Neurologia funcional: ativação do Nrf2 para doenças neurológicas

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As doenças neurológicas, incluindo doenças neurodegenerativas conhecidas como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), além de outros problemas de saúde raros, como a doença de Huntington (HD) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA), afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Infelizmente, estima-se que aumentem devido ao envelhecimento da população. Atualmente, não há tratamento disponível para nenhum distúrbio neurodegenerativo. Tratamentos para sintomas estão disponíveis para várias doenças neurológicas, como DP e HD, mas os benefícios terapêuticos são limitados. Embora as causas e os sintomas desses problemas de saúde sejam diferentes para cada distúrbio neurodegenerativo, suas patogenias moleculares compartilham fatores e características subjacentes comuns, incluindo níveis excessivos de espécies reativas de oxigênio (ERO), principalmente devido a comprometimento mitocondrial, neuroinflamação e distúrbios na homeostase proteica. (proteostase). Isso aumenta a possibilidade de desenvolver um tratamento universal que se concentre no direcionamento dos gatilhos comuns de doenças neurológicas.

Vias de ativação do Nrf2 e o cérebro humano

O fator de transcrição, Nrf2, regula o principal mecanismo de defesa endógeno contra o estresse e a inflamação oxidativos e xenobióticos. O Nrf2 também desempenha um papel fundamental no gerenciamento da função mitocondrial e da proteostase celular, o que sugere os possíveis benefícios do Nrf2 no controle de distúrbios neurodegenerativos. Quando sob estresse, o Nrf2 ativa a regulação positiva da transcrição de uma grande rede de genes citoprotetores que permitem adaptação e sobrevivência. Os níveis e a atividade do Nrf2 são controlados através da ubiquitinação e degradação proteasomal mediada por vários sistemas de ubiquitina ligase, incluindo Keap1-Cul3 / Rbx1, β-TrCP-Cul1 e Hrd1. O Keap1 é o regulador de chaves mais conhecido do Nrf2.

O Keap1 funciona como um sensor primário para eletrófilos e oxidantes, que alteram quimicamente certas cisteínas no Keap1, levando a alterações conformacionais que protegem o Nrf2 da degradação associada ao Keap1. Posteriormente, o Nrf2 se acumulará e depois translocará para o núcleo onde se liga como um heterodímero com um pequeno fator de transcrição Maf a elementos de resposta antioxidante no promotor de seus genes-alvo para ativar a expressão de uma grande rede de desintoxicação, antioxidante e anti- genes inflamatórios, bem como outros genes envolvidos na depuração de proteínas danificadas. De particular interesse é também a regulação positiva dos genes responsáveis ​​pela biossíntese e pela regeneração da glutationa (GSH), um importante antioxidante intracelular. Além disso, o Nrf2 também suprime as respostas pró-inflamatórias através da repressão transcricional e está envolvido na regulação da função mitocondrial. Keap1 e p62 / SQSTM1 são proteínas associadas ao Nrf2 e principais reguladores de mecanismos de loop de feedback negativo e positivo. Além disso, o p62 tem como alvo o Keap1 para degradação seletiva por autofagia, contribuindo, portanto, para a resposta de ativação sustentada do Nrf2.

O envelhecimento tem sido associado ao aumento da ERO e à inflamação crônica, o que sugere uma perda de adaptabilidade e / ou comprometimento da sinalização Nrf2, que são particularmente pronunciadas nos distúrbios neurodegenerativos dependentes da idade. Surpreendentemente, mutações raras no SQSTM1 podem causar suscetibilidade ao distúrbio neurodegenerativo humano, ALS, bem como degeneração lobar frontotemporal e estão associadas a respostas de ativação do Nrf2 em ensaios clínicos. Estudos sugerem uma correlação recíproca e mostram efeitos negativos de proteínas relacionadas à doença mutante na sinalização Nrf2, sugerindo a inibição da via Nrf2 como um possível mecanismo subjacente à neurodegeneração e problemas de saúde.

Ativação Nrf2 para distúrbios neurodegenerativos

A ALS, um distúrbio neurodegenerativo de início adulto causado pela morte seletiva de neurônios motores no cérebro e na medula espinhal, é comumente caracterizado por fraqueza e atrofia muscular progressivas que geralmente são consideradas fatais, geralmente nos anos 5 do diagnóstico. A ALS tem uma forma esporádica predominante de ALS, sem componente genético aparente; no entanto, aproximadamente 5 a 10 por cento dos casos mostram um padrão de herança autossômica dominante ou forma familiar da doença, conhecida como fALS, que causa mutações genéticas. Os sintomas da ELA esporádica e da ELA familiar são semelhantes, o que sugere o envolvimento de mecanismos patogênicos comuns, incluindo estresse oxidativo e neuroinflamação.

Pesquisas mostram que o estresse oxidativo e a neuroinflamação devem ser os principais alvos terapêuticos da sinalização Nrf2 na ELA. Estudos de pesquisa genética em modelos de camundongos ALS mostraram um efeito terapêutico considerável do aumento dos níveis de Nrf2 em astrócitos, os principais produtores de neurônios para GSH. Além disso, a sinalização Nrf2 é fundamental para o controle da neuroinflamação na ELA por meio do gerenciamento dos efeitos das células microgliais ativadas na sobrevida neuronal geral. Consistente com o potencial terapêutico da sinalização Nrf2, o tratamento com ativadores de pequenas moléculas, incluindo os extremamente potentes triterpenóides de cianoenona, demonstrou eficácia nos modelos de ELA em ratos de estudo.

O potencial neuroprotetor da ativação do Nrf2 foi avaliado em experimentos utilizando modelos genéticos de HD em camundongos. A HD é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante e altamente penetrante, que resulta da expansão patológica de um trinucleotídeo que CAG repete codificando poliglutaminas na proteína HTT. Os cérebros de pacientes com HD geralmente apresentam atrofia estriada e cortical acentuada no momento do diagnóstico. Quando os sintomas motores ou outros se tornam aparentes, geralmente durante a meia-idade, os indivíduos afetados ficam cada vez mais incapacitados ao longo dos anos 15 a 25, antes de eventualmente sucumbir aos efeitos de deterioração física e mental grave, de acordo com evidências de estudos de pesquisa.

Mecanismos patogênicos complexos foram demonstrados na DH, no entanto, o estresse oxidativo excessivo tem sido reconhecido como um fator fundamental da patologia. O papel prejudicial do estresse oxidativo foi descrito em pacientes com HD e em modelos de ensaios clínicos experimentais e é potencialmente devido à sensibilidade neuronal de um excesso na ERO. Os níveis de várias proteínas antioxidantes dependentes de Nrf2, incluindo glutationa peroxidases, catalase e superóxido dismutase 1, aumentam em cérebros humanos em HD em comparação com controles não relacionados a doenças, sugerindo uma ativação parcial da sinalização de defesa Nrf2, mas insuficiente para bloquear a neurodegeneração progressiva . A ativação farmacológica do Nrf2 resulta nos amplos efeitos antioxidantes da DH no cérebro de camundongos e melhora o fenótipo neurológico. A expressão aumentada de vários mediadores inflamatórios importantes foi demonstrada no sangue, no estriado, no córtex e no cerebelo dos tecidos HD de pacientes pós-morte, no entanto, a neuroinflamação nos pacientes em HD parece ser menos pronunciada do que nos pacientes com ELA ou DP.

Tratamento de doenças neurológicas com ativação do Nrf2

Finalmente, o fenótipo neurológico da doença neurológica mais comum e do distúrbio neurodegenerativo, DP, pode ser desafiado pela ativação do Nrf2. A DP é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra e pela profunda redução da dopamina no estriado. Os tratamentos dopaminérgicos atualmente disponíveis oferecem alívio de vários sintomas, mas apenas abordam as manifestações motoras. Vários fatores genéticos e ambientais têm sido sugeridos na etiologia da DP, no entanto, como a ELA, a maioria dos casos clínicos é esporádica. A descoberta de que a neurotoxina ambiental 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) causa a doença de Parkinson em humanos, levou ao desenvolvimento do modelo da doença em camundongos MPTP, que até o momento continua sendo um dos animais mais utilizados modelos de DP esporádica, incluindo a avaliação da eficiência do medicamento. Os ativadores do Nrf2 mostraram efeitos neuroprotetores em camundongos MPTP, os quais estão associados a uma redução do dano oxidativo e à neuroinflamação. A identificação de mutações causais no SNCA, o gene que codifica a-sinucleína (aSyn), desenvolveu modelos genéticos de DP em camundongos, nos quais a entrega oral diária do ativador Nrf2 dimetil fumarato (DMF) protegia os neurônios dopaminérgicos nigrais contra a toxicidade do aSyn.

Embora o estresse oxidativo e a neuroinflamação sejam características patológicas da DA, um papel terapêutico da sinalização Nrf2 se desenvolveu mais lentamente, talvez devido à complexidade da patogênese da doença e à leitura da eficiência. No entanto, existem vários estudos recentes que demonstram a eficiência dos ativadores Nrf2 em modelos de mouse AD. O DMF, um medicamento aprovado pela FDA nos EUA (Tecfidera, Biogen-Idec) para o tratamento da esclerose múltipla recorrente, ativa o Nrf2 através da regulação do sensor Keap1. O DMF é de potência e especificidade aparentemente baixas, o que impede a neurodegeneração. Moléculas semelhantes a fármacos com um mecanismo de ação semelhante ou com a capacidade de interferência direta na interação Keap1 / Nrf2 estão surgindo. Os dados demonstram a viabilidade de desenvolver ativadores Nrf2 para tratamento.

Em resumo, embora as causas e os sintomas das doenças neurológicas sejam diferentes, os distúrbios neurodegenerativos compartilham mecanismos moleculares semelhantes, que podem ser regulados e gerenciados com os ativadores Nrf2. Além disso, direcionar a sinalização Nrf2 pode oferecer uma abordagem de tratamento segura e eficaz para uma variedade desses problemas de saúde. Como a ativação farmacológica do Nrf2 visa os amplos mecanismos desses problemas de saúde, todas as condições neurodegenerativas seriam elegíveis para o tratamento. Além disso, o principal objetivo é desenvolver tratamentos orais não invasivos para pacientes sob a supervisão de profissionais de saúde, direcionados a pacientes esporádicos e familiares. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Formulário de Avaliação de Neurotransmissores

O seguinte Formulário de Avaliação de Neurotransmissor pode ser preenchido e apresentado ao Dr. Alex Jimenez. Os sintomas listados neste formulário não devem ser utilizados como diagnóstico de qualquer tipo de doença, condição ou qualquer outro tipo de problema de saúde.


As doenças neurológicas, incluindo doenças neurodegenerativas conhecidas como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), além de outros problemas de saúde raros, como a doença de Huntington (HD) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA), afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Infelizmente, estima-se que aumentem devido ao envelhecimento da população. Atualmente, não há tratamento disponível para nenhum distúrbio neurodegenerativo. Tratamentos para sintomas estão disponíveis para várias doenças neurológicas, como DP e HD, mas os benefícios terapêuticos são limitados. Embora as causas e os sintomas desses problemas de saúde sejam diferentes para cada distúrbio neurodegenerativo, suas patogenias moleculares compartilham fatores e características subjacentes comuns, incluindo níveis excessivos de espécies reativas de oxigênio (ERO), principalmente devido a comprometimento mitocondrial, neuroinflamação e distúrbios na homeostase proteica. (proteostase). Isso aumenta a possibilidade de desenvolver um tratamento universal que se concentre no direcionamento dos gatilhos comuns de doenças neurológicas.

O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, musculoesquelética e nervosa ou a artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referências:

  • Dinkova-Kostova, Albena T, et al. "Ativação da sinalização Nrf2 como tratamento comum de doenças neurodegenerativas". Ativação da sinalização Nrf2 como tratamento comum de doenças neurodegenerativas | Gestão de Doenças Neurodegenerativas, 23, maio de 2017, www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/nmt-2017-0011#.


Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.


Neural Zoomer Plus para Doenças Neurológicas

O Dr. Alex Jimenez utiliza uma série de testes para ajudar a avaliar doenças neurológicas. O Zoom NeuralTM Plus é uma variedade de autoanticorpos neurológicos que oferece reconhecimento específico de anticorpo para antígeno. O Zoomer Neural VibranteTM O Plus foi desenvolvido para avaliar a reatividade de um indivíduo aos antígenos neurológicos 48, com conexões a uma variedade de doenças neurologicamente relacionadas. O Zoomer Neural VibranteTM O Plus visa reduzir as condições neurológicas, capacitando pacientes e médicos com um recurso vital para a detecção precoce de riscos e um foco aprimorado na prevenção primária personalizada.

Sensibilidade alimentar para a resposta imune de IgG e IgA

O Dr. Alex Jimenez utiliza uma série de testes para ajudar a avaliar os problemas de saúde associados às sensibilidades alimentares. O Zoom de Sensibilidade AlimentarTM é uma matriz de antígenos alimentares comumente consumidos 180 que oferece reconhecimento muito específico de anticorpo para antígeno. Este painel mede a sensibilidade de IgG e IgA de um indivíduo a antígenos alimentares. A capacidade de testar anticorpos IgA fornece informações adicionais aos alimentos que podem estar causando danos nas mucosas. Além disso, este teste é ideal para pacientes que podem estar sofrendo de reações tardias a determinados alimentos. A utilização de um teste de sensibilidade alimentar baseado em anticorpos pode ajudar a priorizar os alimentos necessários para eliminar e criar um plano de dieta personalizado, de acordo com as necessidades específicas do paciente.

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