Neurologia Funcional: Desregulação e Excototoxicidade do Glutamato

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A excitotoxicidade é caracterizada como um insulto agudo que causa a morte das células nervosas devido à ativação excessiva dos iGluRs. A excitotoxicidade aguda desempenha um papel fundamental em uma variedade de problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC), incluindo isquemia cerebral, TCE e status epilepticus. Os mecanismos de excitotoxicidade aguda são diferentes para todos os problemas de saúde.

Com a isquemia cerebral, a excitotoxicidade associada ao L-glutamato e ao L-aspartato ocorre em poucos minutos devido ao crescimento do L-glutamato cerebral extracelular e do L-aspartato. Como estes também são dependentes de energia, a perda abrupta de energia devido ao desligamento do fluxo sanguíneo pode, finalmente, quebrar a membrana neuronal e astroglial. Nos neurônios, a despolarização da membrana contribui para a descarga vesicular. Além disso, a degradação de energia pode até causar uma mudança em sua ação, fazendo com que o L-glutamato e o L-aspartato ativem e afetem a homeostase iônica, o que pode interromper a ação do EAAT. A ativação do L-glutamato / L-aspartato contribui para a excitotoxicidade através da superativação de iGluRs do tipo NMDA, como demonstrado pela eficiência dos antagonistas do NMDA em modelos animais de isquemia cerebral transitória.

No TCE, o dano mecânico do tecido e a ruptura da barreira hematoencefálica podem desencadear uma neurodegeneração secundária aguda, que, juntamente com a neuroinflamação e o estresse oxidativo, está associada à ativação do L-glutamato nos compartimentos intracelulares e, portanto, à excitotoxicidade aguda. Mudança, aplicação aguda do antagonista NMDA MK801 após TBI melhora a perda neuronal e anormalidades comportamentais a longo prazo, entre outras.

No status epiléptico, a continuação da atividade sincronizada das redes neuronais excitatórias, bem como a quebra contínua dos mecanismos de restrição, é a principal fonte de ativação do L-glutamato e L-aspartato. Como a severidade da atividade síncrona depende do envolvimento das células nervosas em um sistema neuronal, bem como a capacidade de uma célula neural suportar o excesso de glutamato depende principalmente do padrão de expressão dos iGluRs, uma degeneração das populações neuronais um tanto restrita e associada à maturação que é causado por crises epilépticas prolongadas. O significado da excitotoxicidade no status epiléptico é mostrado como antagonistas do NMDA, como a cetamina, diminuem a perda adrenal.

Excitotoxicidade em doenças neurológicas

Como os EAATs foram desregulados em vários problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC) e no L-glutamato e no L-aspartato, a depuração pode finalmente afetar a excitotoxicidade das doenças neurológicas, muitos profissionais de saúde decidiram determinar substâncias que causam EAAT2 ou o principal EAAT no cérebro e, geralmente, mostram-se desreguladas. Isso demonstrou substâncias que mostram a expressão astrocítica de EAAT2, tanto em estudos de pesquisa in vitro quanto in vivo. Vários deles também demonstraram propriedades protetoras em modelos animais de doenças neurológicas. O Cef é um dos compostos mais avaliados e foi analisado nos modelos AD, HD e ALS com resultados positivos. No entanto, nenhuma das substâncias foi extensivamente pesquisada por sua capacidade de interagir com outras vias neuroprotetoras. Também foi demonstrado que o Cef promove a expressão de EAAT2, mas também desencadeia o fator de transcrição Nrf2, que resulta na transcrição de uma ampla gama de genes envolvidos na citoproteção e proteção antioxidante. Como se acredita que o estresse oxidativo desempenhe um papel essencial em muitas, senão todas, doenças neurológicas, essa via pode ser responsável pela neuroproteção causada pelo Cef. Além disso, foi demonstrado que o xCT, que pode ser um dos alvos a jusante do Nrf2, foi regulado positivamente pelo Cef in vitro e in vivo. Outra substância promotora de EAAT2 in vitro, MS-153, protegeu eficientemente contra a neurodegeneração secundária após lesão cerebral traumática, bem como através de outros mecanismos que não a regulação positiva para EAAT2. Evidências de experimentos conceituais que demonstram o aumento da estimulação por meio de iGluRs em doenças neurodegenerativas precisam de manipulações de sua fisiologia de neurotransmissores.

Os camundongos Glud1 Tg demonstram um modelo de excitotoxicidade associado à ativação aprimorada de L-glutamato sináptico com perda neuronal restrita. No entanto, esse modelo animal de neurotransmissão glutamatérgica ainda não foi utilizado para analisar se a superexpressão do Glud1 agrava o fenótipo de modelos de camundongos em doenças neurológicas. Outra versão envolve o mouse com EAAT2. Camundongos knockout para a EAAT2 homozigotos têm problemas de saúde associados à morte prematura por causa da epilepsia, bem como atrofia cortical focal e do hipocampo. No entanto, os camundongos knockout para a EAAT2 heterozigotos se desenvolvem normalmente e mostram apenas anormalidades comportamentais leves. Este modelo de camundongo com hiperfunção moderada de glutamato foi utilizado em uma coleção de evidências de estudos de pesquisa de princípio que demonstraram o papel fundamental do glutamato. Os camundongos ALS, que têm a mutação G93A mSOD1 e uma quantidade reduzida de EAAT2 (SOD1 (G93A) / EAAT2 ±), revelaram um aumento na velocidade do declínio motor acompanhado por perda anterior de neurônios motores quando comparados a camundongos G93A mSOD1 Tg mutantes únicos . Uma diminuição na sobrevida também foi demonstrada nesses camundongos mutantes. Quando cruzadas com camundongos transgênicos que expressam mutações do precursor da proteína β-amilóide humana e da presenilina-1 (AβPPswe / PS1ΔE9), a perda parcial de memória espacial desmascarada EAAT2 em déficits de memória não desmascarada EAAT6 em camundongos com um mês de idade que expressam AβPPswe / PS1ΔEXNUM. Esses camundongos demonstraram um aumento na proporção de Aβ9 / Aβ42 insolúvel em detergente, demonstrando que a escassez da função transportadora de glutamato causa, finalmente, processos patogênicos prematuros associados à DA. Em comparação, o fenótipo do modelo de mouse R40 / 6 HD não foi alterado em ratos que tinham apenas um alelo EAAT2. Mais pesquisas ainda são necessárias para mais evidências.

Como complemento a esses estudos, também foram desenvolvidos camundongos transgênicos que superexpressam EAAT2 em astrócitos através do promotor GFAP. Os camundongos EAAT2 / G93A mSOD1 double Tg demonstraram uma melhora moderada de seu fenótipo do tipo ALS com um atraso estatisticamente significativo (tempos 14) na diminuição da força de preensão e perda de neurônios motores, bem como em outras ocasiões, como a ativação da caspase-3 e SOD1, embora não no início da paralisia, perda de peso ou vida útil prolongada, quando comparado com os companheiros de ninhada monotransgênicos G93A mSOD1. Exatamente o mesmo modelo de camundongo transgênico EAAT2 foi utilizado para avaliar o efeito de melhora do L-glutamato astrocítico e captação de L-aspartato por cruzamento com um modelo animal de camundongos AD, AβPPswe / Ind. Níveis aumentados de proteína EAAT2 aumentaram consideravelmente e melhoraram o funcionamento cognitivo geral, restauraram a ética sináptica e diminuíram as placas amilóides nesses camundongos AD.

Em camundongos nos quais a regulação e o manejo geneticamente modificados de xCT causam uma falta no sistema antiporter de glutamato / cistina x-c, a redução óbvia de L-glutamato extra-sináptico está associada à tremenda resistência dos neurônios dopaminérgicos contra a neurodegeneração induzida por 6-hidroxidopamina, talvez como conseqüência da excitotoxicidade reduzida. No entanto, a ativação microglial também demonstrou ser modulada por deficiências do sistema x-c, levando a um fenótipo mais neuroprotetor que oferece uma explicação para o efeito protetor da exclusão de xCT nessa circunstância.

Portanto, variações genéticas estimulam o papel da excitotoxicidade crônica em doenças neurodegenerativas, particularmente a DA e a ELA. Todos esses modelos representam mudanças ao longo da vida na neurotransmissão glutamatérgica. Esses modelos não podem determinar se a utilização de drogas e / ou medicamentos pode afetar diretamente os níveis de glutamato durante todo o processo neurodegenerativo e / ou ser protetora. A avaliação e a análise do medicamento indutor de EAAT2 para a progressão de modelos de camundongos induzíveis e sua interação com outras vias de sinalização ainda são garantidas por pesquisadores e profissionais de saúde.

Em muitos estudos, evidências e medidas de resultados demonstraram que a desregulação e excitotoxicidade do glutamato em muitas doenças neurológicas, incluindo AD, HD e ALS, levam à neurodegeneração e a uma variedade de sintomas associados aos problemas de saúde. O objetivo do artigo a seguir é discutir e demonstrar o papel da desregulação e excitotoxicidade do glutamato nas doenças neurodegenerativas. Os mecanismos de excitotoxicidade são diferentes para cada problema de saúde. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST


Formulário de Avaliação Metabólica

O seguinte Formulário de Avaliação Metabólica pode ser preenchido e apresentado ao Dr. Alex Jimenez. Os grupos de sintomas listados neste formulário não devem ser utilizados como diagnóstico de qualquer tipo de doença, condição ou qualquer outro tipo de problema de saúde.


A excitotoxicidade é caracterizada como um insulto agudo que causa morte celular devido ao excesso de ativação dos iGluRs. A excitotoxicidade desempenha um papel fundamental em uma variedade de problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC), incluindo isquemia cerebral, TCE e status epilepticus. Os mecanismos de excitotoxicidade aguda são diferentes para todos os problemas de saúde. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios crônicos do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referências

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - qual é a evidência?" Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.


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