidade e perdeu dias de trabalho em todo o mundo. A dor nas costas atribui-se à segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

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