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Medicina funcional explicada

Toxicidade do Glutamato em Neurologia Funcional

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O termo excitotoxicidade foi empregado pela primeira vez para demonstrar a capacidade do L-glutamato, além dos aminoácidos estruturalmente associados, de destruir as células nervosas, um processo sugerido para ocorrer em problemas agudos e crônicos de saúde do sistema nervoso central (SNC) ) A excitotoxicidade é causada pelo excesso de estimulação de iGluRs em uma perda característica de corpos celulares e dendritos, bem como estruturas pós-sinápticas. Existe um grau substancial de variação na sensibilidade das células nervosas em comparação com a variedade de iGluRs que está associada aos receptores específicos demonstrados nas células nervosas e seus metabolismos. A suscetibilidade dos neurônios à excitotoxicidade pode ser afetada com a idade.  

 

Acredita-se que a morte aguda de células nervosas excitotóxicas ocorra em reação a vários insultos graves, incluindo isquemia cerebral, lesão cerebral traumática (TCE), hipoglicemia e status epiléptico. No entanto, e as doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer? A excitotoxicidade crônica também ocorre? Poderia a exposição de células nervosas a concentrações baixas mas acima da média de L-glutamato, ou mesmo neurotransmissão glutamatérgica através de uma variedade de moléculas, como mencionado anteriormente, dentro de um período prolongado, resultar em morte celular neural? O objetivo do artigo abaixo é demonstrar os conceitos de toxicidade aguda e crônica do glutamato na saúde e no bem-estar do cérebro.  

 

Toxicidade aguda e crônica do glutamato

 

A excototoxicidade foi inicialmente estudada em animais, no entanto, para compreender os mecanismos subjacentes a esse procedimento, foram desenvolvidos modelos de cultura celular. O modelo básico de cultura celular de excitotoxicidade aguda envolve o tratamento de neurônios principais de acordo com L-glutamato ou iGluRs específicos por um breve intervalo de tempo (min) e, em seguida, analisando eventos a jusante no ponto de tempo mais relevante para o estudo. Por exemplo, a morte celular é freqüentemente determinada após as horas 24. Embora esses tipos de pesquisas sejam comprovadamente úteis para entender as vias envolvidas na excitotoxicidade aguda, demonstrou ser muito mais difícil avaliar a excitotoxicidade crônica na cultura parcialmente porque não está completamente claro como especificar “crônica” no contexto da cultura celular. Consistente implica uma dose mínima fornecida por horas 24 em vez de uma dose máxima fornecida por minutos 5 a 10 ou é mais complicado que isso?  

 

Entre os poucos estudos que tentaram criar um modelo de excitotoxicidade crônica, foi revelado que é realmente mais complicado com a excitotoxicidade aguda e crônica que parece ser um processo diferente. Neste estudo, os pesquisadores utilizaram culturas puras de neurônios corticais primários desenvolvidos a partir de embriões de camundongo do dia 14 e os trataram após sete e dias de 14 em cultura (DIV). Para excitotoxicidade constante, os neurônios foram expostos ao L-glutamato ou NMDA por horas 24 e a excitotoxicidade grave por minutos 10. Em ambas as circunstâncias, a morte celular foi medida após as horas 24. Surpreendentemente, os EC50s em sua toxicidade do L-glutamato foram mais baixos para toxicidade aguda, particularmente nas culturas 7 DIV, quando comparados com os EC50s em toxicidade crônica. Além disso, descobriu-se que uma alta densidade de cultura de células aumentava a sensibilidade das células à excitotoxicidade aguda, mas não crônica. Pesquisas posteriores indicaram que a menor sensibilidade desses neurônios ao L-glutamato no paradigma da excitotoxicidade crônica foi devida à estimulação do mGluR1, associada a dados anteriores sobre os efeitos neuroprotetores da estimulação do mGluR1, entre outros processos importantes.  

 

Estudos de pesquisa adicionais para toxicidade do glutamato

 

Uma abordagem alternativa para entender a toxicidade crônica do glutamato usou culturas organotípicas da medula espinhal em conjunto com inibidores da captação de L-glutamato. Essas culturas da medula espinhal, preparadas a partir de filhotes de ratos 8 com um dia de idade, foram mantidas em cultura por até um mês do 3. A inibição persistente da captação de L-glutamato utilizando duas variedades de inibidores de captação causou um aumento consistente de L-glutamato no meio e período de cultura de células, bem como uma concentração de morte celular dependente de neurônios motores. A maior concentração de inibidor de captação aumentou os níveis extracelulares de L-glutamato pelo menos 25 e começou a matar as células na semana 1, enquanto uma concentração cinco vezes menor elevou os níveis extracelulares de L-glutamato oito vezes e a morte celular só começou após o 2 Semanas de tratamento 3. A toxicidade foi obstruída com receptores não NMDA, mas não com NMDA, bem como por inibidores da síntese ou liberação de L-glutamato. Esses estudos indicam que concentrações moderadamente aumentadas de L-glutamato também podem induzir toxicidade, bem como uma variedade de outros problemas de saúde.  

 

As abordagens in vivo para o estudo da excitotoxicidade se basearam em uma abordagem análoga à utilizada nas culturas da medula espinhal. Na grande variedade de estudos de pesquisa, um único ou múltiplos EAATs foram transientes ou permanentemente eliminados geneticamente e os efeitos sobre a função cerebral foram avaliados. Durante os primeiros estudos de pesquisa, que utilizaram ratos, a administração intraventricular crônica de RNA antisense foi utilizada para eliminar todos os EAATs primários 3 (EAAT1, EAAT2 e EAAT3). A perda de um dos transportadores gliais de glutamato glial (EAAT1 e EAAT2), mas não do transportador neuronal (EAAT3), causou grandes aumentos nas concentrações extracelulares de L-glutamato no estriado após os dias 7, como demonstrado pela microdiálise (EAAT2, aumento de 32 vezes) ; EAAT1, aumento de 13 vezes). O tratamento com os oligonucleotídeos antisense EAAT1 ou EAAT2 causou um comprometimento motor progressivo, enquanto a epilepsia foi produzida pelo oligonucleotídeo antisense EAAT3. A perda de qualquer um dos transportadores 3 demonstrou evidência clara de dano neuronal no estriado e hipocampo após dias de tratamento 7, embora os efeitos dos oligonucleotídeos antisense EAAT1 e EAAT2 fossem muito mais dramáticos, consistente com o aumento substancial de L-glutamato extracelular trazido sobre por tratamento.  

 

Resultados particularmente diferentes foram demonstrados com camundongos homozigotos deficientes em EAAT2 ou EAAT1. Os camundongos deficientes em EAAT2 demonstraram convulsões repentinas e normalmente mortais, com 50 por cento de morte por volta das 6 semanas de idade. Aproximadamente 30 por cento desses camundongos demonstraram degeneração seletiva na área CA1 com 4 a 8 semanas de idade. As quantidades de L-glutamato na região CA1 do hipocampo medidas por microdiálise foram três vezes maiores nos camundongos mutantes em comparação com os camundongos do tipo selvagem. Em contraste, camundongos knock-out para EAAT2 heterozigotos têm uma expectativa de vida média e não revelam atrofia CA1 hipocampal. No entanto, eles exibem várias anormalidades comportamentais sugestivas de hiperatividade glutaminérgica moderada. Embora camundongos deficientes em EAAT1, que é expresso em astrócitos cerebelares, não tenham revelado mudanças no arranjo cerebelar ou indicadores óbvios de deficiência cerebelar, como marcha atáxica, eles não foram capazes de se adaptar a tarefas motoras difíceis, como correr rapidamente o rotorod. Quando considerados coletivamente, esses resultados implicam que as interrupções na homeostase que são glutamatérgicas têm um impacto maior quando ocorrem no animal do que quando são encontradas desde a concepção.  

 

Outros problemas de saúde na toxicidade do glutamato

 

O complexo de esclerose tuberosa (TSC) é uma doença genética multissistêmica causada pela mutação dos genes TSC1 ou TSC2, onde é caracterizada por doenças neurodegenerativas graves. Camundongos com inativação do gene TSC1 na glia têm uma redução de menos de 75 por cento na expressão e função de EAAT1 e EAAT2, além de causar convulsões. Nas semanas de idade 4, antes do desenvolvimento de convulsões nesses camundongos, houve um aumento percentual de 50 no L-glutamato extracelular no hipocampo dos camundongos mutantes, conforme determinado por microdiálise, que se correlacionou com o aumento dos marcadores de morte celular em ratos. neurônios no hipocampo e no córtex. Utilizando fatias de camundongos com semanas de semana de 2 a 4, foram determinadas deficiências na potenciação de longo prazo, que se traduziram em déficits quando os ratos foram analisados ​​quanto à memória contextual e espacial no labirinto de água de Morris e nos testes de condicionamento do medo. Mais pesquisas ainda são necessárias para medidas de resultados.  

 

Na maioria dos estudos descritos acima, houve um grande aumento no L-glutamato extracelular que, quando analisado, causou efeitos adversos no papel de populações neuronais específicas. Para verificar os efeitos a longo prazo de aumentos mais moderados no glutamato extracelular, estudos adicionais criaram camundongos transgênicos (Tg) com cópias extras desse gene para o Glud1, especialmente em neurônios. O 2-oxoglutarato mitocondrial da Glud1 é transportado para o citoplasma dos terminais nervosos no qual é convertido novamente em L-glutamato e mantido em vesículas sinápticas, levando assim ao pool de L-glutamato sinapticamente liberável. Os ratos Glud1 Tg, com nove meses de idade, demonstraram um aumento percentual de 10 no L-glutamato no hipocampo e no estriado em relação aos ratos do tipo selvagem, conforme determinado para utilizar a espectroscopia de ressonância magnética. Além disso, o 50 por cento causou aumento da liberação de L-glutamato no estriado. Aos meses de 12 a 20, os camundongos Glud1 Tg revelaram reduções significativas no número de neurônios na área CA1 do hipocampo e na camada de células granulares do giro dentado, além de uma perda dependente da idade dos dois dendritos e espinhas dendríticas no hipocampo. Houve também uma queda na potenciação a longo prazo após estimulação de alta frequência nas fatias do hipocampo nos camundongos quando comparados aos camundongos do tipo selvagem. A avaliação do transcriptoma desses camundongos Glud1 Tg, em comparação com camundongos do tipo selvagem, indicou que aumentos moderados a longo prazo no L-glutamato cerebral causaram um envelhecimento rápido no nível de expressão gênica combinado com reações compensatórias que protegiam contra a pressão e / ou promoviam recuperação, entre outros recursos.  

 

Conclusão

 

A função cerebral e a sobrevivência das células nervosas podem ser afetadas pela excitotoxicidade. Os resultados parecem ser altamente dependentes do grau de aumento do L-glutamato, no entanto, mesmo um crescimento percentual do 10 parece influenciar a sobrevivência das células nervosas, particularmente no contexto do envelhecimento, indicando que a excitotoxicidade crônica pode estar associada a doenças neurodegenerativas.  

 

Várias toxinas que se conectam aos iGluRs e que também foram demonstradas como causadoras de excitotoxicidade na cultura de células podem causar problemas de saúde neurológica de crescimento lento em animais e humanos. Surpreendentemente, cada toxina parece ter como alvo um tipo específico de neurônio, um efeito que pode estar associado às propriedades farmacocinéticas e ADME das toxinas, que não foram analisadas em grande parte. Os dados desses tipos de toxinas apóiam a idéia de que a excitotoxicidade pode desempenhar um papel fundamental nas doenças neurodegenerativas, bem como em outros problemas de saúde existentes nos seres humanos.  

 

Como os iGluRs são demonstrados tanto em sinapses quanto em locais extra-sinápticos, houve muito esforço para descobrir se a região dos receptores afeta a toxicidade das moléculas. Um influente estudo de pesquisa com culturas neuronais primárias indicou que os receptores NMDA sinápticos e extra-sinápticos têm efeitos contrários à sobrevivência celular, sendo a morte celular neural controlada principalmente pelos receptores NMDA extrasinápticos. No entanto, essas medidas de resultados não foram reproduzidas em fatias do cérebro ou in vivo. Além disso, muitos estudos de pesquisa mais recentes, utilizando exatamente o mesmo protocolo de preparação da cultura neuronal primária do estudo anterior, não encontraram diferença entre os receptores sinápticos e extra-sinápticos de NMDA para aumentar a excitotoxicidade ou descobriram que ambos os receptores eram necessários para a morte celular. Finalmente, uma variedade de estudos de pesquisa que apoiaram a idéia de que os receptores NMDA extra-sinápticos promovem excitotoxicidade dependiam do inibidor do receptor NMDA, memantina, que originalmente se acreditava que atuava especificamente nos receptores NMDA extra-sinápticos. No entanto, estudos mais recentes demonstram que a memantina pode inibir os receptores sinápticos e extra-sinápticos do NMDA. Estes resultados implicam fortemente que os receptores sinápticos e extra-sinápticos de NMDA podem contribuir para a excitotoxicidade, mas a contribuição de cada um depende das condições experimentais e / ou patológicas.  

 

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro. Embora desempenhe um papel fundamental na estrutura geral e na função do sistema nervoso central, quantidades excessivas de glutamato podem causar excitotoxicidade que pode levar a uma variedade de problemas de saúde, como a doença de Alzheimer e outros tipos de doenças neurodegenerativas. Atualmente, o tratamento de excitotoxicidade aguda e crônica concentra-se na diminuição ou restrição de receptores de glutamato ou glutamato extracelular. O artigo acima resume os estudos de pesquisa disponíveis para toxicidade do glutamato em doenças neurodegenerativas. - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

 


 

Tratamento de neuropatia com LLLT

 

 


 

A excitotoxicidade demonstra a capacidade do L-glutamato, bem como de aminoácidos estruturalmente associados, processos que foram sugeridos para ocorrer em excitotoxicidade aguda e crônica. A excototoxicidade é causada pelo excesso de estimulação de iGluRs nos corpos celulares e dendritos, bem como nas estruturas pós-sinápticas. Existe um grau substancial de variação nas células nervosas em comparação com os iGluRs associados aos receptores demonstrados nas células nervosas e seus metabolismos. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios crônicos do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .  

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez  

 

Referências  

 

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - qual é a evidência?" Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 


 

Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

 

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.

 

 


 

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