Neurologia Funcional: Outras Moléculas no Glutamato

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Pesquisas anteriores sugerem que o L-aspartato, como o L-glutamato, desencadeia atividade excitatória nos neurônios. O L-aspartato funciona com L-glutamato nas vesículas sinápticas das sinapses excitatórias assimétricas. Porém, a concentração total destes no cérebro humano (0.96-1.62 μmol / grama de peso úmido), suas concentrações extracelulares no córtex, medidas por microdiálise (1.62 μM para L-aspartato e 9.06 μM para L-glutamato) e seu suprimento de acordo com a imuno-histoquímica, sugerem que o L-aspartato é significativamente menos abundante que o L-glutamato. Além disso, o L-aspartato é um agonista poderoso para os receptores NMDA, mas não para outros iGluRs com um EC50 apenas oito vezes maior que o do L-glutamato. Os EAATs que desempenham um papel fundamental na captação de todo L-glutamato liberado vesicular no sistema nervoso central (SNC) também requerem a utilização de L-aspartato. O L-aspartato é talvez tão menos essencial quanto o L-glutamato conectado à atividade excitatória total associada aos iGluRs. Juntamente com seu papel como neurotransmissor, como mencionado anteriormente, o L-aspartato também é necessário como substrato da amino-transferase do aspartato que se transforma em 2-oxoglutarato e L-glutamato para transportar para as vesículas corticais dos neurônios glutamatérgicos que também podem, conseqüentemente, e indiretamente aumentar a liberação de L-glutamato.

Outras moléculas na sinalização de glutamato

Uma característica que distingue os receptores NMDA de diferentes iGluRs é que a ativação dos receptores NMDA precisa da conexão de um co-agonista à região de ligação à glicina do receptor. Por exemplo, na retina e na medula espinhal, a origem da glicina pode transbordar das sinapses inibidoras glicinérgicas. Mas, em diferentes regiões do cérebro com expressão aumentada de receptores NMDA, como a formação hipocampal, faltam reações associadas a receptores de glicina sensíveis à estricnina, pelo menos nos neurônios adultos, demonstrando a ausência de neurotransmissões inibidoras glicinérgicas. Porém, a glicina é encontrada no fluido extracelular do hipocampo em valores basais de aproximadamente 1.5 μM, o que é semelhante à saturação da região de ligação à glicina do receptor NMDA, embora estes possam ser regulados para cima e para baixo. A origem da glicina extracelular no hipocampo pode ser neurônios que liberam glicina através do transportador de aminoácidos alanina-serina-cisteína 1 (asc-1). Mas a liberação de glicina pelos astrócitos, estimulada pela despolarização e pelo cainato, também foi demonstrada. Mais pesquisas são necessárias para finalmente mostrar essas medidas de resultado.

Mesmo em pesquisas anteriores, o receptor NMDA e sua co-ativação pela glicina revelaram que os aminoácidos D, particularmente a D-serina, são quase tão poderosos quanto a glicina. Apenas alguns anos depois, tornou-se óbvio que a D-serina é encontrada no cérebro de ratos e humanos em aproximadamente um terço da sua concentração de L-serina, com uma concentração absoluta superior a 0.2 μmol / g de tecido cerebral. Utilizando um anti-soro para a D-serina, estudos de pesquisa demonstraram que a D-serina do cérebro é encontrada apenas em astrócitos e seu suprimento se encaixa na expressão dos receptores NMDA. Além disso, os mesmos pesquisadores demonstraram que a D-serina é liberada dos astrócitos cultivados quando expostos ao L-glutamato ou cainato. A abundância de D-serina é encontrada pela enzima degradante D-aminoácido oxidase (DAO), que revela aumento da expressão no cérebro posterior, onde os níveis de D-serina são reduzidos, bem como pela enzima sintética serina racemase, que cria D-serina a partir de L- serina. D-serina parece estar armazenada em vesículas citoplasmáticas em astrócitos e pode ser liberada por exocitose. A potencialização a longo prazo depende da liberação de D-serina dos astrócitos nas fatias do hipocampo, sugerindo que esse aminoácido definitivamente desempenha um papel fundamental na neurotransmissão glutamatérgica através dos receptores NMDA. Além disso, em fatias do hipocampo, estudos de pesquisa descobriram, utilizando enzimas degradantes da D-serina e glicina, que D-serina funciona como co-transmissor de receptores sinápticos NMDA nos neurônios CA1 da mesma forma que a glicina funciona como co-agonista endógeno de receptores extra-sinápticos de NMDA. Os receptores NMAP sinápticos dos neurônios do giro dentado utilizam glicina em vez de D-serina como co-agonista.

Tomadas coletivamente, medidas de resultados multicamadas mostram que o L-aspartato não funciona simplesmente como um agonista dos receptores NMDA, mas também a glicina e a D-serina desempenham papéis fundamentais na neurotransmissão glutamatérgica no cérebro humano. Mas outras moléculas também demonstraram ser moduladores relevantes da neurotransmissão glutamatérgica.

Glutamato ativado por outras moléculas

O homocisteato de L (H-HCA) possui similaridades estruturais com o L-glutamato. O aminoácido não proteico é um produto de oxidação da homocisteína que é biossintetizada a partir de metionina na eliminação de seu próprio grupo metil terminal e também é um intermediário da via de transsulfuração pela qual a metionina pode ser convertida em cisteína por cistationina. Pesquisas anteriores demonstraram que esse aminoácido pode causar influxo de cálcio em neurônios cultivados de maneira tão segura e eficaz quanto o L-glutamato. Além disso, o L-HCA revelou uma afinidade aumentada para os receptores NMDA quando comparado a outros iGluRs em ensaios de ligação associados à sua capacidade de causar excitotoxicidade inibitória dos antagonistas dos receptores NMDA e influxo de sódio. Além disso, o L-HCA pode ativar o mGluR5 com a mesma eficiência que o L-glutamato. L-HCA é encontrado no cérebro, no entanto, as concentrações demonstraram ser aproximadamente 500 vezes menores do que as do L-glutamato e até mesmo 100 vezes menores quando comparadas às do L-aspartato em diferentes regiões do cérebro de ratos. Durante a estimulação induzida por potássio, a descarga de L-HCA é desencadeada a partir de preparações de fatias cerebrais, como demonstrado para L-aspartato e L-glutamato, embora a liberação absoluta de HCA seja aproximadamente menor do que o 50. Surpreendentemente, o HCA é um inibidor competitivo muito eficiente da captação de cistina e L-glutamato através do sistema antiporter de cistina / glutamato x-c, a atividade que regula e gerencia as concentrações extracelulares de L-glutamato extracelular no cérebro. Portanto, o impacto do L-HCA na ativação do NMDA e outros receptores de L-glutamato também pode depender do gatilho induzido por L-HCA do L-glutamato através do sistema x-c. A L-HCA pode desempenhar um papel importante na estimulação geral dos receptores de L-glutamato. No entanto, isso pode mudar tremendamente sob certas condições, por exemplo, em pacientes com terapia com altas doses de metotrexato, um medicamento anticâncer que, ao restringir a diidrofolato redutase, limita a reciclagem da metionina da homocisteína catalisada por tetrahidrofolato. Aqui, foram demonstradas concentrações de L-HCA superiores a 100 μM a partir do líquido cefalorraquidiano, enquanto o L-HCA era indetectável em indivíduos controle. Ainda são necessários mais estudos para determinar essas medidas de resultado.

Outras pequenas moléculas endógenas que se acredita afetar a sinalização de L-glutamato incluem vários intermediários do metabolismo do triptofano, como mostrado na Figura 2. Através da atividade da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO), o triptofano é transformado em N-formil-L-quinurenina, que mais tarde é transformada em quinurenina (KYN) pela formamidase. Três vias, duas das quais se conectam em uma etapa subsequente, resultam em mais metabolismo. Primeiro, através da atividade da quinurenina aminotransferase (KAT), o KYN é convertido em ácido cinurênico (KYNA). O KYN também pode ser convertido em 3-hidroxiquinurenina (3HK) pela quinurenina monooxigenase (KMO), que pode subsequentemente ser utilizada como substrato pela quinureninase para a síntese do ácido 3-hidroxianantanílico (3HANA). Além disso, utilizando KYN como substrato, a quinureninase desenvolve ácido antranílico (ANA), que por hidroxilação não específica também pode ser convertido em 3HANA. Segundo estudos, o 3HANA finalmente funciona como substrato para a geração de ácido quinolínico (QUIN).

A concentração de triptofano no cérebro de ratos é aproximadamente 25 nmol / g de peso úmido e aproximadamente 400 dobra menos que o L-glutamato e 100 dobra menos que o L-aspartato. Os níveis cerebrais demonstrados de quinureninas são ainda mais baixos com 0.4-1.6 nmol / g para QUIN, 0.01-0.07 nmol / ml para KYNA e 0.016 nmol / g para 3HANA. Aproximadamente 40 por cento do KYN cerebral é sintetizado localmente. Os metabolitos do triptofano demonstram ligação diferencial às proteínas plasmáticas e seu transporte através da barreira, que é bem diferente. KYN e 3HK são transportados pelo grande sistema transportador de aminoácidos neutros L. As quinureninas parecem penetrar no cérebro humano por difusão passiva. Além disso, KYNA, 3HANA e, especialmente, ANA se ligam às proteínas séricas que, em seguida, restringem e limitam sua difusibilidade através da barreira hematoencefálica.

Estudos demonstraram que QUIN, quando utilizado ionoforeticamente em células de ratos, causou disparo neuronal que foi impedido por um antagonista do receptor NMDA, sugerindo que o QUIN possa funcionar como um agonista do receptor NMDA. No entanto, o EC50 for QUIN para acionar as correntes dos receptores NMDA mostrou ser aproximadamente o dobro de 1000 maior que o EC50 do L-glutamato. Foi provado que a injeção intracerebral de QUIN causa alterações ultraestruturais, neuroquímicas e comportamentais semelhantes às causadas pelos agonistas dos receptores NMDA. O fato de que as concentrações de QUIN são cerca de 5000 a 15,000 vezes inferiores às concentrações de L-glutamato cerebral torna improvável que a modulação da sinalização do receptor NMDA por QUIN desempenhe um papel essencial. Demonstrou-se que o KYNA funciona como um antagonista do receptor NMDA. Porém, embora a infusão com o inibidor de KMO Ro 61-8048 tenha melhorado as concentrações extracelulares cerebrais de KYNA vezes fold-10, isso não resultou em uma inibição da despolarização neuronal mediada por NMDA, uma descoberta que desafia a crença de que KYNA em quantidades quase fisiológicas diretamente modula os receptores NMDA. Em comparação, o aumento de KYNA no cérebro induzido pelo inibidor de KMO JM6 diminuiu a concentração extracelular de L-glutamato cerebral. Além disso, os níveis de KYNA do fluido cerebral extracelular foram associados aos níveis de L-glutamato, sugerindo que, mesmo em níveis fisiológicos ou quase fisiológicos, o KYNA modula o metabolismo do L-glutamato. A ativação do receptor acoplado à proteína G GPR35 e a inibição dos receptores pré-sinápticos de acetilcolina nicotínica α7 são sugeridas na redução induzida por KYNA na liberação de L-glutamato. Resumindo, embora QUIN e L-HCA estejam presentes no cérebro humano, suas concentrações discutem contra eles com o papel de regular e manter a neurotransmissão. Por outro lado, embora as vias devam ser definidas com mais detalhes, as evidências sustentam os níveis e a opinião de que a descarga pode ser modulada pelo KYNA e pela neurotransmissão.

O glutamato, juntamente com o aspartato e outras moléculas, são vários dos principais neurotransmissores excitatórios no cérebro humano. Embora estes desempenhem um papel fundamental na estrutura e função gerais do sistema nervoso central, incluindo o cérebro e a medula espinhal, quantidades excessivas de outras moléculas podem, finalmente, desencadear receptores de glutamato. O excesso de glutamato pode causar excitotoxicidade, o que pode levar a uma variedade de problemas de saúde, como a doença de Alzheimer e outros tipos de doenças neurológicas. O artigo a seguir descreve como outras moléculas podem ativar os receptores de glutamato. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST


Tratamento de neuropatia com LLLT


Pesquisas sugerem que o L-aspartato, como o L-glutamato, desencadeia atividade excitatória. O L-aspartato funciona com L-glutamato nas vesículas sinápticas das sinapses excitatórias assimétricas. Porém, a concentração total destes no cérebro humano sugere que o L-aspartato é significativamente menos abundante que o L-glutamato. Além disso, o L-aspartato é um agonista poderoso para os receptores NMDA, mas não para outros iGluRs com um EC50 apenas oito vezes maior que o do L-glutamato. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios crônicos do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referências

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - qual é a evidência?" Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

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