Neurologia Funcional: Desregulação e Excototoxicidade do Glutamato

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A excitotoxicidade é caracterizada como um insulto agudo que causa a morte das células nervosas devido à ativação excessiva de iGluRs. A excitotoxicidade aguda desempenha um papel fundamental em uma variedade de problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC), incluindo isquemia cerebral, TCE e estado de mal epiléptico. Os mecanismos de excitotoxicidade aguda são diferentes para cada problema de saúde.

 

Com a isquemia cerebral, a excitotoxicidade associada ao L-glutamato e ao L-aspartato ocorre em poucos minutos devido ao crescimento do L-glutamato cerebral extracelular e do L-aspartato. Como estes também são dependentes de energia, a perda abrupta de energia devido ao desligamento do fluxo sanguíneo pode, finalmente, quebrar a membrana neuronal e astroglial. Nos neurônios, a despolarização da membrana contribui para a descarga vesicular. Além disso, a degradação de energia pode até causar uma mudança em sua ação, fazendo com que o L-glutamato e o L-aspartato ativem e afetem a homeostase iônica, o que pode interromper a ação do EAAT. A ativação do L-glutamato / L-aspartato contribui para a excitotoxicidade através da superativação de iGluRs do tipo NMDA, como demonstrado pela eficiência dos antagonistas do NMDA em modelos animais de isquemia cerebral transitória.  

 

No TCE, o dano mecânico do tecido e a ruptura da barreira hematoencefálica podem desencadear uma neurodegeneração secundária aguda, que, juntamente com a neuroinflamação e o estresse oxidativo, está associada à ativação do L-glutamato nos compartimentos intracelulares e, portanto, à excitotoxicidade aguda. Mudança, aplicação aguda do antagonista NMDA MK801 após TBI melhora a perda neuronal e anormalidades comportamentais a longo prazo, entre outras.  

 

No status epiléptico, a continuação da atividade sincronizada das redes neuronais excitatórias, bem como a quebra contínua dos mecanismos de restrição, é a principal fonte de ativação do L-glutamato e L-aspartato. Como a severidade da atividade síncrona depende do envolvimento das células nervosas em um sistema neuronal, bem como a capacidade de uma célula neural suportar o excesso de glutamato depende principalmente do padrão de expressão dos iGluRs, uma degeneração das populações neuronais um tanto restrita e associada à maturação que é causado por crises epilépticas prolongadas. O significado da excitotoxicidade no status epiléptico é mostrado como antagonistas do NMDA, como a cetamina, diminuem a perda adrenal.

 

Excitotoxicidade em doenças neurológicas

 

Como os EAATs foram desregulados em vários problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC) e no L-glutamato e no L-aspartato, a depuração pode finalmente afetar a excitotoxicidade das doenças neurológicas, muitos profissionais de saúde decidiram determinar substâncias que causam EAAT2 ou o principal EAAT no cérebro e, geralmente, mostram-se desreguladas. Isso demonstrou substâncias que mostram a expressão astrocítica de EAAT2, tanto em estudos de pesquisa in vitro quanto in vivo. Vários deles também demonstraram propriedades protetoras em modelos animais de doenças neurológicas. O Cef é um dos compostos mais avaliados e foi analisado nos modelos AD, HD e ALS com resultados positivos. No entanto, nenhuma das substâncias foi extensivamente pesquisada por sua capacidade de interagir com outras vias neuroprotetoras. Também foi demonstrado que o Cef promove a expressão de EAAT2, mas também desencadeia o fator de transcrição Nrf2, que resulta na transcrição de uma ampla gama de genes envolvidos na citoproteção e proteção antioxidante. Como se acredita que o estresse oxidativo desempenhe um papel essencial em muitas, senão todas, doenças neurológicas, essa via pode ser responsável pela neuroproteção causada pelo Cef. Além disso, foi demonstrado que o xCT, que pode ser um dos alvos a jusante do Nrf2, foi regulado positivamente pelo Cef in vitro e in vivo. Outra substância promotora de EAAT2 in vitro, MS-153, protegeu eficientemente contra a neurodegeneração secundária após lesão cerebral traumática, bem como através de outros mecanismos que não a regulação positiva para EAAT2. Evidências de experimentos conceituais que demonstram o aumento da estimulação por meio de iGluRs em doenças neurodegenerativas precisam de manipulações de sua fisiologia de neurotransmissores.  

 

Glud1 Tg mice demonstrate a model of excitotoxicity associated with enhanced synaptic L-glutamate activation with restricted neuronal loss. However, this animal model of glutamatergic neurotransmission has not yet been utilized to analyze if Glud1 over-expression aggravates the phenotype of mouse models in neurological diseases. Another version involves the EAAT2-deficient mouse. Homozygous EAAT2 knock-out mice have health issues associated with premature death because of epilepsy as well as hippocampal and focal cortical atrophy. Heterozygous EAAT2 knock-out mice, however, develop normally and show only mild behavioral abnormalities. This mouse model of moderate glutamate hyperfunction has been utilized in a collection of evidence of principle research studies which demonstrated the fundamental role of glutamate. ALS mice, which have both the G93A mSOD1 mutation and a decreased quantity of EAAT2 (SOD1(G93A)/EAAT2±), revealed an increase in the speed of motor decline accompanied by earlier motor neuron loss when compared with single mutant G93A mSOD1 Tg mice. A decrease in survival was also demonstrated in these mutant mice. When crossed with transgenic mice expressing mutations of the human amyloid-? protein precursor and presenilin-1 (A?PPswe/PS1?E9), partial loss of EAAT2 unmasked spatial memory deficits in 6-month-old mice expressing A?PPswe/PS1?E9. These mice demonstrated an increase in the ratio of detergent-insoluble A?42/A?40 demonstrating that shortages in glutamate transporter function ultimately cause premature pathogenic processes associated with AD. By comparison, the phenotype of the R6/2 HD mouse model wasn’t changed in mice which had only one EAAT2 allele. Further research studies are still necessary for further evidence.  

 

As a complement to these research studies, transgenic mice which over-express EAAT2 in astrocytes through the GFAP promoter has also been developed. EAAT2/G93A mSOD1 double Tg mice demonstrated moderate amelioration of their ALS-like phenotype with a statistically significant (14 times ) delay in grip power decrease and loss of motor neurons as well as a decrease in other occasions, such as caspase-3 activation and SOD1, although not at the beginning of paralysis, weight loss or an extended life span when compared with monotransgenic G93A mSOD1 littermates. Exactly the same EAAT2 transgenic mouse model was utilized to evaluate the effect of improved astrocytic L-glutamate and L-aspartate uptake by cross-breeding with an animal model of AD, A?PPswe/Ind mice. Increased EAAT2 protein levels considerably increased and improved overall cognitive functioning, restored synaptic ethics, and decreased amyloid plaques in those AD mice.  

 

In mice in which genetically engineered regulation and management of xCT causes a lack in the glutamate/cystine antiporter system x?c, the obvious decrease of extrasynaptic L-glutamate is associated with the tremendous resistance of dopaminergic neurons against 6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration, perhaps as a consequence of reduced excitotoxicity. However, microglial activation has also been demonstrated to be modulated by system x?c deficiencies leading to a more neuroprotective phenotype which offers an explanation for the protective effect of xCT deletion in this circumstance.  

 

Portanto, variações genéticas estimulam o papel da excitotoxicidade crônica em doenças neurodegenerativas, particularmente a DA e a ELA. Todos esses modelos representam mudanças ao longo da vida na neurotransmissão glutamatérgica. Esses modelos não podem determinar se a utilização de drogas e / ou medicamentos pode afetar diretamente os níveis de glutamato durante todo o processo neurodegenerativo e / ou ser protetora. A avaliação e a análise do medicamento indutor de EAAT2 para a progressão de modelos de camundongos induzíveis e sua interação com outras vias de sinalização ainda são garantidas por pesquisadores e profissionais de saúde.  

 

Em muitos estudos, evidências e medidas de resultados demonstraram que a desregulação e excitotoxicidade do glutamato em muitas doenças neurológicas, incluindo AD, HD e ALS, levam à neurodegeneração e a uma variedade de sintomas associados aos problemas de saúde. O objetivo do artigo a seguir é discutir e demonstrar o papel da desregulação e excitotoxicidade do glutamato nas doenças neurodegenerativas. Os mecanismos de excitotoxicidade são diferentes para cada problema de saúde. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

 


 

Formulário de Avaliação Metabólica

 

O seguinte Formulário de Avaliação Metabólica pode ser preenchido e apresentado ao Dr. Alex Jimenez. Os grupos de sintomas listados neste formulário não devem ser utilizados como diagnóstico de qualquer tipo de doença, condição ou qualquer outro tipo de problema de saúde.  

 


 

A excitotoxicidade é caracterizada como um insulto agudo que causa morte celular devido ao excesso de ativação dos iGluRs. A excitotoxicidade desempenha um papel fundamental em uma variedade de problemas de saúde do sistema nervoso central (SNC), incluindo isquemia cerebral, TCE e status epilepticus. Os mecanismos de excitotoxicidade aguda são diferentes para todos os problemas de saúde. O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa, além de artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios crônicos do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .  

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez  

 

Referências  

 

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. ?? Toxicidade crônica do glutamato em doenças neurodegenerativas - quais são as evidências ?? Fronteiras na neurociência, Frontiers Media SA, 16 de dezembro de 2015, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 


 

Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

 

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.

 

 


 

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O Dr. Alex Jimenez utiliza uma série de testes para ajudar a avaliar doenças neurológicas. O Zoom NeuralTM Plus é uma variedade de autoanticorpos neurológicos que oferece reconhecimento específico de anticorpo para antígeno. O Zoomer Neural VibranteTM Plus é projetado para avaliar a reatividade de um indivíduo a 48 antígenos neurológicos com conexões a uma variedade de doenças neurologicamente relacionadas. O Zoomer Neural VibranteTM O Plus visa reduzir as condições neurológicas, capacitando pacientes e médicos com um recurso vital para a detecção precoce de riscos e um foco aprimorado na prevenção primária personalizada.  

 

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