Mecanismos da Dor Aguda vs Dor Crônica | El Paso, TX Médico da Quiropraxia
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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Mecanismos da Dor Aguda vs Dor Crônica

Dor é uma função muito importante do corpo humano, incluindo o envolvimento de nociceptores e do sistema nervoso central, ou SNC, para transmitir mensagens de estimulação nociva para o cérebro. Os nociceptores são glândulas supra-renais responsáveis ​​pela detecção de estímulos perigosos ou prejudiciais e pela transmissão de sinais elétricos para o sistema nervoso. Os receptores estão presentes na pele, vísceras, músculos, articulações e meninges para descobrir uma variedade de estímulos, que podem ser mecânicos, térmicos ou químicos.

Existem dois tipos de nociceptores:

  • As fibras C seriam o tipo mais comum e demoram a conduzir e responder aos estímulos. Como as proteínas na membrana do receptor convertem a estimulação em impulsos elétricos que podem ser tomados através do sistema nervoso.
  • Sabe-se que as fibras A-delta conduzem mais rapidamente e transmitem mensagens de dor aguda e momentânea.

Além disso, há nociceptores silenciosos que geralmente são restritos a estímulos, mas podem ser “acordados” com estimulação mecânica de alta intensidade em resposta a mediadores químicos do corpo. Os nociceptores podem ter diversas estações dependentes de voltagem para transdução que fazem com que um conjunto de potenciais de ação inicie a sinalização elétrica para o sistema nervoso. A excitabilidade e o comportamento da célula são baseados nos tipos de canais dentro do nociceptor.

É importante diferenciar entre nocicepção e dor ao considerar o mecanismo da dor. A nocicepção é a resposta normal do corpo a estímulos nocivos, incluindo reflexos abaixo do limite supremo que protegem o corpo humano de ferimentos. A dor é percebida apenas quando o limiar desses nociceptores alcança uma ação possível e inicia a via da dor, que é comparativamente alta. O objetivo do artigo abaixo é demonstrar os mecanismos celulares e moleculares da dor, incluindo dor aguda e dor crônica, ou dor persistente, como referido abaixo.

Mecanismos celulares e moleculares da dor

Abstrato

O sistema nervoso detecta e interpreta uma ampla gama de estímulos térmicos e mecânicos, bem como irritantes químicos ambientais e endógenos. Quando intensos, esses estímulos geram dor aguda e, no quadro de lesão persistente, os componentes do sistema nervoso periférico e central da via de transmissão da dor exibem tremenda plasticidade, aumentando os sinais de dor e produzindo hipersensibilidade. Quando a plasticidade facilita os reflexos de proteção, pode ser benéfica, mas quando as mudanças persistem, pode ocorrer uma condição de dor crônica. Estudos genéticos, eletrofisiológicos e farmacológicos estão elucidando os mecanismos moleculares subjacentes à detecção, codificação e modulação de estímulos nocivos que geram dor.

Introdução: Dor Aguda versus Dor Persistente

A capacidade de detectar estímulos nocivos é essencial para a sobrevivência e o bem-estar de um organismo. Isso é dramaticamente ilustrado pelo exame de indivíduos que sofrem de anomalias congênitas que os tornam incapazes de detectar estímulos dolorosos. Essas pessoas não podem sentir dor aguda causada por um objeto pontiagudo, calor de uma chama aberta ou mesmo desconforto associado a lesões internas, como um osso quebrado. Como resultado, eles não adotam comportamentos de proteção adequados contra essas condições, muitas das quais podem ser fatais.

Mais comumente, alterações na via da dor levam à hipersensibilidade, de modo que a dor sobrevive à sua utilidade como um sistema de alerta agudo e, ao contrário, torna-se crônica e debilitante. Isso pode ser visto, em algum nível, como uma extensão do processo normal de cura, pelo qual o dano nos tecidos ou nos nervos provoca hiperatividade para promover a proteção da área lesada. Por exemplo, a queimadura solar produz sensibilização temporária da área afetada. Como resultado, estímulos normalmente inócuos, como toque leve ou calor, são percebidos como dolorosos (um fenômeno conhecido como alodinia) ou, normalmente, estímulos dolorosos provocam dor de maior intensidade (conhecida como hiperalgesia). Em seu extremo, a sensibilização não resolve. De fato, indivíduos que sofrem de artrite, neuralgia pós-herpética (após uma crise de herpes), ou câncer ósseo, experimentam uma dor intensa e muitas vezes incessante, que não é apenas debilitante fisiológica e psicologicamente, mas também pode dificultar a recuperação. A dor crônica pode até persistir por muito tempo após uma lesão aguda, talvez mais comumente experimentada como dor lombar ou ciática.

As síndromes de dor persistente ou crônica podem ser iniciadas ou mantidas em locos periféricos e / ou centrais. Em ambos os casos, a elucidação de moléculas e tipos de células subjacentes à sensação de dor normal (aguda) é fundamental para a compreensão dos mecanismos subjacentes à hipersensibilidade à dor. Na presente revisão, destacamos a complexidade molecular das fibras nervosas aferentes primárias que detectam estímulos nocivos. Nós não apenas resumimos o processamento da dor aguda, mas também descrevemos como as mudanças no processamento da dor ocorrem no contexto de lesão no tecido ou nos nervos.

As profundas diferenças entre dor aguda e crônica enfatizam o fato de que a dor não é gerada por um sistema imutável, mas resulta do engajamento de moléculas e circuitos altamente plásticos, cuja base molecular bioquímica e neuroanatômica são o foco de estudos atuais. É importante ressaltar que esta nova informação identificou uma série de potenciais alvos terapêuticos para o tratamento da dor. Nós nos concentramos aqui nos neurônios periféricos e de segunda ordem na medula espinhal; o leitor é referido a algumas excelentes revisões dos mecanismos de processamento da dor supraespinhal, que incluem percepções notáveis ​​que os estudos de imagem trouxeram para o campo (Apkarian et al., 2005).

Visão geral anatômica

A nocicepção é o processo pelo qual estímulos térmicos, mecânicos ou químicos intensos são detectados por uma subpopulação de fibras nervosas periféricas, chamadas nociceptores (Basbaum e Jessell, 2000). Os corpos celulares dos nociceptores estão localizados nos gânglios da raiz dorsal (DRG) do corpo e do gânglio trigeminal da face, e possuem um ramo axonal periférico e central que inerva seu órgão-alvo e a medula espinhal, respectivamente. Os nociceptores são excitados apenas quando as intensidades dos estímulos atingem a faixa nociva, sugerindo que eles possuem propriedades biofísicas e moleculares que lhes permitem detectar seletivamente e responder a estímulos potencialmente lesivos. Existem duas classes principais de nociceptores. A primeira inclui aferentes mielinizados de diâmetro médio (Aδ) que medeiam a dor “primeira” aguda, bem localizada ou rápida. Esses aferentes mielinizados diferem consideravelmente do diâmetro maior e das fibras Aβ que respondem rapidamente à estimulação mecânica inócua (ou seja, toque leve). A segunda classe de nociceptor inclui fibras “C” não mielínicas de pequeno diâmetro que transmitem dor mal localizada, “segunda” ou lenta.

Estudos eletrofisiológicos subdividiram ainda mais os nociceptores Aδ em duas classes principais. Tipo I (HTM: nociceptores mecânicos de alto limiar) respondem a estímulos mecânicos e químicos, mas possuem limiares de calor relativamente altos (> 50C). Se, no entanto, o estímulo de calor for mantido, esses aferentes responderão a temperaturas mais baixas. E o mais importante, eles vão sensibilizar (ou seja, o calor ou limiar mecânico vai cair) no cenário de lesão tecidual. Os nociceptores Aδ do tipo II têm um limiar de calor muito mais baixo, mas um limiar mecânico muito alto. A atividade deste aferente quase certamente medeia a "primeira" resposta da dor aguda ao calor nocivo. De fato, o bloqueio de compressão das fibras nervosas periféricas mielinizadas elimina a dor primeiro, mas não a segunda. Em contraste, a fibra do Tipo I provavelmente medeia a primeira dor provocada pela picada de agulha e outros estímulos mecânicos intensos.

As fibras C não mielinizadas também são heterogêneas. Assim como os aferentes mielinizados, a maioria das fibras C é polimodal, isto é, elas incluem uma população que é ao mesmo tempo sensível ao calor e mecanicamente (CMHs) (Perl, 2007). De particular interesse são os aferentes não mielinizados responsivos ao calor, mas não-mecanicamente insensíveis (os chamados nociceptores silenciosos) que desenvolvem sensibilidade mecânica apenas no contexto de lesão (Schmidt et al., 1995). Esses aferentes são mais responsivos aos estímulos químicos (capsaicina ou histamina) em comparação com os CMHs, e provavelmente entram em ação quando o meio químico de inflamação altera suas propriedades. Subconjuntos desses aferentes também respondem a uma variedade de pruritogênicos produtores de coceira. Vale a pena notar que nem todas as fibras C são nociceptores. Algumas respondem ao resfriamento, e uma população particularmente interessante de aferentes não-mielinizados responde ao acariciamento inócuo da pele pilosa, mas não ao calor ou à estimulação química. Estas últimas fibras parecem mediar o toque agradável (Olausson et al., 2008).

A caracterização neuroanatômica e molecular dos nociceptores demonstrou sua heterogeneidade, particularmente para as fibras C (Snider e McMahon, 1998). Por exemplo, a chamada população "peptidérgica" dos nociceptores C libera os neuropeptídeos, a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); eles também expressam o receptor de neurotrofina TrkA, que responde ao fator de crescimento nervoso (NGF). A população não peptidérgica de nociceptores C expressa o receptor de neurotrofina c-Ret que é alvo do fator neurotrófico derivado da glia (GDNF), bem como a neurturina e artemina. Uma grande percentagem da população positiva para c-Ret também se liga à isolectina IB4 e expressa receptores acoplados à proteína G da família Mrg (Dong et al., 2001), bem como subtipos de receptores purinérgicos específicos, nomeadamente P2X3. Os nociceptores também podem ser diferenciados de acordo com sua expressão diferencial de canais que conferem sensibilidade ao calor (TRPV1), frio (TRPM8), meio ácido (ASICs) e uma série de irritantes químicos (TRPA1) (Julius e Basbaum, 2001). Como observado abaixo, essas classes de nociceptores funcionalmente e molecularmente heterogêneas associam-se à função específica na detecção de modalidades de dor distintas.

O nociceptor: uma máquina de sinalização bidirecional

Geralmente, pensa-se no nociceptor como portador de informação em uma direção, transmitindo estímulos nocivos da periferia para a medula espinhal. No entanto, as fibras aferentes primárias têm uma morfologia única, denominada pseudo-unipolar, em que tanto os terminais centrais como os periféricos emanam de um pedúnculo axonal comum. A maioria das proteínas sintetizadas pelo DRG ou célula ganglionar do trigêmeo são distribuídas nos terminais central e periférico. Isso distingue o neurônio aferente primário do neurônio prototípico, onde o ramo receptor do neurônio (o dendrito) é bioquimicamente distinto do ramo de transmissão (o axônio). A equivalência bioquímica de terminais centrais e periféricos significa que o nociceptor pode enviar e receber mensagens de qualquer das extremidades. Por exemplo, assim como o terminal central é o locus da liberação de neurotransmissores dependentes de Ca2 +, o terminal periférico libera uma variedade de moléculas que influenciam o ambiente tecidual local. A inflamação neurogênica, na verdade, refere-se ao processo pelo qual a liberação periférica dos neuropeptídeos, CGRP e substância P, induz vasodilatação e extravasamento de proteínas plasmáticas, respectivamente (Basbaum e Jessell, 2000). Além disso, enquanto apenas o terminal periférico do nociceptor responderá a estímulos ambientais (calor doloroso, frio e estimulação mecânica), tanto os terminais periféricos quanto os centrais podem ser alvos de uma série de moléculas endógenas (como pH, lipídios e neurotransmissores). que regulam sua sensibilidade. Segue-se que a terapêutica dirigida a ambos os terminais pode ser desenvolvida para influenciar a transmissão de mensagens de dor. Por exemplo, a distribuição espinhal (intratecal) da morfina atinge os receptores opióides expressos pelo terminal central dos nociceptores, enquanto os fármacos aplicados topicamente (como os anestésicos locais ou a capsaicina) regulam a dor por meio de uma ação no terminal periférico.

Projeções Centrais do Nociceptor

As fibras nervosas aferentes primárias se projetam para o corno dorsal da medula espinal, que é organizado em lâminas anatomicamente e eletrofisiológicas distintas (Basbaum e Jessell, 2000) (Figura 1). Por exemplo, os nociceptores Aδ projetam-se para a lâmina I, bem como para o corno dorsal mais profundo (lâmina V). O limiar baixo, aferindo rapidamente aferentes Aβ, que respondem ao toque leve, projetam-se para as lâminas profundas (III, IV e V). Em contraste, os nociceptores C projetam-se mais superficialmente às lâminas I e II.

Figura 1 Anatomia da Via da Dor

Esta notável estratificação dos subtipos aferentes dentro do corno dorsal superficial é ainda mais destacada pelos distintos padrões de projeção dos nociceptores C (Snider e McMahon, 1998). Por exemplo, a maioria das fibras C peptidérgicas termina na lâmina I e na parte mais dorsal da lâmina II. Em contraste, os aferentes não peptidérgicos, incluindo o subgrupo que expressa Mrg, terminam na região intermediária da lâmina II. A parte mais ventral da lâmina II é caracterizada pela presença de interneurônios excitatórios que expressam a isoforma gama da proteína quinase C (PKC), que tem sido implicada na dor persistente induzida por lesão (Malmberg et al., 1997). Estudos recentes indicam que esta camada de PKCγ é alvo predominantemente de aferentes não nociceptivos mielinizados (Neumann et al., 2008). Consistente com esses estudos anatômicos, análises eletrofisiológicas demonstram que os neurônios da medula espinhal dentro da lâmina I geralmente respondem à estimulação nociva (via fibras Aδ e C), os neurônios nas lâminas III e IV são primariamente responsivos à estimulação inócua (via Aβ) e neurônios em a lâmina V recebe uma entrada convergente não nociva e nociva através de entradas Aδ e Aβ diretas (monossinápticas) e entradas de fibra C indiretas (polissinápticas). Os últimos são chamados neurônios de ampla faixa dinâmica (WDR), na medida em que respondem a uma ampla gama de intensidades de estímulo. Há também uma entrada visceral comum a esses neurônios WDR, de modo que a convergência resultante de somática e visceral provavelmente contribui para o fenômeno da dor referida, em que a dor secundária a uma lesão que afeta um tecido visceral (por exemplo, o coração na angina) é refere-se a uma estrutura somática (por exemplo, o ombro).

Caminhos ascendentes e o processamento supra-espinhal da dor

Os neurônios de projeção dentro das lâminas I e V constituem a maior saída do corno dorsal para o cérebro (Basbaum e Jessell, 2000). Esses neurônios estão na origem de múltiplas vias ascendentes, incluindo os tratos espiro-balâmico e espinorretico-olotâmico, que transmitem mensagens de dor ao tálamo e tronco cerebral, respectivamente (Figura 2). O primeiro é particularmente relevante para os aspectos sensório-discriminativos da experiência da dor (isto é, onde está o estímulo e quão intenso é?), Enquanto o segundo pode ser mais relevante para as dores mal localizadas. Mais recentemente, a atenção concentrou-se nas projeções da medula espinhal para a região parabraquial da ponte dorsolateral, porque a saída dessa região fornece uma conexão muito rápida com a amígdala, uma região geralmente considerada para processar informações relevantes para as propriedades aversivas da dor. experiência.

Figura 2 Fibras Afferentes Primárias e Medula Espinhal

A partir desses locos do tronco encefálico e talâmica, a informação chega às estruturas corticais. Não existe uma única área cerebral essencial para a dor (Apkarian et al., 2005). Pelo contrário, a dor resulta da ativação de um grupo distribuído de estruturas, algumas das quais estão mais associadas às propriedades sensoriais-discriminativas (como o córtex somatossensorial) e outras com aspectos emocionais (como o giro cingulado anterior e o córtex insular). Mais recentemente, estudos de imagem demonstram a ativação de áreas corticais pré-frontais, bem como regiões geralmente não associadas ao processamento da dor (como os gânglios da base e o cerebelo). Se e em que medida a ativação dessas regiões está mais relacionada à resposta do indivíduo ao estímulo, ou à percepção da dor não está clara. Finalmente, a Figura 2 ilustra os poderosos controles descendentes que influenciam (positiva e negativamente) a transmissão de mensagens de dor no nível da medula espinhal.

Dor aguda

A fibra nervosa aferente primária detecta estímulos ambientais (de natureza térmica, mecânica ou química) e transpõe essa informação para a linguagem do sistema nervoso, a corrente elétrica. Primeiro, revisamos o progresso na compreensão da base molecular da detecção do sinal e, em seguida, com uma breve visão geral dos estudos genéticos recentes que destacam a contribuição dos canais controlados por voltagem para a transmissão da dor (Figura 3).

Figura 3 Nociceptor Diversity

Ativando o Nociceptor: Calor

Estudos psicofísicos humanos mostraram que há uma demarcação clara e reprodutível entre a percepção do calor inócuo e o calor nocivo, o que nos permite reconhecer e evitar temperaturas capazes de causar danos aos tecidos. Este limiar de dor, que tipicamente fica em torno de 43 ° C, é paralelo à sensibilidade ao calor dos nociceptores Aδ C e Tipo II, descritos anteriormente. De fato, neurônios cultivados a partir de gânglios da raiz dorsal dissociada mostram sensibilidade ao calor similar. A maioria exibe um limiar de 43 ° C, com uma coorte menor ativada por calor mais intenso (limiar> 50 ° C) (Cesare e McNaughton, 1996; Kirschstein e outros, 1997; Leffler e outros, 2007; Nagy e Rang , 1999). Os insights moleculares sobre o processo de sensação de calor vieram da clonagem e caracterização funcional do receptor para a capsaicina, o principal ingrediente pungente das pimentas 'quentes'. A capsaicina e compostos vanilóides relacionados produzem dor por queima, despolarizando subconjuntos específicos de nociceptores C e Aδ através da ativação do receptor de capsaicina (ou vanilóide), TRPV1, um dos membros aproximadamente 30 da família de canais iônicos de maior potencial receptor de transientes (TRP) (Caterina et al., 1997). O canal TRPV1 clonado também é controlado por aumentos na temperatura ambiente, com um limite de ativação térmica (∼43 ° C).

Várias linhas de evidência suportam a hipótese de que TRPV1 é um transdutor endógeno de calor nocivo. Em primeiro lugar, o TRPV1 é expresso na maioria dos nociceptores sensíveis ao calor (Caterina et al., 1997). Em segundo lugar, as correntes evocadas pela capsaicina e pelo calor são similares, se não idênticas, em relação às suas propriedades farmacológicas e biofísicas, assim como as dos canais TRPV1 expressos heterologamente. Terceiro, e como descrito em maiores detalhes abaixo, as respostas evocadas pelo TRPV1 são marcadamente aumentadas por agentes pró-algéicos ou pró-inflamatórios (como prótons extracelulares, neurotrofinas ou bradicinina), todos os quais produzem hipersensibilidade ao calor in vivo (Tominaga et al. al., 1998)). Em quarto lugar, a análise de camundongos sem esse canal iônico não apenas revelou uma perda completa da sensibilidade à capsaicina, mas esses animais também exibem um prejuízo significativo em sua capacidade de detectar e responder ao calor nocivo (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Esses estudos também demonstraram um papel essencial para esse canal no processo pelo qual a lesão tecidual e a inflamação levam à hipersensibilidade ao calor, refletindo a capacidade do TRPV1 de servir como integrador molecular de estímulos térmicos e químicos (Caterina et al., 2000; Davis e cols. ., 2000).

A contribuição do TRPV1 para a sensação de calor aguda, no entanto, tem sido contestada por dados coletados de uma preparação ex vivo em que as gravações são obtidas a partir do soma de neurônios DRG com fibras centrais e periféricas intactas. Em um estudo, não foram observadas diferenças nas respostas evocadas pelo calor de animais selvagens e deficientes em TRPV1 (Woodbury et al., 2004), mas uma análise mais recente desse grupo descobriu que camundongos deficientes em TRPV1 realmente carecem de coorte de neurônios fortemente ativados pelo calor nocivo (Lawson et al., 2008). Em conjunto com os resultados descritos acima, concluímos que o TRPV1 inquestionavelmente contribui para a sensação de calor aguda, mas concorda que o TRPV1 não é o único responsável pela transdução de calor.

A este respeito, enquanto camundongos deficientes em TRPV1 não possuem um componente de sensibilidade comportamental ao calor, o uso de alta dose de capsaicina para ablação dos terminais centrais de fibras aferentes primárias que expressam TRPV1 resulta em uma perda mais profunda, se não completa, da sensibilidade à dor aguda pelo calor (Cavanaugh et al., 2009). Quanto ao mutante TRPV1, há também uma perda de hiperalgesia por calor evocado por lesão tecidual. Tomados em conjunto, estes resultados indicam que tanto o componente dependente de TRPV1 como o componente independente de TRPV1 da sensibilidade nociva ao calor são mediados por nociceptores que expressam TRPV1.

O que explica o componente independente de sensação de calor TRPV1? Vários outros subtipos de canais TRPV, incluindo TRPV2, 3 e 4, surgiram como candidatos a transdutores de calor que poderiam cobrir a detecção de intensidades de estímulo que flanqueiam a TRPV1, incluindo ambos muito quentes (> 50 ° C) e quentes (meados 30). ° Cs) (Lumpkin e Caterina, 2007). Os canais TRPV2 expressos heterologamente exibem um limite de ativação de temperatura de ∼52 ° C, enquanto TRPV3 e TRPV4 são ativados entre 25 - 35 ° C. O TRPV2 é expresso em uma subpopulação de neurônios Aδ que respondem ao calor nocivo de alto limiar e suas propriedades biofísicas se assemelham às das correntes nativas evocadas pelo calor de alto limiar (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Até o momento, não há relatos publicados descrevendo testes fisiológicos ou comportamentais de camundongos knockout TRPV2. Por outro lado, camundongos deficientes em TRPV3 e TRPV4 apresentam preferência térmica alterada quando colocados em uma superfície de temperaturas graduais, sugerindo que esses canais contribuem de alguma forma para a detecção da temperatura in vivo (Guler et al., 2002). Curiosamente, tanto o TRPV3 quanto o TRPV4 mostram expressão substancialmente maior em queratinócitos e células epiteliais em comparação com neurônios sensoriais, levantando a possibilidade de que a detecção de estímulos de calor inócuos envolva uma interação funcional entre a pele e as fibras aferentes primárias subjacentes (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

Ativando o Nociceptor: Frio

Quanto à capsaicina e TRPV1, agentes refrigerantes naturais, como mentol e eucaliptol, têm sido explorados como sondas farmacológicas para identificar e caracterizar fibras e células sensíveis ao frio (Hensel e Zotterman, 1951; Reid e Flonta, 2001) e as moléculas subjacentes Seu comportamento. De fato, a maioria dos neurônios sensíveis ao frio responde ao mentol e exibe um limiar de ativação térmica de ∼25 ° C. O TRPM8 é um canal sensível ao frio e ao mentol cujas características fisiológicas correspondem às das correntes frias nativas e os camundongos deficientes em TRPM8 mostram uma perda substancial de mentol e respostas evocadas pelo frio no nível celular ou da fibra nervosa. Do mesmo modo, estes animais apresentam défices severos nas respostas comportamentais provocadas pelo frio (Bautista et ai., 2007; Colburn et ai., 2007; Dhaka et ai., 2007) numa larga gama de temperaturas que vão de 30 a 10 ° C. Como no caso de TRPV1 e ele em, camundongos deficientes em TRPM8 não são completamente insensíveis ao frio. Por exemplo, permanece uma coorte pequena (∼4%) de neurônios sensíveis ao frio, insensíveis a mentol, que têm um baixo limiar de ativação, de aproximadamente 12 ° C. Estes podem ser responsáveis ​​pela sensibilidade ao frio residual observada em testes comportamentais, em que os animais deficientes em TRPM8 podem ainda evitar superfícies extremamente frias abaixo de 10 ° C. Importante, camundongos deficientes em TRPM8 mostram sensibilidade normal ao calor nocivo. De fato, TRPV1 e TRPM8 são expressos em populações neuronais em grande parte não sobrepostas, consistentes com a noção de que os mecanismos de detecção de calor e frio são organizados em "linhas marcadas" anatômica e funcionalmente distintas.

Baseado em sistemas de expressão heterólogos, o TRPA1 também foi sugerido para detectar frio, especificamente dentro da faixa nociva (<15 ° C). Além disso, o TRPA1 é ativado pelos compostos de resfriamento icilina e mentol (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), embora em concentrações relativamente altas em comparação com suas ações no TRPM8. No entanto, continua a haver discordância quanto ao fato de o TRPA1 nativo ou recombinante ser intrinsecamente sensível ao frio (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; ., 2007). Essa controvérsia não foi resolvida pela análise de duas linhas independentes de camundongos deficientes em TRPA1. No nível celular, um estudo mostrou respostas normais evocadas pelo frio em neurônios deficientes em TRPA1 após uma segunda queda de temperatura de 30 de 22 ° C para 4 ° C (Bautista et al., 2006); um estudo mais recente mostrou uma diminuição nos neurónios sensíveis ao frio de 26% (WT) para 10% (TRPA1 - / -), quando testado após uma queda de 200 de temperatura, de 30 ° C a 10 ° C (Karashima et al ., 2009). Em estudos comportamentais, camundongos deficientes em TRPA1 exibem respostas semelhantes a ninhadas de tipo selvagem nos ensaios de resfriamento evaporativo de placa fria e evocado por acetona (Bautista et al., 2006). Um segundo estudo usando os mesmos ensaios mostrou que os animais knockout TRPA1 femininos, mas não machos, apresentaram sensibilidade ao frio atenuada em comparação com os irmãos de ninhada do tipo selvagem (Kwan et al., 2006). Karashima et al não encontraram diferença no tremor ou nas latências de retirada da pata em camundongos deficientes de TRPA1 no teste da placa fria, mas observaram que a exposição prolongada à superfície fria provocou saltos em animais selvagens, mas não em animais com deficiência de TRPA1 (Karashima et al. al., 2009). Concebivelmente, o último fenótipo reflete uma contribuição do TRPA1 para a sensibilidade ao frio no contexto de lesão tecidual, mas não para a dor aguda pelo frio. Consistente com a última hipótese, registros de fibras nervosas únicas não mostram nenhum decréscimo na sensibilidade aguda ao frio em camundongos deficientes em TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Finalmente, vale ressaltar que os camundongos tratados com capsaicina sem os terminais centrais das fibras que expressam TRPV1 apresentam respostas comportamentais intactas aos estímulos frios e nocivos ao frio (Cavanaugh et al., 2009). Como o TRPA1 é expresso em um subconjunto de neurônios positivos para TRPV1, segue-se que o TRPA1 não é necessário para sensibilidade aguda ao frio normal. Futuros estudos usando camundongos deficientes tanto para o TRPM8 quanto para o TRPA1 ajudarão a resolver esses problemas e identificar as moléculas e os tipos de células subjacentes ao componente residual da sensibilidade ao frio, independente do TRPM8.

Moléculas adicionais, incluindo canais de sódio dependentes de voltagem (discutidos abaixo), canais de potássio dependentes de voltagem e canais KCNK de potássio de dois poros, coordenam com TRPM8 para afinar os limiares frios ou para propagar potenciais de ação evocados pelo frio (Viana et al. , 2002; Zimmermann e outros, 2007; Noel e outros, 2009). Por exemplo, os inibidores específicos de Kv1 aumentam o limiar de temperatura dos neurónios sensíveis ao frio e a injecção destes inibidores na pata traseira do roedor reduz as respostas comportamentais ao frio, mas não ao calor ou estímulos mecânicos (Madrid et al., 2009). Dois membros da família de canais KCNK, KCNK2 (TREK-1) e KCNK4 (TRAAK) são expressos em um subconjunto de nociceptores de fibra C (Noel et al., 2009) e podem ser modulados por numerosos estímulos fisiológicos e farmacológicos, incluindo pressão e temperatura. Além disso, camundongos sem esses canais exibem anormalidades na sensibilidade à pressão, calor e frio (Noel et al., 2009). Embora esses achados sugiram que os canais TREK-1 e TRAAK modulam a excitabilidade do nociceptor, ainda não está claro como sua sensibilidade intrínseca aos estímulos físicos se relaciona com sua contribuição in vivo para a transdução térmica ou mecânica.

Ativando o Nociceptor: Mecânica

O sistema somatossensorial detecta estímulos mecânicos quantitativos e qualitativamente diversos, variando de pinceladas leves até a distensão da parede da bexiga. Uma variedade de subtipos neuronais mecanossensíveis é especializada para detectar essa diversidade de estímulos mecânicos e pode ser categorizada de acordo com a sensibilidade do limiar. Os mecanorreceptores de alto limiar incluem fibras C e adaptam lentamente fibras mecanoceptoras Aδ (AM), que terminam como terminações nervosas livres na pele. Os mecanorreceptores de baixo limiar incluem fibras de pêlo D A que terminam nos pêlos da pele e detectam um leve toque. Finalmente, as fibras Aβ que inervam as células de Merkel, os corpúsculos de Pacini e os folículos pilosos detectam textura, vibração e pressão leve.

Como no caso dos estímulos térmicos, a sensibilidade mecânica tem sido investigada em vários níveis, incluindo neurônios sensoriais dissociados em cultura, registros ex-vivo de fibras, bem como registros de neurônios centrais (ou seja, de corno dorsal) e medições do débito comportamental. Os registros de nervo cutâneo ex vivo têm sido mais informativos ao adequar as propriedades do estímulo (como intensidade, frequência, velocidade e adaptação) a subtipos específicos de fibras. Por exemplo, as fibras Aβ estão primariamente associadas à sensibilidade ao toque leve, enquanto as fibras C e Aδ respondem primariamente a insultos mecânicos nocivos. No nível comportamental, a sensibilidade mecânica é tipicamente avaliada usando duas técnicas. O mais comum envolve medir as respostas reflexas à força constante aplicada à pata traseira do roedor por filamentos calibrados (cabelos de Von Frey). O segundo aplica pressão crescente à pata ou cauda através de um sistema de braçadeira. Em ambos os casos, as informações sobre os limiares mecânicos são obtidas em situações normais (agudas) ou lesões (hipersensibilidade). Um dos desafios nesta área tem sido desenvolver ensaios comportamentais adicionais que medem diferentes aspectos da mecanossensibilização, tais como a discriminação de textura e vibração, o que facilitará o estudo do toque nocivo e não nocivo (Wetzel et al., 2007).

No nível celular, a pressão pode ser aplicada aos corpos celulares de neurônios somatossensoriais cultivados (ou às suas neurites) usando uma sonda de vidro, mudanças na força osmótica ou estiramento por meio de distensão de uma superfície de cultura elástica, embora não esteja claro qual estímulo melhor imita a pressão fisiológica (Bhattacharya e outros, 2008; Cho e outros, 2006; Cho e outros, 2002; Drew e outros, 2002; Hu e Lewin, 2006; Lin e outros, 2009; Takahashi e Gotoh, 2000 ). As respostas podem ser avaliadas usando métodos eletrofisiológicos ou de imagens de células vivas. O consenso de tais estudos é que essa pressão abre um canal catiônico mecanossensível para provocar despolarização rápida. No entanto, a escassez de sondas farmacológicas específicas e marcadores moleculares com os quais caracterizar essas respostas ou rotular subtipos neuronais relevantes tem dificultado as tentativas de combinar atividades celulares com subclasses de fibras nervosas definidas anatômica ou funcionalmente. Essas limitações também impediram a análise molecular da mecanosensibilização e a identificação de moléculas que constituem o mecanismo de mecanotransdução. Não obstante, vários candidatos surgiram, baseados em grande parte em estudos de mecanossensibilização em organismos genéticos de modelo. Os ortólogos de mamíferos dessas proteínas foram examinados usando abordagens de direcionamento de genes em camundongos, nas quais as técnicas mencionadas acima podem ser usadas para avaliar déficits na mecanossensibilização em todos os níveis. Abaixo, resumimos brevemente alguns dos candidatos revelados nesses estudos.

Mecanotransdutores Candidatos: Canais DEG / ENaC

Estudos no nematódeo Caenorhabditis elegans (C. elegans) identificaram mec-4 e mec-10, membros das famílias degenerina / canal epitelial Na + (DEG / ENaC), como mecanotransdutores em neurônios de toque corporal (Chalfie, 2009). Com base nesses estudos, os ortólogos de mamíferos ASIC 1, 2 e 3 foram propostos como canais de mecanotransdução. ASICs são canais iônicos sensíveis ao ácido que servem como receptores para prótons extracelulares (acidose tecidual) produzidos durante a isquemia (veja abaixo). Embora esses canais sejam expressos por neurônios mecanossensíveis de baixo e alto limiar, os estudos genéticos não suportam uniformemente um papel essencial na mecanotransdução. Os camundongos sem os canais funcionais ASIC1 exibem respostas comportamentais normais ao toque cutâneo e pouca ou nenhuma alteração na sensibilidade mecânica quando avaliados pelo registro de uma única fibra (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Da mesma forma, fibras nervosas periféricas de camundongos deficientes em ASIC2 exibem apenas uma pequena diminuição na ativação do potencial de ação para estímulos mecânicos, enquanto fibras deficientes em ASIC3 apresentam um leve aumento (nenhuma alteração nos limiares mecânicos ou sensibilidade mecânica basal foi observada nesses animais) ( Price et ai, 2001; Roza et ai., 2004). A análise de camundongos deficientes tanto para o ASIC2 quanto para o ASIC3 também não suporta o papel desses canais na mecanotransdução cutânea (Drew et al., 2004). Assim, embora esses canais pareçam desempenhar um papel na dor musculoesquelética e isquêmica (ver abaixo), sua contribuição para a mecanossensibilização permanece sem solução.

Estudos genéticos sugerem que os canais de mecan 4 / mec-10 de C. elegans existem em um complexo com a proteína do tipo estomatina MEC-2 (Chalfie, 2009). Camundongos sem o ortólogo MEC-2, SLP3, exibem uma perda de mecanossensibilidade em fibras Aβ e Aδ de baixo limiar, mas não em fibras C (Wetzel et al., 2007). Esses camundongos exibem acuidade tátil alterada, mas exibem respostas normais à pressão nociva, sugerindo que o SLP3 contribui para a detecção de estímulos mecânicos inócuos, mas não nocivos. Não se sabe se o SLP3 funciona em um complexo de mecanotransdução ou interage com ASICs em neurônios sensoriais de mamíferos.

Mecanotransdutores Candidatos: Canais TRP

Como referido acima, quando expresso heterologamente, o TRPV2 não responde apenas ao calor nocivo, mas também ao alongamento osmótico. Além disso, os canais TRPV2 nativos nas células musculares lisas vasculares são ativados por sucção direta e estímulo osmótico (Muraki et al., 2003). Um papel para TRPV2 para mecanotransdução somatossensorial in vivo ainda não foi testado.

O TRPV2 é expresso de forma robusta em fibras Aδ de médio e grande diâmetro que respondem a estímulos mecânicos e térmicos (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). O TRPV4 apresenta uma expressão modesta nos gânglios sensoriais, mas é mais abundantemente expresso nas células uroteliais renais e sensíveis ao estiramento da bexiga (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Quando expressos heterologamente, tanto o TRPV2 quanto o TRPV4 mostraram responder a mudanças na pressão osmótica (Guler e outros, 2002; Liedtke e outros, 2000; Mochizuki e outros, 2009; Strotmann e outros, 2000). A anise de animais deficientes em TRPV4 sugere um papel na osmensensao, uma vez que os animais knockout exibem defeitos na press sanguea, no equilrio da ua e no esvaziamento da bexiga (Gevaert et al., 2007; Liedtke e Friedman, 2003). Esses animais exibem mecanossensibilidade cutânea aguda normal, mas apresentam déficits nos modelos de hiperalgesia mecânica e térmica (Alessandri-Haber e col., 2006; Chen e cols., 2007; Grant e cols., 2007; Suzuki e cols., 2003). Assim, é improvável que o TRPV4 sirva como um mecanotransdutor primário em neurônios sensoriais, mas pode contribuir para a hipersensibilidade à dor evocada por lesões.

O TRPA1 também foi proposto para servir como um detector de estímulos mecânicos. O TRPA1 de mamíferos expresso heterologamente é ativado por crenadores de membrana (Hill e Schaefer, 2007) e o ortólogo de vermes é sensível à pressão mecânica aplicada por meio de uma pipeta de sucção (Kindt et al., 2007). No entanto, camundongos deficientes em TRPA1 apresentam apenas defeitos fracos no comportamento mecanossensorial e os resultados são inconsistentes. Dois estudos relataram nenhuma mudança nos limiares mecânicos em animais deficientes em TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus e outros, 2007), enquanto um terceiro estudo relatou déficits (Kwan et al., 2006). Um estudo mais recente mostra que as fibras mecanossensíveis C e Aβ em animais knockout TRPA1 têm respostas alteradas à estimulação mecânica (algumas aumentaram e outras diminuíram) (Kwan et al., 2009). Se e como esses efeitos fisiológicos diferenciais se manifestam no nível do comportamento não é claro. Em conjunto, o TRPA1 não parece funcionar como um detector primário de estímulos mecânicos agudos, mas talvez modula a excitabilidade de aferências mecanossensíveis.

Mecanotransdutores Candidatos: Canais KCNK

Além do potencial papel do mecanotransdutor de KCNK2 e 4 (ver acima), o KCNK18 tem sido discutido por sua possível contribuição para a mecanossensibilização. Assim, o KCNK18 é alvo do hidroxi-a-sanshool, o ingrediente pungente da pimenta Szechuan que produz sensações de formigamento e entorpecimento, sugerindo uma interação com os neurônios sensíveis ao toque (Bautista et al., 2008; Bryant e Mezine, 1999; Sugai et al. al., 2005). O KCNK18 é expresso em um subconjunto de fibras C peptidérgicas presumíveis e mecanorreceptores de baixo limiar (Aβ), onde serve como um regulador principal da duração do potencial de ação e excitabilidade (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Além disso, o sanshool despolariza os neurônios sensoriais de grande diâmetro, osmose mecanossensitivos, bem como um subconjunto de nociceptores (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Embora não se saiba se o KCNK18 é diretamente sensível à estimulação mecânica, ele pode ser um regulador crítico da excitabilidade dos neurônios envolvidos na sensação de toque inócuo ou nocivo.

Em resumo, a base molecular da mecanotransdução de mamíferos está longe de ser esclarecida. A hipersensibilidade mecânica em resposta a lesões nos tecidos ou nos nervos representa um grande problema clínico e, assim, elucidar a base biológica do toque em condições normais e fisiopatológicas continua a ser um dos principais desafios da pesquisa somatossensorial e da dor.

Ativando o Nociceptor: Chemical

Quimio-nocicepção é o processo pelo qual os neurônios aferentes primários detectam irritantes ambientais e fatores endógenos produzidos pelo estresse fisiológico. No contexto da dor aguda, os mecanismos quimio-nociceptivos desencadeiam respostas aversivas a uma variedade de irritantes ambientais. Aqui, novamente, os canais TRP têm papéis proeminentes, o que talvez não surpreenda, pois eles funcionam como receptores de irritantes derivados de plantas, incluindo capsaicina (TRPV1), mentol (TRPM8), bem como ingredientes picantes em mostarda e alho, isotiocianatos e tiossulfinatos (TRPA1) (Bandell e outros, 2004; Caterina e outros, 1997; Jordt e outros, 2004; McKemy e outros, 2002; Peier e outros, 2002a).

Com relação aos irritantes ambientais, o TRPA1 emergiu como um membro particularmente interessante deste grupo. Isso ocorre porque o TRPA1 responde a compostos que são estruturalmente diversos, mas unificados em sua capacidade de formar adutos covalentes com grupos tiol. Por exemplo, o isotiocianato de alilo (do wasabi) ou alicina (do alho) são eletrófilos permeáveis ​​à membrana que ativam o TRPA1 modificando covalentemente os resíduos de cisteína dentro do domínio citoplasmático amino-terminal do canal (Hinman et al., 2006; Macpherson et al., 2007). Como isso promove o canal de gating é atualmente desconhecido. No entanto, o simples estabelecimento da importância da reatividade do tiol nesse processo implicou o TRPA1 como um alvo fisiológico chave para um grupo amplo e quimicamente diversificado de substâncias tóxicas ambientais. Um exemplo notável é a acroleína (2-propenal), um aldeído α, ß-insaturado altamente reativo presente em gás lacrimogêneo, escape de veículos ou fumaça de queima da vegetação (isto é, incêndios florestais e cigarros). A acroleína e outros irritantes voláteis (como hipoclorito, peróxido de hidrogênio, formalina e isocianatos) ativam neurônios sensoriais que inervam os olhos e as vias aéreas, produzindo dor e inflamação (Bautista et al., 2006; Bessac e Jordt, 2008; Cáceres et al. , 2009). Esta ação pode ter conseqüências especialmente terríveis para aqueles que sofrem de asma, tosse crônica ou outros distúrbios pulmonares. Camundongos sem TRPA1 mostram sensibilidade muito reduzida a esses agentes, ressaltando a natureza crítica deste canal como um detector sensorial de irritantes ambientais reativos (Cáceres et al., 2009). Além dessas toxinas ambientais, o TRPA1 é alvo de alguns anestésicos gerais (como o isofluorano) ou subprodutos metabólicos de agentes quimioterápicos (como a ciclofosfamida), o que provavelmente sustenta alguns dos efeitos colaterais adversos desses medicamentos, incluindo dor aguda e neuroinflamação robusta. (Bautista e outros, 2006; Matta e outros, 2008).

Finalmente, irritantes químicos e outros agentes pró-algésicos também são produzidos endogenamente em resposta a danos nos tecidos ou estresse fisiológico, incluindo estresse oxidativo. Tais fatores podem agir sozinhos, ou em combinação, para sensibilizar os nociceptores a estímulos térmicos e / ou mecânicos, diminuindo os limiares de dor. O resultado desta ação é melhorar os reflexos de proteção e proteção após um ferimento. Assim, a quimio-nocicepção representa uma interface importante entre dor aguda e persistente, especialmente no contexto de lesão tecidual periférica e inflamação, como discutido em maiores detalhes abaixo.

Dor Aguda: Conduzindo o Sinal de Dor

Uma vez que os sinais térmicos e mecânicos são transduzidos pelo terminal aferente primário, o potencial receptor ativa uma variedade de canais iônicos dependentes de voltagem. Os canais de sódio e potássio dependentes de voltagem são críticos para a geração de potenciais de ação que transmitem sinais do nociceptor para as sinapses no corno dorsal. Os canais de cálcio dependentes de voltagem desempenham um papel fundamental na liberação de neurotransmissores a partir de terminais centrais ou periféricos de nociceptores para gerar dor ou inflamação neurogênica, respectivamente. Restringimos a nossa discussão a membros das famílias de canais de sódio e cálcio que servem como alvos de drogas analgésicas usadas atualmente, ou para as quais a genética humana apoia um papel na transmissão da dor. Uma revisão recente discutiu a importante contribuição dos canais de potássio KCNQ, incluindo o benefício terapêutico de aumentar a atividade do canal de K + para o tratamento da dor persistente (Brown e Passmore, 2009).

Canais de sódio com saída de tensão

Uma variedade de canais de sódio é expressa em neurônios somatossensoriais, incluindo os canais sensíveis à tetrodotoxina (TTX) Nav1.1, 1.6 e 1.7, e os canais insensíveis a TTX, Nav1.8 e 1.9. Nos últimos anos, a contribuição do Nav1.7 tem recebido muita atenção, pois a atividade alterada desse canal leva a uma variedade de distúrbios da dor humana (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). Pacientes com mutações de perda de função dentro deste gene são incapazes de detectar estímulos nocivos e, como resultado, sofrem lesões devido à falta de reflexos de proteção. Em contraste, várias mutações de ganho de função no Nav1.7 levam à hiperexcitabilidade do canal e estão associadas a dois distúrbios de dor distintos em humanos, eritromelalgia e distúrbio de dor extrema paroxística, que causam intensas sensações de queimação (Estacion et al ., 2008; Fertleman e outros, 2006; Yang e outros, 2004). Estudos em animais demonstraram que o Nav1.7 é altamente regulado em vários modelos de dor inflamatória. De fato, a análise de camundongos sem Nav1.7 em nociceptores C suporta um papel fundamental para este canal na hipersensibilidade térmica e mecânica após inflamação e em respostas agudas a estímulos mecânicos nocivos (Nassar et al., 2004). Surpreendentemente, a dor induzida pela lesão do nervo não é alterada, sugerindo que subtipos distintos de canais de sódio, ou outra população de aferentes que expressam Nav1.7, contribuem para a dor neuropática (Nassar et al., 2005).

O canal de sódio Nav1.8 também é altamente expresso pela maioria dos nociceptores C. Tal como acontece com os animais knockout Nav1.7, aqueles que não possuem Nav1.8 apresentam déficits modestos na sensibilidade ao calor inócuo ou nocivo, ou pressão inócua; no entanto, eles exibem respostas atenuadas a estímulos mecânicos nocivos (Akopian et al., 1999). O Nav1.8 também é necessário para a transmissão de estímulos frios, pois os ratos que não possuem esse canal são insensíveis ao frio em uma ampla faixa de temperaturas (Zimmermann et al., 2007). Isso ocorre porque o Nav1.8 é único entre os canais de sódio sensíveis à tensão, pois não inativa a baixa temperatura, tornando-o o gerador de potencial de ação predominante sob condições frias.

Curiosamente, os camundongos transgênicos sem o subconjunto de neurônios sensoriais expressos em Nav1.8, que foram deletados por expressão direcionada da toxina diftérica A (Abrahamsen et al., 2008), exibem respostas atenuadas tanto a estímulos mecânicos de limiar baixo quanto alto e frio. Além disso, a hipersensibilidade mecânica e térmica em modelos de dor inflamatória é severamente atenuada. Os fenótipos diferenciais de camundongos sem os canais Nav1.8 versus a deleção dos neurônios que expressam Nav1.8, presumivelmente, refletem a contribuição de múltiplos subtipos de canais de sódio dependentes de voltagem para a transmissão de mensagens de dor.

Os canais de sódio controlados por voltagem são alvos de drogas anestésicas locais, destacando o potencial para o desenvolvimento de analgésicos específicos do subtipo. O Nav1.7 é um alvo particularmente interessante para o tratamento de síndromes de dor inflamatória, em parte porque os estudos genéticos humanos sugerem que os inibidores Nav1.7 devem reduzir a dor sem alterar outros processos fisiológicos essenciais (ver acima). Outra aplicação potencial dos bloqueadores dos canais de sódio pode ser o tratamento da hipersensibilidade extrema ao frio, um efeito colateral adverso particularmente problemático dos quimioterápicos à base de platina, como a oxaliplatina (Attal et al., 2009). Os antagonistas de Nav1.8 (ou TRPM8) podem aliviar isto ou outras formas de alodinia a frio. Finalmente, a grande utilidade dos inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina antidepressivos para o tratamento da dor neuropática pode, de fato, resultar de sua capacidade de bloquear canais de sódio dependentes de voltagem (Dick et al., 2007).

Canais de cálcio controlados por voltagem

Uma variedade de canais de cálcio dependentes de voltagem são expressos em nociceptores. Os canais de cálcio do tipo N, P / Q e T foram os que mais receberam atenção. Os canais do tipo P / Q são expressos nos terminais sinápticos das lâminas II-IV do corno dorsal. Seu papel exato na nocicepção não é completamente resolvido. No entanto, mutações nesses canais têm sido associadas à enxaqueca hemiplégica familiar (de Vries et al., 2009). Os canais de cálcio do tipo N e T também são expressos pelas fibras C e são regulados positivamente sob estados fisiopatológicos, como nos modelos de neuropatia diabética ou após outras formas de lesão nervosa. Animais sem Cav2.2 ou 3.2 mostram sensibilização reduzida a estímulos mecânicos ou térmicos após inflamação ou lesão nervosa, respectivamente (Cao, 2006; Swayne e Bourinet, 2008; Zamponi e outros, 2009; Messinger e outros, 2009). Além disso, a GVIA de ω-conotoxina, que bloqueia os canais do tipo N, é administrada por via intratecal (como ziconotida) para proporcionar alívio para a dor do câncer intratável (Rauck et al., 2009).

Todos os canais de cálcio são proteínas heteroméricas compostas de subunidades de formação de poros α1 e as subunidades moduladoras α2δ, α2β ou α2γ. A subunidade α2δ regula a densidade de corrente e a cinética de ativação e inativação. Em nociceptores C, a subunidade α2δ é dramaticamente supra-regulada após a lesão do nervo e desempenha um papel fundamental na hipersensibilidade e alodinia provocadas por lesões (Luo et al., 2001). De fato, essa subunidade é o alvo da classe de anticonvulsivantes gabapentinoides, que hoje são amplamente usados ​​para tratar a dor neuropática (Davies et al., 2007).

Dor Persistente: Mecanismos Periféricos

A dor persistente associada a lesões ou doenças (como diabetes, artrite ou crescimento de tumores) pode resultar de alterações nas propriedades dos nervos periféricos. Isso pode ocorrer como conseqüência de danos às fibras nervosas, levando ao aumento do disparo espontâneo ou a alterações nas propriedades de condução ou neurotransmissores. De fato, a utilidade de anestésicos locais tópicos e até mesmo sistêmicos para o tratamento de diferentes condições de dor neuropática (como a neuralgia pós-herpética) provavelmente reflete sua ação nos canais de sódio que se acumulam nas fibras nervosas lesadas.

O meio químico da inflamação

Sensibilização periférica mais comumente resulta de alterações associadas à inflamação no ambiente químico da fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Assim, o dano tecidual é freqüentemente acompanhado pelo acúmulo de fatores endógenos liberados de nociceptores ativados ou células não neurais que residem dentro ou se infiltram na área lesada (incluindo mastócitos, basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos). Coletivamente esses fatores, chamados de 'sopa inflamatória', representam uma ampla gama de moléculas sinalizadoras, incluindo neurotransmissores, peptídeos (substância P, CGRP, bradicinina), eicosinoides e lipídios relacionados (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, endocanabinóides), neurotrofinas, citocinas e quimiocinas, assim como proteases e protões extracelulares. Notavelmente, os nociceptores expressam um ou mais receptores da superfície celular capazes de reconhecer e responder a cada um desses agentes pró-inflamatórios ou pró-algéicos (Figura 4). Tais interacções aumentam a excitabilidade da fibra nervosa, aumentando assim a sua sensibilidade à temperatura ou ao toque.

Figura 4 Mediadores Periféricos da Inflamação

Inquestionavelmente, a abordagem mais comum para reduzir a dor inflamatória envolve inibir a síntese ou o acúmulo de componentes da sopa inflamatória. Isto é melhor exemplificado por fármacos anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina ou ibuprofeno, que reduzem a dor inflamatória e a hiperalgesia pela inibição das ciclooxigenases (Cox-1 e Cox-2) envolvidas na síntese das prostaglandinas. Uma segunda abordagem é bloquear as ações dos agentes inflamatórios no nociceptor. Aqui, destacamos exemplos que fornecem uma nova visão sobre os mecanismos celulares de sensibilização periférica, ou que formam a base de novas estratégias terapêuticas para o tratamento da dor inflamatória.

O NGF é talvez mais conhecido por seu papel como um fator neurotrófico necessário para a sobrevivência e desenvolvimento de neurônios sensoriais durante a embriogênese, mas no adulto, o NGF também é produzido no contexto de lesão tecidual e constitui um componente importante da sopa inflamatória (Ritner et al. al., 2009). Entre seus muitos alvos celulares, o NGF age diretamente sobre os nociceptores da fibra C peptidérgicos, que expressam a tirosina quinase do receptor de NGF de alta afinidade, TrkA, bem como o receptor de neurotrofina de baixa afinidade, p75 (Chao, 2003; Snider e McMahon, 1998). O NGF produz uma profunda hipersensibilidade ao calor e estímulos mecânicos através de dois mecanismos temporalmente distintos. Inicialmente, uma interação NGF-TrkA ativa as vias de sinalização a jusante, incluindo a fosfolipase C (PLC), proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). Isto resulta na potenciação funcional de proteínas alvo no terminal nociceptor periférico, mais notavelmente o TRPV1, levando a uma rápida mudança na sensibilidade ao calor celular e comportamental (Chuang et al., 2001). Além dessas ações rápidas, o NGF também é transportado retrogradamente para o núcleo do nociceptor, onde promove a expressão aumentada de proteínas pró-nociceptivas, incluindo a substância P, TRPV1 e a subunidade do canal de sódio voltagem-dependente Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Juntas, essas alterações na expressão gênica aumentam a excitabilidade do nociceptor e amplificam a resposta inflamatória neurogênica.

Além das neurotrofinas, a lesão promove a liberação de numerosas citocinas, principalmente entre as interleucinas 1β (IL-1β) e IL-6 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) (Ritner et al., 2009). Embora existam evidências para apoiar a ação direta dessas citocinas sobre os nociceptores, sua contribuição primária para a hipersensibilidade à dor resulta da potencialização da resposta inflamatória e do aumento da produção de agentes pró-algéicos (como prostaglandinas, NGF, bradicinina e prótons extracelulares).

Independentemente de seus mecanismos pró-nociceptivos, a interferência na sinalização da neurotrofina ou da citocina tornou-se uma das principais estratégias para controlar a doença inflamatória ou a dor resultante. A principal abordagem envolve o bloqueio da ação do NGF ou do TNF-α com um anticorpo neutralizante. No caso do TNF-α, isto tem sido extraordinariamente eficaz no tratamento de numerosas doenças auto-imunes, incluindo artrite reumatóide, conduzindo a uma redução dramática tanto na destruição do tecido como na hiperalgesia acompanhante (Atzeni et al., 2005). Como as principais ações do NGF no nociceptor adulto ocorrem no contexto de inflamação, a vantagem dessa abordagem é que a hiperalgesia diminuirá sem afetar a percepção normal da dor. De fato, os anticorpos anti-NGF estão atualmente em testes clínicos para o tratamento de síndromes de dor inflamatória (Hefti et al., 2006).

Alvos da Sopa Inflamatória

TRPV1. A hipersensibilidade ao calor pode desenvolver-se com inflamação ou após a injeção de componentes específicos da sopa inflamatória (como a bradicinina ou o NGF). A falta dessa sensibilização em camundongos deficientes em TRPV1 fornece suporte genético para a idéia de que o TRPV1 é um componente chave do mecanismo pelo qual a inflamação produz hiperalgesia térmica (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). De fato, estudos in vitro mostraram que o TRPV1 funciona como um integrador de sinal polimérico cuja sensibilidade térmica pode ser profundamente modulada por componentes da sopa inflamatória (Tominaga et al., 1998). Alguns desses agentes inflamatórios (por exemplo, prótons extracelulares e lipídios) funcionam como moduladores alostéricos positivos diretos do canal, enquanto outros (bradicinina, ATP e NGF) se ligam a seus próprios receptores nos aferentes primários e modulam o TRPV1 através da ativação do fluxo intracelular a jusante. vias de sinalização. Em ambos os casos, essas interações resultam em uma diminuição profunda no limiar de ativação térmica do canal, bem como um aumento na magnitude das respostas em temperaturas acima do limiar - os equivalentes biofísicos de alodinia e hiperalgesia, respectivamente.

No entanto, permanece a controvérsia sobre os mecanismos de sinalização intracelular mais responsáveis ​​pela modulação TRPV1 (Lumpkin e Caterina, 2007). Reminiscente dos canais ancestrais de TRP no olho da mosca, muitos canais TRP de mamíferos são ativados ou modulados positivamente pela clivagem mediada pela fosfolipase C da membrana plasmática fosfatidil inositol 4,5 bisfosfato (PIP2). Evidentemente, existem muitas conseqüências a jusante dessa ação, incluindo a diminuição da PIP2 na membrana, o aumento dos níveis de diacilglicerol e seus metabólitos, o aumento do cálcio citoplasmático e a conseqüente ativação das proteínas quinases. No caso do TRPV1, a maioria, senão todas, dessas vias tem sido implicadas no processo de sensibilização e ainda não se sabe quais são as mais relevantes para a hipersensibilidade térmica comportamental. No entanto, há amplo consenso de que a modulação TRPV1 é relevante para a hipersensibilidade à dor evocada por lesão tecidual, particularmente no contexto de inflamação. Isso inclui condições como queimaduras solares, infecção, artrite reumatóide ou osteoartrite e doença inflamatória da bacia. Outro exemplo interessante inclui a dor do câncer ósseo (Honore et al., 2009), onde o crescimento do tumor e a destruição óssea são acompanhados por uma acidose tecidual extremamente robusta, bem como produção de citocinas, neurotrofinas e prostaglandinas.

TRPA1. Como descrito acima, o TRPA1 é ativado por compostos que formam adutos covalentes com resíduos de cisteína. Além das toxinas ambientais, isso inclui eletrófilos reativos endógenos que são produzidos durante a lesão e inflamação dos tecidos, ou como conseqüência do estresse oxidativo ou nitrativo. Os principais desses agentes são 4-hidroxi-2-nonenal e 15-desoxi-12,14-prostaglandina J2, ambos aldeídos α, β insaturados gerados por peroxidação ou desidratação espontânea de segundos mensageiros lipídicos (Andersson et al., 2008; Cruz- Orengo e outros, 2008; Materazzi e outros, 2008; Trevisani e outros, 2007). Outros agonistas end�enos de TRPA1 incluem �ido nitrooleico, per�ido de hidrog�io e sulfureto de hidrog�io. Além desses agentes de ação direta, o TRPA1 também é modulado indiretamente por agentes pró-algéicos, como a bradicinina, que atuam por meio de receptores acoplados ao PLC. De fato, camundongos deficientes em TRPA1 apresentam respostas celulares e comportamentais drasticamente reduzidas a todos esses agentes, bem como uma redução na hipersensibilidade térmica e mecânica provocada por lesão tecidual (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Finalmente, como o TRPA1 desempenha um papel fundamental nas respostas neurogênicas e outras respostas inflamatórias tanto aos agentes endógenos quanto às toxinas ambientais voláteis, sua contribuição para a inflamação das vias aéreas, como ocorre na asma, é de particular interesse. De fato, o bloqueio genético ou farmacológico do TRPA1 reduz a inflamação das vias aéreas em um modelo de roedores da asma evocada por alérgenos (Caceres et al., 2009).

ASICs. Como observado acima, os canais ASIC são membros da família DEG / ENaC que são ativados por acidificação e, portanto, representam outro local importante para a ação de prótons extracelulares produzidos como consequência de lesão tecidual ou estresse metabólico. Os subtipos de ASIC podem formar uma variedade de canais homomicos ou heteromicos, cada um com distinta sensibilidade ao pH e perfil de express. Canais contendo o subtipo ASIC3 são especificamente expressos por nociceptores e especialmente bem representados em fibras que inervam o músculo esquelético e cardíaco. Nesses tecidos, o metabolismo anaeróbico leva ao acúmulo de ácido lático e prótons, que ativam os nociceptores para gerar dor musculoesquelética ou cardíaca (Immke e McCleskey, 2001). Curiosamente, os canais contendo ASIC3 abrem em resposta à modesta diminuição do pH (por exemplo, 7.4 para 7.0) que ocorre com isquemia cardíaca (Yagi et al., 2006). O ácido lático também potencializa significativamente o acesso evocado por prótons através de um mecanismo que envolve a quelação de cálcio (Immke e McCleskey, 2003). Assim, os canais contendo ASIC3 detectam e integram sinais especificamente associados à isquemia muscular e, desse modo, são funcionalmente distintos de outros sensores de ácido no aferente primário, como TRPV1 ou outros subtipos de canais ASIC.

Dor Persistente: Mecanismos Centrais

A sensibilização central refere-se ao processo através do qual um estado de hiperexcitabilidade é estabelecido no sistema nervoso central, levando a um melhor processamento das mensagens nociceptivas (dor) (Woolf, 1983). Embora numerosos mecanismos tenham sido implicados na sensibilização central, aqui nos concentramos em três: alteração na neurotransmissão glutamatérgica / hipersensibilidade mediada pelo receptor NMDA, perda de controles tônicos inibitórios (desinibição) e interações neuronais-gliais (Figura 5).

Figura 5 Sensibilização Central da Medula Espinhal

Sensibilização mediada por receptor de glutamato / NMDA

A dor aguda é sinalizada pela liberação de glutamato dos terminais centrais dos nociceptores, gerando correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) nos neurônios do corno dorsal de segunda ordem. Isso ocorre principalmente através da ativação dos subtipos pós-sinápticos de AMPA e cainato dos receptores de glutamato ionotrópico. A soma dos EPSCs sub-limiares no neurônio pós-sináptico acabará resultando em disparo de potencial de ação e transmissão da mensagem de dor para neurônios de ordem superior. Nestas condições, o subtipo de NMDA do canal de glutamato é silencioso, mas no cenário da lesão, o aumento da liberação de neurotransmissores a partir de nociceptores despolarizará suficientemente os neurônios pós-sinápticos para ativar os receptores NMDA quiescentes. O consequente aumento do influxo de cálcio pode fortalecer as conexões sinápticas entre os nociceptores e os neurônios de transmissão da dor do corno dorsal, que por sua vez exacerbam as respostas a estímulos nocivos (isto é, geram hiperalgesia).

De muitas maneiras, este processo é comparável àquele implicado nas mudanças plásticas associadas à potenciação de longo prazo do hipocampo (LTP) (para uma revisão sobre LTP na via da dor, ver Drdla e Sandkuhler, 2008). De fato, drogas que bloqueiam a LTP da coluna vertebral reduzem a hiperalgesia induzida por lesão tecidual. Como no caso da PLP do hipocampo, a sensibilização central da medula espinhal é dependente das elevações mediadas por NMDA do Ca2 + citosólico no neurônio pós-sináptico. A ativação simultânea de glutamato metabotrópico e receptores de substância P no neurônio pós-sináptico também pode contribuir para a sensibilização pelo aumento do cálcio citosólico. A activação a jusante de um hospedeiro de vias de sinalização e sistemas de segundo mensageiro, nomeadamente quinases (tais como MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta ainda mais a excitabilidade destes neurónios, em parte modulando a função do receptor NMDA (Latremoliere e Woolf, 2009) . Ilustrativo deste modelo é a demonstração de que as injecções espinais de um fragmento peptídico de nove aminoácidos de Src não só interrompem uma interacção receptor NMDA – Src mas também diminuem acentuadamente a hipersensibilidade produzida por lesão periférica, sem alterar a dor aguda. Camundongos mutantes nulos de Src também exibem alodinia mecânica reduzida após lesão nervosa (Liu et al., 2008).

Além de aumentar os estímulos do local da lesão (hiperalgesia primária), a sensibilização central contribui para a condição em que a estimulação inócua das áreas ao redor do local da lesão pode produzir dor. Esta hiperalgesia secundária envolve a facilitação heterossináptica, em que as entradas dos aferentes Aβ, que normalmente respondem ao toque leve, agora envolvem circuitos de transmissão da dor, resultando em alodinia mecânica profunda. O fato de que o bloqueio de compressão de fibras nervosas periféricas interrompe simultaneamente a condução em Aferentes Aβ e elimina hiperalgesia secundária indica que esses circuitos anormais são estabelecidos em ambientes clínicos, bem como em modelos animais (Campbell et al., 1988).

Perda de controles GABAérgicos e glicinérgicos: desinibição

Os interneurônios inibitórios GABAérgicos ou glicinérgicos são densamente distribuídos no corno dorsal superficial e estão na base da antiga teoria de controle do portão da dor, que postula que a perda de função desses interneurônios inibitórios (desinibição) resultaria em aumento da dor (Melzack e Wall, 1965). De fato, em roedores, a administração espinhal de antagonistas do receptor de GABA (bicuculina) ou glicina (estricnina) (Malan et al., 2002; Sivilotti e Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produz hipersensibilidade comportamental semelhante àquela observada após lesão periférica. Consistente com essas observações, a lesão periférica leva a uma diminuição das correntes pós-sinápticas inibitórias nos neurônios superficiais do corno dorsal. Embora Moore et al. (2002) sugeriu que a desinibição resulta da morte induzida por lesão nervosa periférica de interneurónios GABAérgicos, esta alegação foi contestada (Polgar et al., 2005). Independentemente da etiologia, a diminuição da inibição tônica resultante aumenta a despolarização e a excitação dos neurônios de projeção. Quanto à sensibilização central mediada por NMDA, a desinibição aumenta a produção da medula espinhal em resposta à estimulação dolorosa e não dolorosa, contribuindo para a alodinia mecânica (Keller et al., 2007; Torsney e MacDermott, 2006).

Após um relato anterior de que a deleção do gene que codifica PKCγ no camundongo leva a uma redução acentuada na hipersensibilidade mecânica evocada por lesão nervosa (Malmberg et al., 1997), estudos recentes abordam o envolvimento desses neurônios no processo desinibitório. Assim, após o bloqueio da inibição glicinérgica com estricnina, a inócua escovação da pata traseira ativa os interneurônios PKC-positivos na lâmina II (Miraucourt et al., 2007), bem como os neurônios de projeção na lâmina I. Porque os neurônios PKC-positivos na medula espinhal estão localizados apenas na parte mais interna da lâmina II (Figura 1), segue-se que esses neurônios são essenciais para a expressão da dor persistente evocada por lesão nervosa, e que os mecanismos desinibitórios levam à sua hiperativação.

Outros estudos indicam que mudanças no próprio neurônio de projeção contribuem para o processo desinibitório. Por exemplo, a lesão do nervo periférico regula negativamente profundamente o co-transportador de K + -Cl- KCC2, que é essencial para manter os gradientes normais de K + e Cl- através da membrana plasmática (Coull et al., 2003). A regulação negativa de KCC2, que é expressa em neurônios de projeção da lâmina I, resulta em um desvio no gradiente de Cl, de modo que a ativação dos receptores GABA-A despolariza, em vez de hiperpolarizar os neurônios de projeção da lâmina I. Isso, por sua vez, aumentaria a excitabilidade e aumentaria a transmissão da dor. De facto, o bloqueio farmacológico ou a regulação negativa mediada por siARN de KCC2 no rato induz alodinia mecânica. No entanto, Zeilhofer e colegas sugerem que, mesmo após a lesão, tônus ​​inibitório suficiente permanece de tal forma que o aumento da neurotransmissão espinhal GABAérgica pode ser uma abordagem valiosa para reduzir a hipersensibilidade à dor induzida pela lesão nervosa periférica (Knabl et al., 2008). De fato, estudos em camundongos sugerem que drogas especificamente dirigidas a complexos GABAA contendo subunidades α2 e / ou α3 reduzem a dor inflamatória e neuropática sem produzir efeitos colaterais sedativos-hipnóticos tipicamente associados a benzodiazepínicos, que aumentam a atividade dos canais contendo α1.

A desinibição também pode ocorrer através da modulação da sinalização glicinérgica. Neste caso, o mecanismo envolve uma ação da medula espinhal de prostaglandinas (Harvey et al., 2004). Especificamente, a lesão tecidual induz a liberação espinhal da prostaglandina, PGE2, que atua nos receptores EP2 expressos por interneurônios excitatórios e neurônios de projeção no corno dorsal superficial. A estimulação resultante da via cAMP-PKA fosforila as subunidades do receptor GlyRa3 glicina, tornando os neurônios não responsivos aos efeitos inibitórios da glicina. Consequentemente, os camundongos que não possuem o gene GlyRa3 diminuíram a hipersensibilidade térmica e mecânica em modelos de lesão tecidual.

Interações Glial-Neuronais

Finalmente, as células gliais, principalmente a micróglia e os astrócitos, também contribuem para o processo de sensibilização central que ocorre no quadro da lesão. Em condições normais, a microglia funciona como macrófagos residentes do sistema nervoso central. Eles são distribuídos homogeneamente dentro da massa cinzenta da medula espinhal e presume-se que funcionem como sentinelas de lesão ou infecção. No entanto, poucas horas após a lesão do nervo periférico, a micróglia acumula-se no corno dorsal superficial dentro da zona de terminação das fibras nervosas periféricas lesadas. Microglia também envolve os corpos celulares dos motoneurônios do corno anterior, cujos axônios periféricos são danificados concomitantemente. A microglia ativada libera uma panóplia de moléculas de sinalização, incluindo citocinas (como TNF-α, interleucina-1β e 6), que aumentam a sensibilização central neuronal e a dor persistente induzida por lesão nervosa (DeLeo et al., 2007). De fato, a injeção de microglia cerebral ativada no líquido espinhal cerebral no nível da medula espinal pode reproduzir as alterações comportamentais observadas após a lesão nervosa (Coull et al., 2005). Assim, parece que a ativação microglial é suficiente para desencadear a condição de dor persistente (Tsuda et al., 2003).

Como a microglia é ativada após o nervo, mas não a lesão inflamatória tecidual, conclui-se que a ativação da fibra aferente, que ocorre em ambas as condições de lesão, não é o gatilho crítico para a ativação microglial. Em vez disso, o dano físico do aferente periférico deve induzir a liberação de sinais específicos que são detectados pela microglia. O principal deles é o ATP, que tem como alvo os receptores purinérgicos microgliais do tipo P2. De particular interesse são os subtipos de receptores P2X4 (Tsuda et ai., 2003), P2X7 (Chessell et ai., 2005) e P2Y12 (Haynes et ai., 2006; Kobayashi et ai., 2008). De facto, o ATP foi utilizado para activar a microglia do cérebro nos estudos de transplante da medula espinal acima referidos (Tsuda et al., 2003). Além disso, o bloqueio genético ou farmacológico da função do receptor purinérgico (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh e outros, 2008; Ulmann e outros, 2008) previne ou reverte a alodinia mecânica induzida por lesão nervosa (Honore et al., 2006 Kobayashi e outros, 2008, Tozaki-Saitoh e outros, 2008; Tsuda e outros, 2003).

Coull e colaboradores propuseram um modelo no qual a ativação da microglia mediada por ATP / P2X4 desencadeia um mecanismo de desinibição (Coull et al., 2005). Especificamente, eles demonstraram que a ativação de receptores P2X4 induzida por ATP induz a liberação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) da microglia. O BDNF, por sua vez, age sobre os receptores TrkB nos neurônios de projeção da lâmina I, para gerar uma mudança no gradiente de Cl, que, como descrito acima, mudaria a ação do GABA da hiperpolarização para a despolarização. Se o efeito induzido pelo BDNF envolve a expressão de KCC2, como ocorre após a lesão do nervo, não é conhecido. Independentemente do mecanismo, o resultado líquido é que a ativação da microglia sensibilizará os neurônios da lâmina I de modo que sua resposta às entradas monossinápticas dos nociceptores, ou entradas indiretas dos aferentes Aβ, seja aumentada.

Além do BDNF, a microglia ativada, como macrófagos periféricos, libera e responde a numerosas quimiocinas e citocinas, e estas também contribuem para a sensibilização central. Por exemplo, no animal não lesionado (normal), a quimiocina fractalkine (CXCL1) é expressa tanto pelos aferentes primários quanto pelos neurônios da medula espinhal (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Em contraste, o receptor da fractalcina (CX3CR1) é expresso nas células da microglia e, mais importante, é regulado positivamente após lesão do nervo periférico (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007). Como a liberação espinhal da fractalcina pode ativar a microglia, parece que a liberação de fractalkina induzida por lesão nervosa fornece mais uma via pela qual a microglia pode ser envolvida no processo de sensibilização central. De fato, o bloqueio de CX3CR1 com um anticorpo neutralizante previne tanto o desenvolvimento quanto a manutenção da dor persistente induzida por lesão (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Essa via também pode ser parte de um ciclo de retroalimentação positiva através do qual as fibras nervosas lesadas e as células microgliais interagem de maneira recíproca e recorrente para amplificar sinais de dor. Este ponto é ressaltado pelo fato de que a fractalquéia deve ser clivada da superfície neuronal antes da sinalização, uma ação que é realizada pela protease derivada da microglia, a catepsina S, cujos inibidores reduzem a alodinia e hiperalgesia induzida por lesão nervosa (Clark et al. al., 2007). Importante, a administração espinhal de catepsina S gera hipersensibilidade comportamental em camundongos knockout CX3CX1 selvagem, mas não em CX2007CX2007, ligando catepsina S à sinalização fractalkine (Clark et al., XNUMX; Zhuang et al., XNUMX). Embora o (s) fator (es) que inicia (m) a liberação de catepsina S da microglia continue por ser determinado. ATP parece uma possibilidade razoável.

Muito recentemente, vários membros da família de receptores Toll-like (TLRs) também foram implicados na ativação da microglia após a lesão do nervo. Os TLRs são proteínas sinalizadoras transmembrana expressas em células imunes periféricas e glia. Como parte do sistema imunológico inato, eles reconhecem moléculas que são amplamente compartilhadas por patógenos. A inibição genética ou farmacológica da função TLR2, TLR3 ou TLR4 em camundongos resulta não somente na diminuição da ativação microglial, mas também reduz a hipersensibilidade desencadeada pela lesão do nervo periférico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Desconhecidos são os ligantes endógenos que ativam TLR2-4 após lesão nervosa. Entre os candidatos estão mRNAs ou proteínas de choque térmico que poderiam vazar dos neurônios aferentes primários danificados e se difundir no meio extracelular da medula espinhal.

A contribuição dos astrócitos para a sensibilização central é menos clara. Os astrócitos são inquestionavelmente induzidos na medula espinhal após lesão de tecido ou nervo (para uma revisão, ver Ren e Dubner, 2008). Mas, em contraste com a microglia, a ativação de astrócitos geralmente é retardada e persiste por muito mais tempo, até vários meses. Uma possibilidade interessante é que os astrócitos sejam mais críticos para a manutenção do que para a indução de sensibilização central e dor persistente.

Finalmente, vale a pena notar que a lesão periférica não só ativa a glia na medula espinhal, mas também no tronco cerebral, onde a glia contribui para influências facilitadoras supraespinhais no processamento das mensagens de dor na medula espinhal (ver Figura 2), um fenômeno chamado facilitação descendente (para uma revisão, veja Ren e Dubner, 2008). Tal facilitação é especialmente proeminente no contexto da lesão e parece contrabalançar os controles inibitórios de retroalimentação que surgem simultaneamente de vários locus de tronco encefálico (Porreca et al., 2002).

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Insight do Dr. Alex Jimenez

Conforme estabelecido pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, ou a IASP, a dor é “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano tecidual potencial ou potencial, ou descrita em termos de dano tecidual ou ambos. Numerosos estudos de pesquisa têm sido propostos para demonstrar a base fisiológica da dor, no entanto, nenhum foi capaz de incluir todos os aspectos associados à percepção da dor. A compreensão dos mecanismos de dor da dor aguda versus a dor crônica é fundamental durante as avaliações clínicas, pois isso pode ajudar a determinar a melhor abordagem de tratamento para pacientes com problemas de saúde subjacentes.

Especificidade na Transmissão e Controle de Mensagens de Dor

Entender como os estímulos são codificados pelo sistema nervoso para provocar comportamentos apropriados é de importância fundamental para o estudo de todos os sistemas sensoriais. Na forma mais simples, um sistema sensorial usa linhas marcadas para transduzir estímulos e elicitar comportamentos através de circuitos estritamente segregados. Isto é talvez melhor exemplificado pelo sistema de sabor, onde a troca de um receptor doce por um amargo em uma população de “aferentes de sabor doce” não altera o comportamento provocado pela atividade naquela linha marcada; Nessas condições, um saborizante amargo estimula esses aferentes a suscitar uma percepção de doçura (Mueller et al., 2005).

No caminho da dor, há também evidências para apoiar a existência de linhas marcadas. Como mencionado acima, calor e frio são detectados por subconjuntos largamente distintos de fibras aferentes primárias. Além disso, a eliminação de subconjuntos de nociceptores pode produzir déficits seletivos na resposta comportamental a uma modalidade nociva específica. Por exemplo, a destruição de nociceptores que expressam TRPV1 produz uma profunda perda de dor pelo calor (incluindo hiperalgesia de calor), sem alteração na sensibilidade a estímulos dolorosos mecânicos ou frios. Por outro lado, a deleção do subgrupo MrgprD de nociceptores resulta em um déficit altamente seletivo na responsividade mecânica, sem alteração na sensibilidade ao calor (Cavanaugh et al., 2009). Outra evidência da segregação funcional no nível do nociceptor vem da análise de dois subtipos diferentes de receptores opióides (Scherrer et al., 2009). Especificamente, o receptor opióide mu (MOR) predomina na população peptidérgica, enquanto o receptor opióide delta (DOR) é expresso em nociceptores não peptidérgicos. Os agonistas seletivos de MOR bloqueiam a dor do calor, enquanto os agonistas seletivos de DOR bloqueiam a dor mecânica, novamente ilustrando a separação funcional de populações de nociceptores molecularmente distintos.

Estas observações argumentam para especificidade comportamentalmente relevante ao nível do nociceptor. No entanto, é provável que isso seja uma simplificação excessiva por pelo menos dois motivos. Em primeiro lugar, muitos nociceptores são polimodais e podem, portanto, ser ativados por estímulos térmicos, mecânicos ou químicos, deixando a desejar saber como a eliminação de grandes coortes de nociceptores pode ter efeitos específicos da modalidade. Isto defende uma contribuição substancial dos circuitos espinhais para o processo pelo qual os sinais nociceptivos são codificados em modalidades de dor distintas. De fato, um importante objetivo futuro é delinear melhor os subtipos neuronais dentro do corno dorsal e caracterizar suas interações sinápticas com subpopulações funcionalmente ou molecularmente definidas de nociceptores. Segundo, o sistema de dor mostra uma tremenda capacidade de mudança, particularmente no cenário de lesão, levantando questões sobre se e como um sistema de linhas rotuladas pode acomodar essa plasticidade e como alterações em tais mecanismos fundamentam mudanças mal-adaptativas que produzem dor crônica. De fato, sabemos que a deleção mediada pela substância P-saporina de uma população discreta de neurônios do corno dorsal da lâmina I, que expressam o receptor da substância P, pode reduzir a hipersensibilidade térmica e mecânica da dor que ocorre após lesão nervosa ou tecidual (Nichols et al. ., 1999). Tais observações sugerem que, no contexto da lesão, a especificidade da linha marcada não é mantida estritamente à medida que a informação é transmitida a níveis mais elevados do neuroeixo.

Claramente, as respostas a essas perguntas exigirão o uso combinado de métodos anatômicos, eletrofisiológicos e comportamentais para mapear os circuitos físicos e funcionais subjacentes à nocicepção e à dor. A identificação contínua de moléculas e genes que marcam tipos de células neuronais específicas (periféricas e centrais) fornece ferramentas essenciais para manipular genética ou farmacologicamente esses neurônios e vincular suas atividades a componentes específicos do comportamento da dor em circunstâncias normais e fisiopatológicas. Isso deve nos aproximar da compreensão de como a dor aguda dá lugar às mudanças mal adaptativas que produzem dor crônica e como essa mudança pode ser evitada ou revertida.

Cânhamo versus maconha - Qual é a diferença? | El Paso, TX Chiropractor

Cânhamo versus maconha: qual é a diferença?

Com aproximadamente metade dos estados dos EUA permitindo a venda de maconha medicinal, e alguns até mesmo permitindo a venda de maconha para uso recreativo, mais e mais pessoas estão se interessando pelos possíveis benefícios para a saúde desta controversa planta.

Enquanto a ciência em seu uso médico continua a avançar, muitas pessoas hoje em dia estão considerando como poderiam acessar os benefícios de saúde da planta sem experimentar seu conhecido efeito psicoativo indesejado. Isso é completamente possível com o parente próximo da maconha, o cânhamo, mas é essencial que você esteja ciente da diferença para que você possa ser um consumidor inteligente.

Um cultivar da mesma planta exata

Fundamentalmente, tanto o cânhamo quanto a maconha são exatamente a mesma planta: Cannabis sativa. Há evidências de que a Cannabis sativa L tenha sido cultivada na Ásia há milhares de anos por sua fibra, bem como um suprimento de alimentos. Os humanos eventualmente perceberam que os topos floridos da planta tinham propriedades psicoativas. Com o tempo, como os humanos o fizeram com muitas outras plantas, os agricultores da Cannabis começaram a cultivar plantas específicas para melhorar propriedades específicas.

Hoje em dia, embora alguns possam argumentar o verdadeiro número de tipos de plantas, existem duas distinções simples,

Cânhamo - Uma planta cultivada principalmente fora dos Estados Unidos, embora alguns países dos EUA a deixem cultivar para fins de estudo) para uso em roupas, papel, biocombustíveis, bioplásticos, suplementos alimentares, cosméticos e alimentos. O cânhamo é cultivado ao ar livre como uma grande colheita com plantas masculinas e femininas presentes para aumentar a polinização e melhorar a produção de sementes. O cânhamo industrial importado legalmente contém menos do que 0.3 por cento do seu teor de tetrahidrocanabinol, ou THC, químico cancerígeno. Na realidade, o cânhamo importado legalmente normalmente elimina especificamente quaisquer extratos nos topos de flores secas da planta.

Maconha (maconha) - Cannabis sativa especialmente cultivada para aumentar o seu teor de THC para fins medicinais ou recreativos. As plantas de maconha geralmente são cultivadas em ambientes fechados, sob condições controladas, e os produtores eliminam todas as plantas masculinas da colheita para evitar a fertilização porque a fertilização reduz o grau de THC da planta.

Legalidade da maconha medicinal

O uso medicinal da maconha é uma área crescente de controvérsia para pesquisadores e consumidores. Embora talvez metade dos estados norte-americanos tenham legalizado o uso médico dessa planta, ela continua ilegal sob a lei federal e, consequentemente, seu uso permanece controverso, independentemente do fato de que parece haver benefícios reais à saúde para vários problemas graves de saúde.

Aqueles que procuram usar maconha para uso médico devem falar sobre seus benefícios e seus perigos com um profissional de saúde qualificado antes de usá-lo. Além disso, muitos consumidores que têm interesse em seus benefícios para a saúde não precisam dos efeitos colaterais psicoativos do THC ou do perigo de um teste de drogas positivo.

Cânhamo: Benefícios para a saúde sem os riscos

O cânhamo importado, que tem um nível de THC muito baixo, quase ausente, pode ser uma solução para os consumidores que estão procurando os benefícios de saúde da planta menos os efeitos do THC.

Embora o THC tenha alguns benefícios para a saúde, o cânhamo compreende mais do que compostos bioativos 80 que poderiam fornecer excelente suporte para uma série de problemas de saúde, como resposta ao estresse, humor positivo e desconforto físico ou dor. O cânhamo também pode beneficiar a saúde gastrointestinal, ajudar a manter uma resposta inflamatória saudável em todo o corpo e apoiar a função imunológica normal.

Se você está considerando o uso de um suplemento nutricional que inclui cânhamo, então é ideal comprar um produto de uma fonte confiável.

Em conclusão, Tanto o sistema nervoso central quanto o periférico detectam, interpretam e regulam uma ampla gama de estímulos térmicos e mecânicos, bem como irritantes químicos ambientais e endógenos. Se o estímulo é muito intenso, pode gerar dor aguda, onde no caso de dor persistente ou crônica, a transmissão da dor pode ser tremendamente afetada. O artigo acima descreve os mecanismos celulares e moleculares da dor para orientação em avaliações clínicas. Além disso, o uso de cânhamo pode trazer muitos benefícios para a saúde em comparação com os efeitos controversos da maconha. Informações referenciadas do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). O escopo de nossa informação é limitado a quiropraxia, bem como lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entrar em contato conosco 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, CM Cendan, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Madeira JN. A base celular e molecular da dor mecânica, fria e inflamatória. Ciência. 2008; 321: 702 – 705. [PubMed]
Akopian AN, Souslova V, Inglaterra S, Okuse K, Ogata N, J Ure, Smith A, Kerr BJ, McMahon SB, Boyce S, et al. O canal de sódio resistente à tetrodotoxina SNS tem uma função especializada nas vias da dor. Nat Neurosci. 1999; 2: 541 – 548. [PubMed]
Alessandri-Haber N, Dina OA, José EK, Reichling D, Levine JD. Um mecanismo de hiperalgesia dependente do vanilóide 4 dependente do potencial transiente está envolvido pela ação combinada de mediadores inflamatórios. J Neurosci. 2006; 26: 3864 – 3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Potencial do receptor transiente A1 é um receptor sensorial para múltiplos produtos do estresse oxidativo. J Neurosci. 2008; 28: 2485 – 2494. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Mecanismos cerebrais humanos da percepção e regulação da dor na saúde e na doença. Eur J Pain. 2005; 9: 463 – 484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Jill Vaillant, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Hiperalgesia térmica como um marcador de neurotoxicidade oxaliplatina: um estudo de avaliação sensorial quantificado prospectivo. Dor. 2009; 144: 245 – 252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F., Doria A, Meroni P. Sarzi-Puttini P. Autoimunidade e agentes anti-TNF-alfa. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559 – 569. [PubMed]
Bandell M, História GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. O canal de ion frio nocivo TRPA1 é ativado por compostos pungentes e bradykinin. Neurônio 2004; 41: 849 – 857. [PubMed]
Basbaum AI, Jessell T. A Percepção da Dor. Em: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, editores. Princípios da Neurociência. Nova Iorque: Appleton e Lange; 2000. pp. 472 – 491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Leia AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Júlio D. TRPA1 medeia as ações inflamatórias de agentes irritantes e proálgicos ambientais. Célula. 2006; 124: 1269 – 1282. [PubMed]
Bautista DM, J Siemens, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, CL Stucky, Jordt SE, Julius D. O receptor de mentol TRPM8 é o principal detector de frio ambiental. Natureza. 2007; 448: 204 – 208. [PubMed]
Bautista DM, Sigal YM, Milstein, Garrison JL, Zorn JA, Tsuruda PR, Nicoll RA, Julius D. Agentes pungentes das pimentas de Szechuan estimulam os neurônios sensoriais inibindo os canais de potássio de dois poros. Nat Neurosci. 2008; 11: 772 – 779. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Canais TRP de tirar o fôlego: TRPA1 e TRPV1 na quimiossensibilização das vias aéreas e controle reflexo. Fisiologia (Bethesda) 2008; 23: 360 – 370. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. O estiramento radial revela populações distintas de neurônios somatossensitivos mamíferos mecanossensíveis. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2008; 105: 20015-20020. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Brown DA, Passmore GM. Canais Neural KCNQ (Kv7). Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185 – 1195. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. As alquilamidas que produzem parestesia de formigamento ativam os neurônios tátiles e térmicos do trigêmeo. Cérebro Res. 1999; 842: 452 – 460. [PubMed]
Cáceres AI, Brackmann M, MD Elia, Bessac BF, Camino D, D'Amours M, JS Witek, CM Fanger, JA Chong, Hayward NJ, et al. Um canal iônico neuronal sensorial essencial para a inflamação das vias aéreas e hiperreatividade na asma. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106: 9099-9104. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Campbell JN, RA Raja, Meyer RA, Mackinnon SE. Aferências mielinizadas sinalizam a hiperalgesia associada à lesão nervosa. Dor. 1988; 32: 89 – 94. [PubMed]
Cao YQ. Canais de cálcio dependentes de voltagem e dor. Dor. 2006; 126: 5 – 9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, J Trafton, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. nocicepção prejudicada e sensação de dor em camundongos sem o receptor de capsaicina. Ciência. 2000; 288: 306 – 313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, freio AJ, Julius D. Um homólogo de capsaicina-receptor com um limiar alto de calor nocivo. Natureza. 1999; 398: 436 – 441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M., Rosen TA, Levine JD, Julius D. O receptor da capsaicina: um canal iônico ativado por calor na via da dor. Natureza. 1997; 389: 816 – 824. [PubMed]
DJ de Cavanaugh, Lee H, Lo L, escudos SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Subconjuntos distintos de fibras sensoriais primárias não mielinizadas mediam respostas comportamentais a estímulos térmicos e mecânicos nocivos. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106: 9075-9080. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. Uma nova corrente ativada pelo calor em neurônios nociceptivos e sua sensibilização pela bradicinina. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996; 93: 15435-15439. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Chalfie M. Mecanotransdução neurossensorial. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 44 – 52. [PubMed]
Chao MV. Neurotrofinas e seus receptores: um ponto de convergência para muitas vias de sinalização. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299 – 309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. A proteína quinase C reduz o bloqueio Mg2 + dos canais do receptor NMDA como mecanismo de modulação. Natureza. 1992; 356: 521 – 523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. Atenuação acentuada da sensibilização induzida pelo mediador inflamatório da fibra C para estímulos mecânicos e hipotônicos em camundongos TRPV4 - / -. Dor Mol. 2007; 3: 31. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, M Murfin, Richardson J, Peck WL, et al. O rompimento do gene do purinoceptor P2X7 elimina a dor inflamatória e neuropática crônica. Dor. 2005; 114: 386 – 396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Parque SP, Yang Y, Oh U. Um novo canal mecanossensível identificado em neurônios sensoriais. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543 – 2550. [PubMed]
Cho H, Canela J, Canela CY, Lee SY, Oh U. Canais iônicos mecanossensíveis em neurônios sensoriais de cultura de ratos neonatos. J Neurosci. 2002; 22: 1238 – 1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin e o factor de crescimento nervoso libertam o receptor de capsaicina da inibição mediada por PtdIns (4,5) P2. Natureza. 2001; 411: 957 – 962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Temperaturas quentes ativam TRPV4 em queratinócitos 308 de camundongo. J Biol Chem. 2003; 278: 32037 – 32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M., Wotherspoon G, Winter J, Ullah J, et al. Inibição da catepsina S da microglia espinal para a reversão da dor neuropática. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2007; 104: 10655-10660. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Colburn RW, ML de Lubin, DJ da pedra, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, MR de Brandt, Liu Y, Flores CM, Qin N. Sensibilidade fria atenuada em ratos nulos de TRPM8. Neurônio 2007; 54: 379 – 386. [PubMed]
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M., Inoue K, Cascalho C, Salter MW, De Koninck Y. O BDNF da microglia causa a mudança no gradiente do ânion neuronal subjacente à dor neuropática. Natureza. 2005; 438: 1017 – 1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, K Bachand, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. Deslocamento trans-sináptico no gradiente de ânion em neurônios da lâmina lombar como um mecanismo de dor neuropática. Natureza. 2003; 424: 938 – 942. [PubMed]
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, et al. Uma canalopatia SCN9A causa incapacidade congênita de sentir dor. Natureza. 2006; 444: 894 – 898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Daca A, Heuermann RJ, Jovem TJ, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, História GM. Nocicepção cutânea evocada por 15-delta PGJ2 via ativação do canal iônico TRPA1. Dor Mol. 2008; 4: 30. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, J Wratten, Douglas L, Dolphin AC. Biologia funcional das subunidades delta alfa (2) dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 220 – 228. [PubMed]
Davis JB, Gray J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, J Latcham, Clapham C, Atkinson K, et al. O receptor Vanilóide-1 é essencial para a hiperalgesia térmica inflamatória. Natureza. 2000; 405: 183 – 187. [PubMed]
DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, editores. Regulação da Dor Imune e Glial. IASP; Seattle: 2007.
de Vries B, RR Frants, MD de Ferrari, van den Maagdenberg AM. Genética Molecular da Enxaqueca. Hum Genet. 2009; 126: 115 – 132. [PubMed]
Dhaka A, Murray AN, Mathur J., Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 é necessário para sensação de frio em camundongos. Neurônio 2007; 54: 371 – 378. [PubMed]
Dib-Hajj SD, Yang Y, Waxman SG. Genética e fisiopatologia molecular das síndromes dolorosas relacionadas com Na (v) 1.7. Adv Genet. 2008; 63: 85 – 110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Padre BT. O bloqueio do canal de sódio pode contribuir para a eficácia analgésica dos antidepressivos. J Pain. 2007; 8: 315 – 324. [PubMed]
Dobler ™, Springauf®, Tovornik®, Weber® M., Schmitt® A, Sedlmeier®, Wischmeyer®, Doring®. Os canais TR + K de domínio de dois poros constituem um componente significativo das correntes de potássio de fundo em neurônios DRG murinos. J Physiol 2007 [Artigo livre de PMC] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. Uma família diversificada de GPCRs expressa em subconjuntos específicos de neurônios sensoriais nociceptivos. Célula. 2001; 106: 619 – 632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. Potenciação de longo prazo em sinapses de fibra C pela atividade pré-sináptica de baixo nível in vivo. Dor Mol. 2008; 4: 18. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, Preço MP, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Wood JN. Os canais iônicos com detecção de ácido ASIC2 e ASIC3 não contribuem para correntes mecanicamente ativadas em neurônios sensoriais de mamíferos. J Physiol. 2004; 556: 691 – 710. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Propriedades mecanossensíveis distintas de neurônios sensoriais sensitivos e sensíveis à capsaicina. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estación M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, Drenth JP, Waxman SG. Mutações de ganho de função NaV1.7 como um continuum: A1632E exibe alterações fisiológicas associadas a eritromelalgia e mutações paroxísticas de transtorno de dor extrema e produz sintomas de ambos os transtornos. J Neurosci. 2008; 28: 11079 – 11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S., Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N. Wood JN, Gardiner RM, et al. Mutações SCN9A no distúrbio paroxístico de dor extrema: variantes alélicas são subjacentes a defeitos e fenótipos de canal distintos. Neurônio 2006; 52: 767 – 774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, Roskams T, K Talavera, Owsianik G, Liedtke W, D Daelemans D, Dewachter I, et al. A deleção do canal de cátions de potencial receptor transiente TRPV4 prejudica a micção da bexiga murina. J Clin Invest. 2007; 117: 3453 – 3462. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Concessão AD, Cottrell GS, Amadesi S, Trevisani M, Nicoletti P, Materazzi S, Altier C, Cenáculo N, Zamponi GW, Bautista-Cruz F, e outros. O receptor 2 ativado por protease sensibiliza o canal do íon 4 do vanilóide potencial receptor transiente para causar hiperalgesia mecânica em camundongos. J Physiol. 2007; 578: 715 – 733. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Guler AD, Lee H, Iida T., Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. Ativação evocada pelo calor do canal iônico, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408 – 6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, TG Smart, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, et al. GlyR alpha3: um alvo essencial para a sensibilização da dor inflamatória mediada por PGE2. Ciência. 2004; 304: 884 – 887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, G de Yang, Kurpius D, Dailey MIM, Gan WB, Julius D. O receptor de P2Y12 regula a ativação microglial por nucleotides extracelulares. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512 – 1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. O efeito do mentol nos termorreceptores. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27 – 34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Pa Walicke, Wyatt S, Vergara G., Shelton DL, Davies AM. Nova classe de medicamentos para dor baseada no antagonismo do NGF. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 85 – 91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. O efeito do mentol nos termorreceptores. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27 – 34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1 é diferencialmente modulado pelas moléculas anfipáticas trinitrofenol e clorpromazina. J Biol Chem. 2007; 282: 7145 – 7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. Ativação do canal TRP por modificação covalente reversível. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2006; 103: 19564-19568. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Honore P, Chandran P, G Hernandez, DM Gauvin, JP Mikusa, Zhong C, Joshi SK, Jh Ghilardi, Sevcik MA, Fryer RM, et al. A dosagem repetida de ABT-102, um antagonista potente e seletivo do TRPV1, aumenta a atividade analgésica mediada pelo TRPV1 em roedores, mas atenua a hipertermia induzida pelo antagonista. Dor. 2009; 142: 27 – 35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, M. Namovic, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernandez G., Zhong C, Gauvin DM, Chandran P, et ai. A-740003 [N- (1 - {[(cianoimino) (5-quinolinilamino) metil] amino} -2,2-dimetilpropil) -2- (3,4-dimetoxifenil) acetamida], um novo antagonista seletivo do receptor P2X7, dose-dependente reduz a dor neuropática no rato. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376 – 1385. [PubMed]
Hu J, Lewin GR. Correntes mecanossensitivas nas neurites de neurônios sensoriais de ratos cultivados. J Physiol. 2006; 577: 815 – 828. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. O lactato aumenta o canal de Na + sensível ao ácido em neurônios sensíveis à isquemia. Nat Neurosci. 2001; 4: 869 – 870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Os prótons abrem canais iônicos sensíveis ao ácido, catalisando o alívio do bloqueio de Ca2 +. Neurônio 2003; 37: 75 – 84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, R Schmoll, Woolf CJ. A ativação da p38 MAPK pelo NGF em neurônios sensoriais primários após a inflamação aumenta os níveis de TRPV1 e mantém a hiperalgesia do calor. Neurônio 2002; 36: 57 – 68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, óleos de mostarda Julius D. e canabinóides excitam as fibras nervosas sensoriais através do canal TRP ANKTM1. Natureza. 2004; 427: 260 – 265. Epub 2004 Jan 2007. [PubMed]
Julius D, Basbaum AI. Mecanismos moleculares de nocicepção. Natureza. 2001; 413: 203 – 210. [PubMed]
Karashima Y, Damann N, Prenen J, Talavera K, Segal A, Voets T, Nilius B. Ação bimodal do mentol no canal de potencial receptor de transientes TRPA1. J Neurosci. 2007; 27: 9874 – 9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilo B, Voets T. TRPA1 atua como um sensor frio in vitro e in vivo. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106: 1273-1278. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, K de Befort, Woolf CJ, Ji RR. Receptores ionotrópicos e metabotrópicos, proteína quinase A, proteína quinase C e Src contribuem para ativação de ERK induzida por fibra C e fosforilação da proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP em neurônios do corno dorsal, levando à sensibilização central. J Neurosci. 2004; 24: 8310 – 8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, MW Salter, De Koninck Y. Transformação da produção de neurônios da lâmina vertebral I após lesão nervosa e estimulação microglia subjacente dor neuropática. Dor Mol. 2007; 3: 27. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Parque K, Kim JS, Akira S., et al. Um papel crítico do receptor do tipo toll 2 na ativação das células gliais da medula espinhal induzida por lesão nervosa e na hipersensibilidade à dor. J Biol Chem. 2007; 282: 14975 – 14983. [PubMed]
KS Kindt, Viswanath V, L Macpherson, Quast K, Hu H, Patapoutian A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1 funciona na mecanossensibilização. Nat Neurosci. 2007; 10: 568 – 577. [PubMed]
Kirschstein T, Busselberg D, Treede RD. Coexpressão de correntes evocadas por calor e evocadas por capsaicina em neurônios de gânglio da raiz dorsal de rato agudamente dissociados. Neurosci Lett. 1997; 231: 33 – 36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, J Brockhaus, Sergejeva M, Hess A, Brune K, et al. Reversão da dor patológica através de subtipos espinais específicos do receptor GABAA. Natureza. 2008; 451: 330 – 334. [PubMed]
Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, K Obata, Noguchi K. P2Y12 receptor de regulação positiva em microglia ativada é uma porta de entrada de sinalização p38 e dor neuropática. J Neurosci. 2008; 28: 2892 – 2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, AP Christensen, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. O TRPA1 contribui para a nocicepção a frio, mecânica e química, mas não é essencial para a transdução de células capilares. Neurônio 2006; 50: 277 – 289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, Arroz FL, Stucky CL. O TRPA1 modula a mecanotransdução em neurônios sensoriais cutâneos. J Neurosci. 2009; 29: 4808 – 4819. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Sensibilização central: um gerador de hipersensibilidade à dor pela plasticidade neural central. J Pain. 2009; 10: 895 – 926. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. O TRPV1, ao contrário do TRPV2, está restrito a um subconjunto de nociceptores cutâneos mecanicamente insensíveis que respondem ao calor. J Pain. 2008; 9: 298 – 308. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Leffler A, Linte RM, Nau C, Reeh P, Babes A. Um canal ativado por calor de limiar elevado em neurónios de gânglio da raiz dorsal de rato cultivados assemelha-se a TRPV2 e é bloqueado por gadolínio. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12 – 22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, MA Marti-Renom, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Canal ativado osmoticamente relacionado ao receptor de Vanilóide (VR-OAC), um candidato a osmorreceptor de vertebrado. Célula. 2000; 103: 525 – 535. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Regulação osmótica anormal em camundongos trpv4 - / -. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2003; 100: 13698-13703. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Lin YW, CH Cheng CM, Leduc PR, Chen. Compreender a mecanotransdução do nervo sensorial através do controle localizado da matriz elastomérica. PLoS One. 2009; 4: e4293. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Indução da expressão de CX3CL1 em astrócitos e CX3CR1 em microglia na medula espinal de um modelo de rato de dor neuropática. J Pain. 2005; 6: 434 – 438. [PubMed]
Liu XJ, Gingrich Jr., Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, Beggs S, Wang SH, Ding HK, Frankland PW, Salter MW. Tratamento da dor inflamatória e neuropática pelo desacoplamento de Src do complexo receptor de NMDA. Nat Med. 2008; 14: 1325 – 1332. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Lumpkin EA, Caterina MJ. Mecanismos de transdução sensorial na pele. Natureza. 2007; 445: 858 – 865. [PubMed]
Luo ZD, SR Chaplan, Higuera ES, LS Sorkin, KA Stauderman, Williams ME, Yaksh TL. Regulação positiva da subunidade do canal de cálcio (delta) do gânglio da raiz dorsal (alfa) e sua correlação com a alodinia em ratos com lesão do nervo espinhal. J Neurosci. 2; 2001: 21 – 1868. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F., Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Os compostos nocivos activam os canais de is TRPA1 atrav da modificao covalente de cisteas. Natureza. 2007; 445: 541 – 545. [PubMed]
Madri R, da Pena E, Donovan-Rodriguez T, Belmonte C, Viana F. O limiar variável de neurônios termossensíveis ao frio do trigêmeo é determinado por um balanço entre os canais de potássio TRPM8 e Kv1. J Neurosci. 2009; 29: 3120 – 3131. [PubMed]
Malan TP, Mata HP, Porreca F. Farmacologia do receptor GABA (A) e GABA (B) da coluna vertebral em um modelo de rato com dor neuropática. Anestesiologia. 2002; 96: 1161 – 1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. Dor aguda preservada e redução da dor neuropática em camundongos sem PKCgama. Ciência. 1997; 278: 279 – 283. [PubMed]
Mandadi S, Sokabe T, K Shibasaki, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutiano A, Fukumi Tominaga-T, Mizumura K, Tominaga M. TRPV3 em queratinócitos transmite informações de temperatura para os neurônios sensoriais 2009 [PMC free article] [PubMed]
Materazzi S, R Nassini, Andre E, B Campi, Amadesi S, M Trevisani, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Metabolitos de ácidos graxos dependentes de Cox causam dor através da ativação do receptor irritante TRPA1. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2008; 105: 12045-12050. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Matta JA, PM de Cornett, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, GP de Ahern. Os anestésicos gerais ativam um canal iônico nociceptivo para aumentar a dor e a inflamação. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2008; 105: 8784-8789. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. A identificação de um receptor frio revela um papel geral dos canais TRP na termossensibilização. Natureza. 2002; 416: 52 – 58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Mediadores inflamatórios e moduladores da dor. Em: McMahon SB, Koltzenburg M, editores. Mural de Wall e Melzack de Pain. Elsevier; 2008. pp. 49 – 72.
Melzack R, Wall PD. Mecanismos da dor: uma nova teoria. Ciência. 1965; 150: 971 – 979. [PubMed]
Messinger RB, AK de Naik, MM de Jagodic, Nelson MT, WY de Lee, Choe WJ, Orestes P, JR de Latham, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. Silenciamento in vivo dos canais de cálcio do tipo de Ca (V) 3.2 T em neurônios sensoriais alivia hiperalgesia em ratos com neuropatia diabética induzida por estreptozocina. Dor. 2009; 145: 184 – 195. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia na dor patológica: um papel para a fractalkine. J Neuroimmunol. 2008; 198: 113 – 120. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, J Biedenkapp, O'Connor KA, Verge GM, G Chapman, Green P, Foster AC, et al. Evidência de que a fractalcina exógena e endógena pode induzir a facilitação nociceptiva espinhal em ratos. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294 – 2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. A disfunção inibitória da glicina transforma o toque em dor através dos interneurônios da PKCgamma. PLoS One. 2007; 2: e1116. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, K Shibasaki, K Uchida, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. O canal catiico TRPV4 medeia o influxo de Ca2 + evocado por estiramento e a libertao de ATP em culturas primias de culas uroteliais. J Biol Chem. 2009; 284: 21257 – 21264. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. A lesão parcial do nervo periférico promove uma perda seletiva da inibição GABAérgica no corno dorsal superficial da medula espinhal. J Neurosci. 2002; 22: 6724 – 6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, J Chandrashekar, CS Zuker, Ryba NJ. Os receptores e lógica de codificação para o gosto amargo. Natureza. 2005; 434: 225 – 229. [PubMed]
Muraki K, Y de Iwata, Y de Katanosaka, Ito T, Ohya S, M de Shigekawa, Imaizumi Y. TRPV2 é um componente de canais catiônicos osmoticamente sensíveis em miócitos de aorta de murino. Circ Res. 2003; 93: 829 – 838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. Nociceptor e propriedades de transdutor de célula de cabelo de TRPA1, um canal de dor e audição. J Neurosci. 2005; 25: 4052 – 4061. [PubMed]
Nagy I, Rang H. O calor nocivo ativa todos os sensíveis à capsaicina e também uma subpopulação dos neurônios do gânglio da raiz dorsal insensível à capsaicina. Neurociência. 1999; 88: 995 – 997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Wood JN. A dor neuropática se desenvolve normalmente em camundongos sem ambos Na (v) 1.7 e Na (v) 1.8. Dor Mol. 2005; 1: 24. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN. A deleção gênica específica a nociceptores revela um papel importante para o Nav1.7 (PN1) na dor aguda e inflamatória. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2004; 101: 12706-12711. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Skinner K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. A entrada inócua, não nociva, ativa os interneurônios da PKCgamma do corno dorsal da medula por meio de fibras aferentes mielinizadas. J Neurosci. 2008; 28: 7936 – 7944. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi Jr., Honore P, Luger NM, Finke MP, J Li, Lappi DA, Simone DA, et al. Transmissão de nocicepção crônica por neurônios espinhais expressando o receptor P da substância. Ciência. 1999; 286: 1558 – 1561. [PubMed]
Noel J, Zimmermann K, Busserolles J, Deval E, Alloui A, Diochot S, Guy N, Borsotto M., Reeh P, Eschalier A, et al. Os canais K + ativados mecanicamente TRAAK e TREK-1 controlam a percepção quente e fria. EMBO J. 2009; 28: 1308 – 1318. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
K Obata K, Katsura H, K Miyoshi, T Kondo, Yamanaka H, ​​K. Kobayashi, Dai Y, T Fukuoka, Akira S, Noguchi K. Receptor 3 Toll-like contribui para a ativação da glia espinhal e alodinia tátil após lesão nervosa. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson H, Cole J., Rylander K, McGlone F, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer H, Wessberg J, Elam M, Bushnell MC, et al. Papel funcional de aferentes táteis não mielinizados na pele humana pilosa: resposta simpática e localização perceptual. Exp Brain Res. 2008; 184: 135 – 140. [PubMed]
Página AJ, Brierley SM, CM de Martin, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, T de Omari, GR de Lewin, Galês MJ, e outros. O canal iônico ASIC1 contribui para a função mecanorreceptora visceral, mas não cutânea. Gastroenterologia. 2004; 127: 1739 – 1747. [PubMed]
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, AJ Reeve, Andersson DA, História GM, Earley TJ, Dragoni eu, McIntyre P, Bevan S, et al. Um canal TRP que detecta estímulos frios e mentol. Célula. 2002a; 108: 705 – 715. [PubMed]
Peier AM, AJ Reeve, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, Hergarden AC, História GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P, e outros. Um canal TRP sensível ao calor expresso em queratinócitos. Ciência. 2002b; 296: 2046 – 2049. [PubMed]
Perl ER. Idéias sobre a dor, uma visão histórica. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71 – 80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, M Bandell, SW Hwang, Huynh T, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. Um papel de TRPA1 na hiperalgesia mecânica revela-se pela inibição farmacológica. Dor Mol. 2007; 3: 40. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Polgar E, Hughes DI, Arham AZ, Todd AJ. A perda de neurônios das lâminas I-III do corno dorsal da medula espinhal não é necessária para o desenvolvimento de alodinia tátil no modelo de lesão nervosa poupada da dor neuropática. J Neurosci. 2005; 25: 6658 – 6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Dor crônica e facilitação decrescente medular. Tendências Neurosci. 2002; 25: 319 – 325. [PubMed]
Preço MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, St. CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, et al. O canal de sódio de mamíferos BNC1 é necessário para a sensação de toque normal. Natureza. 2000; 407: 1007 – 1011. [PubMed]
Preço MP, McIlwrath SL, J Xie, Cheng C, J Qiao, Tarr DE, KKA Sluka, Brennan TJ, Lewin GR, WJ MJ. O canal de cátions DRASIC contribui para a detecção do toque cutâneo e estímulos ácidos em camundongos. Neurônio 2001; 32: 1071 – 1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N e Johnson RD, Cooper BY. Sensibilização ao calor em nociceptores cutâneos e musculares expressando combinações distintas da proteína TRPV1 e TRPV2. J Neurophysiol. 2007; 97: 2651 – 2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, JM Norte. Ziconotide intratecal para dor neuropática: uma revisão. Prática de dor. 2009; 9: 327 – 337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Fisiologia. Corrente fria em neurônios termorreceptivos. Natureza. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. O crosstalk de Neuron-glia é grave: papel na hipersensibilidade à dor. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21: 570 – 579. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Dor e Analgesia no Sistema Imune. Em: Basbaum AI, Bushnell M, editores. Ciência da dor 2009. pp. 407 – 427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Barão A, Diochot S, Lazdunski M, Waldmann R. O Knockout do canal ASIC2 em camundongos não prejudica a mecanossensibilização cutânea, a mecanonocicepção visceral e a audição. J Physiol. 2004; 558: 659 – 669. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Dissociação dos mecanismos do receptor opioide que controlam a dor mecânica e térmica. Célula. 2009; 137: 1148 – 1159. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. Novas classes de nociceptores C responsivos e não responsivos na pele humana. J Neurosci. 1995; 15: 333 – 341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. A contribuição dos receptores GABAA e glicina para a sensibilização central: desinibição e alodinia induzida pelo toque na medula espinhal. J Neurophysiol. 1994; 72: 169 – 179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Enfrentando a dor na fonte: novas idéias sobre os nociceptores. Neurônio 1998; 20: 629 – 632. [PubMed]
História GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, J de Mosbacher, TR de Hricik, Earley TJ, Hergarden CA, Andersson DA, Hwang SW, e outros. O ANKTM1, um canal semelhante ao TRP expresso em neurônios nociceptivos, é ativado por temperaturas frias. Célula. 2003; 112: 819 – 829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G., Plant TD. OTRPC4, um canal catiônico não seletivo que confere sensibilidade à osmolaridade extracelular. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695 – 702. [PubMed]
Sugai E, Y Morimitsu, Y Iwasaki, Morita A, Watanabe T, Kubota K. qualidades picantes de compostos relacionados com o sanshool avaliadas por um teste sensorial e ativação do rato TRPV1. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951 – 1957. [PubMed]
Suzuki M, Y de Watanabe, Oyama Y, Mizuno A, E de Kusano, Hirao A, Ookawara S. Localização do canal mechanosensitive TRPV4 em pele de rato. Neurosci Lett. 2003; 353: 189 – 192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Canais de cálcio dependentes de tensão na dor crônica: papel emergente do splicing alternativo. Pflugers Arch. 2008; 456: 459 – 466. [PubMed]
Takahashi A, Gotoh H. Correntes de célula inteira mecanossensíveis em neurônios somatossensoriais de ratos cultivados. Cérebro Res. 2000; 869: 225 – 230. [PubMed]
Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. O papel do SNC do receptor do tipo Toll 4 na neuroimunidade inata e na neuropatia dolorosa. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2005; 102: 5856-5861. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. O receptor de capsaicina clonado integra múltiplos estímulos produtores de dor. Neurônio 1998; 21: 531 – 543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. A desinibição abre a porta para a sinalização patológica da dor em neurônios superficiais neurocinina 1 expressando o receptor na medula espinhal de ratos. J Neurosci. 2006; 26: 1833 – 1843. [PubMed]
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, K Ueda, Kohsaka S, Inoue K. P2Y12 receptores em microglia espinhal são necessários para a dor neuropática após lesão do nervo periférico. J Neurosci. 2008; 28: 4949 – 4956. [PubMed]
Trevisani M, J Siemens, Materazzi S, Bautista DM, R Nassini, B Campi, N Imamachi, André E, Patacchini R, Cottrell GS, et al. 4-Hydroxynonenal, um aldeído endógeno, causa dor e inflamação neurogênica através da ativação do receptor irritante TRPA1. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2007; 104: 13519-13524. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K. Os receptores P2X4 induzidos na alodia tátil do portal da microglia medular após lesão nervosa. Natureza. 2003; 424: 778 – 783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Concha F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. Up-regulação de receptores P2X4 em microglia espinhal após a lesão do nervo periférico media liberação de BDNF e dor neuropática. J Neurosci. 2008; 28: 11263 – 11268. [PubMed]
Verge GM, ED Milligan, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Distribuição da Fractalkine (CX3CL1) e receptor de fractalcina (CX3CR1) na medula espinal e nos gânglios da raiz dorsal em condições de dor basal e neuropática. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150 – 1160. [PubMed]
Viana F, da Pena E, Belmonte C. A especificidade da termotransdução a frio é determinada pela expressão diferencial do canal iônico. Nat Neurosci. 2002; 5: 254 – 260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, L mais dura, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, et al. Proteína do domínio da estomatina essencial para a sensação de toque no rato. Natureza. 2007; 445: 206 – 209. [PubMed]
Woodbury CJ, M Zwick, Wang S, JJ Lawson, Caterina MJ, M Koltzenburg, Albers KM, HR Koerber, Davis BM. Os nociceptores sem TRPV1 e TRPV2 têm respostas normais de calor. J Neurosci. 2004; 24: 6410 – 6415. [PubMed]
Woolf CJ. Evidência de um componente central da hipersensibilidade à dor pós-lesão. Natureza. 1983; 306: 686 – 688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. Correntes sustentadas por meio de canais iônicos ASIC3 nas modestas mudanças de pH que ocorrem durante a isquemia miocárdica. Circ Res. 2006; 99: 501 – 509. [PubMed]
Yaksh TL. Correlatos comportamentais e autonômicos da alodinia evocada tátil produzida pela inibição da glicina espinhal: efeitos dos sistemas de receptores modulatórios e antagonistas de aminoácidos excitatórios. Dor. 1989; 37: 111 – 123. [PubMed]
Yang Y, Y Wang, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, J Fan, Bu D, Liu B, Fan Z, et al. Mutações em SCN9A, codificando uma subunidade alfa do canal de sódio, em pacientes com eritérmica primária. J Med Genet. 2004; 41: 171 – 174. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, SP Arneric, Snutch TP. Papel dos canais de cálcio dependentes de voltagem nas vias ascendentes da dor. Res do cérebro Rev. 2009; 60: 84 – 89. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, PH Tan, Wen YR, Huang J, Ji RR. Papel da via CX3CR1 / p38 MAPK na microglia espinhal para o desenvolvimento de dor neuropática após clivagem induzida por lesão nervosa de fractalcina. Brain Behav Immun. 2007; 21: 642 – 651. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, CM Cendan, Carr RW, J Kobayashi, Nau C, Wood JN, Reeh PW. O canal de sódio do neurônio sensorial Nav1.8 é essencial para a dor em baixas temperaturas. Natureza. 2007; 447: 855 – 858. [PubMed]
Zurborg S, Yurgionas B, Jira JA, Caspani O, Heppenstall PA. Ativação direta do canal iônico TRPA1 por Ca2 + Nat Neurosci. 2007; 10: 277 – 279. [PubMed]

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

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TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Low Low Pain Management

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