Neurologia Funcional: Curcumina para Inflamação do Cérebro

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Com que frequência você se sente agitado, facilmente chateado e nervoso entre as refeições? Com que frequência você depende do café para continuar? Quantas vezes você tem dificuldade em se concentrar antes de comer? A inflamação é uma reação essencial do corpo humano. É acionado pelo sistema imunológico para nos proteger de lesões, infecções e / ou doenças. No entanto, o que acontece se houver muita inflamação no corpo humano? E o que acontece se houver muita inflamação no cérebro?

A neuroinflamação pode causar uma variedade de problemas de saúde, como ansiedade, estresse, depressão, nevoeiro cerebral, fadiga e até letargia, entre outros sintomas bem conhecidos. Felizmente, existe um remédio natural que pode ajudar a reduzir tremendamente a inflamação e melhorar a função cerebral. Segundo estudos, a curcumina pode ajudar a combater a neuroinflamação. O objetivo do artigo abaixo é discutir os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na microglia, na saúde cerebral e no bem-estar.

Efeitos anti-inflamatórios da curcumina em células microgliais

Abstrato

O ácido lipoteicóico (LTA) induz moléculas neuroinflamatórias, contribuindo para a patogênese de doenças neurodegenerativas. Portanto, a supressão de moléculas neuroinflamatórias poderia ser desenvolvida como um método terapêutico. Embora os dados anteriores apóiem ​​um efeito imunomodulador da curcumina, as vias de sinalização subjacentes são amplamente não identificadas. Aqui, investigamos as propriedades anti-neuroinflamatórias da curcumina em células microgliais BV-2 estimuladas por LTA. A secreção inflamatória de fator de necrose tumoral de citocina-α [TNF-α, prostaglandina E2 (PGE2) e óxido nítrico (NO]) em células microgliais induzidas por LTA foi inibida pela curcumina.A curcumina também inibiu as sintases induzíveis por NO induzidas por LTA (iNOS) e ciclooxigenase Expressão de -2 (COX-2). Posteriormente, nossos estudos mecanicistas revelaram que a curcumina inibe a fosforilação induzida por LTA da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), incluindo ERK, p38, Akt e translocação de NF-κB. Expressão de (HO) -1HO-1 e fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf-2) em células microgliais A inibição de HO-1 reverteu o efeito inibidor de HO-1 em mediadores inflamatórios liberados em células microgliais estimuladas por LTA. Tomados em conjunto, nossos resultados sugerem que a curcumina pode ser um potencial agente terapêutico para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos através da supressão de respostas neuroinflamatórias. Palavras-chave: curcumina, neuroinflamação, TLR2, HO-1, células microgliais

Introdução

A neuroinflamação crônica desempenha um papel importante em várias doenças neurodegenerativas, incluindo DA, doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (HD), acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica lateral (ELA) e esclerose múltipla (EM) (Spangenberg e Green, 2017). A neuroinflamação é intercetada pela ativação da microglia, as células efetoras primárias e as células imunes residentes do SNC (Nakagawa e Chiba, 2015). As células microgliais podem ser ativadas em resposta à morte neuronal ou dano neuronal induzido por respostas neuroinflamatórias ou por toxinas extracelulares, como bactérias e patógenos (Larochelle et al., 2015). Na neuroinflamação, a microglia ativada libera vários tipos de citocinas, quimiocinas, espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio para o desenvolvimento e manutenção de respostas inflamatórias (Moss e Bates, 2001). A produção excessiva desses mediadores inflamatórios pode causar danos neuronais e morte. Evidências acumuladas sugerem que o controle da ativação microglial pode atenuar a gravidade da doença neurodegenerativa (Perry et al., 2010). Portanto, o desenvolvimento de agentes anti-neuroinflamatórios para a inibição da ativação microglial pode ser benéfico para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

Microglia expressa receptores de reconhecimento de padrões (PRR) que podem se ligar a padrões moleculares associados a padrões (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs), como lipopolissacarídeo (LPS) e ácido lipoteicóico (LTA), respectivamente (Jack et al., 2005 ) Os TLRs, uma classe principal de PRRs, desempenham um papel crucial na defesa do hospedeiro, induzindo respostas imunes inatas. Cada vez mais, estudos indicam que o agonista TLR2 LTA está envolvido na patogênese de doenças infecciosas do SNC e pode induzir danos neuronais (Neher et al., 2011). A inibição da ativação de TLR2 atenua a ativação de células microgliais e o acúmulo de β amilóide no cérebro (McDonald et al., 2016; Hossain et al., 2017). A transdução de sinal via TLR2 é mediada por diferentes proteínas adaptadoras, incluindo MyD88, que promove a sinalização a jusante via ativação de MAPK e NF-κB, levando à expressão de mediadores inflamatórios (Larochelle et al., 2015).

Moléculas inflamatórias e oxidativas são ativadores muito potentes do Keap-Nrf2 (fator 2 relacionado ao NF-E2), que induz a expressão das enzimas de desintoxicação da Fase II para se adaptar à condição de estresse oxidativo (Rojo et al., 2010). Normalmente, o Nrf2 atua de forma inativa. Após a estimulação, o Nrf2 se separa do Keap1 e transloca-se para o núcleo, onde se liga ao elemento de resposta antioxidante (ARE) para ativar a transcrição de genes antioxidantes para a citoproteção (Ma, 2013; Cho et al., 2015). Um dos genes regulados pelo Nrf2 é a heme oxigenase-1 (HO-1), que possui uma sequência ARE na sua região promotora. Recentemente, foi relatado que HO-1 é um fator predominante no controle do estresse oxidativo e respostas inflamatórias em doenças neurodegenerativas (Schipper et al., 2009). HO-1 é a primeira enzima limitadora de taxa induzível na degradação do heme em subprodutos. O HO-1 pode proporcionar efeito de neuroproteção ou neurotóxico devido ao equilíbrio entre os efeitos benéficos e tóxicos dos produtos heme e heme (Mancuso et al., 2010). Foi demonstrado que um subproduto do HO-1, a bilirrubina, protege os neurônios do estresse oxidativo in vivo e in vitro. A bilirrubina pode ser oxidada em biliverdina eliminando os radicais peroxil (Chen, 2014). Foi sugerido que HO-1, biliverdin e CO têm propriedades anti-inflamatórias (Jazwa e Cuadrado, 2010). Outro estudo sugeriu que ratos sem HO-1 eram vulneráveis ​​a estímulos pró-inflamatórios e desenvolveram inflamação crônica devido à redução dos níveis de ferro (Chora et al., 2007). Além disso, um estudo recente sugeriu que a regulação positiva das vias Nrf2 e HO-1 inibia significativamente a reação inflamatória na microglia ativada (Kim et al., 2016). Nrf2 inibiu a hiperativação microglial suprimindo p38 MAPK e a via de sinalização de NF-κB (Kim BW et al., 2013). A nocaute de Nrf2 em camundongos mostrou ser hipersensível à neuroinflamação, como indicado por um aumento nos marcadores inflamatórios iNOS, IL-6 e TNF-α (Rojo et al., 2010). Consequentemente, Nrf2 e HO-1 foram considerados como alvos terapêuticos importantes para doenças neurodegenerativas (Koh et al., 2011; Zhang et al., 2014).

A curcumina, o principal curcuminóide isolado de Curcuma longa L. (açafrão) tem sido usado há séculos no sudeste da Ásia, tanto como remédio medicinal quanto como alimento (Kunnumakkara et al., 2017). Curcumina, desmetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, ar-turmerona, α-turmerona e β-turmerona são os principais compostos bioativos encontrados em C. longa. Em estudos farmacológicos modernos, os constituintes de C. longa, particularmente a curcumina, mostraram atividades farmacológicas promissoras devido a seus efeitos anti-neuroinflamatórios, neuroprotetores, quimiopreventivos, imunomoduladores e potencialmente quimioterapêuticos (Garcia-Alloza et al., 2007; Zhou et al., 2017). Um estudo anterior mostrou que a curcumina inibe as respostas inflamatórias induzidas por LPS nos macrófagos RAW264.7, sugerindo um papel potencial da curcumina na infecção bacteriana anti-Gram-negativa (Zhou et al., 2017) e pesquisas in vivo e in vitro demonstraram que a curcumina exibe efeitos anti-inflamatórios (Garcia-Alloza et al., 2007; Prakobwong et al., 2011; Parada et al., 2015; Li et al., 2016). Além disso, também foi relatado que a curcumina promove o desenvolvimento do fenótipo microglial M2 de maneira dependente de HO-1 e reduz a indução de iNOS, protegendo as células microgliais contra o estresse oxidativo (Parada et al., 2015). No presente estudo, investigamos se a curcumina poderia afetar a ativação microglial induzida por LTA. O ligando TLR2 LTA é um constituinte principal da parede celular de bactérias Gram-positivas. Mostramos que a curcumina exibe efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes na microglia BV2 estimulada por LTA através da ativação dos mecanismos citoprotetores HO-1 / Nrf2 / ARE.

Materiais e Métodos

Materiais

A curcumina e outros reagentes foram adquiridos na Sigma (C7727,> 80%, St. Louis, MO, Estados Unidos). Protoporfirina IX (SnPP) e anticorpos direcionados contra HO-1 (sc-390991) - Nrf2 (sc-722), proteína de ligação a TATA (TBP; sc-74595), α-tubulina (sc-134237) e β-actina (sc-130065) - foram adquiridos da Santa Cruz Biotechnology, Inc., (Dallas, TX, Estados Unidos). Anticorpos direcionados contra iNOS (13120) - fosforilado (p) -MAPK (9910s), MAPK (9926), proteína quinase B (Akt; 4685), p-Akt (13038) e um kit de via NF-κB (9936) - foram adquiridos à Cell Signaling Technology, Inc., (Danvers, MA, Estados Unidos). O LTA foi obtido da InvivoGen (tlrl-pslta, Toulouse, França). Além disso, o inibidor de JNK (inibidor de JNK II; 420119), o inibidor de Akt (wortmannin; 12-338), o inibidor de ERK (PD98059, 513000) e o inibidor de p38 (SB230580, 559395) foram adquiridos da EMD Millipore (Billerica, MA, Estados Unidos) ) O meio de cultura de células, DMEM e soro fetal bovino (FBS) foram adquiridos à Gibco BRL (agora Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Estados Unidos).

Cultura de células

As células microgliais de camundongo BV-2 foram adquiridas da ATCC. As células foram cultivadas em DMEM suplementado com FBS inativado por calor 10% e penicilina-estreptomicina 0.1% (BioSource International, Camarillo, CA, Estados Unidos) a 37 ° C em uma atmosfera umidificada de ar 5% CO2 e 95%.

Ensaio de Viabilidade Celular

A citotoxicidade da curcumina foi avaliada usando um ensaio colorimétrico à base de microcultura [3- (4,5-Dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazólio] (MTT). As células foram incubadas em placas de poço 24 a uma densidade de células 5 × 105 por poço. A solução de MTT (5 ml de 5 mg / ml) foi adicionada a cada poço (concentração final 62.5 mg / ml). Após incubação por 3 h a 37 ° C em 5% CO2, o sobrenadante foi removido e os cristais de formazan produzidos em células viáveis ​​foram solubilizados com 150 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). A absorvância de cada poço foi então lida a 570 nm usando um leitor de microplacas (Wallac 1420; PerkinElmer, Inc., Boston, MA, Estados Unidos).

Medição da concentração de nitrito

A síntese de NO em culturas de células foi medida pelo método de Griess com microplaca. Para medir o nitrito, as alíquotas 100-μl foram removidas do meio condicionado e incubadas com um volume igual de reagente Griess [1% sulfanilamida / 0.1% N- (1-naftil) -etilenodiaminado cloridrato / 2.5% H3PO4] em temperatura ambiente para 10% min. A concentração de nitrito foi determinada medindo a absorvância a 540 nm com um espectrofotômetro de microplaca Vmax 96 para poços (Molecular Devices, Menlo Park, CA, Estados Unidos). Nitrito de sódio foi usado como padrão.

Medição da concentração de TNF-α e PGE2

As células foram incubadas primeiro com várias concentrações de curcumina por 1 he depois com LTA por 16 h. Após a incubação 24 h, os níveis de TNF-α e PGE2 foram quantificados nos meios de cultura usando um kit de ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN, Estados Unidos) de acordo com as instruções do fabricante.

Preparação do extrato nuclear

As células microgliais BV-2 foram lavadas três vezes com PBS frio e coletadas em 3000 μl de PBS usando centrifugação a 800 × g por 5 min (4 ° C). Os grânulos de células foram suspensos no tampão A [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM ditiotreitol (TDT); Inibidor de protease 0.2 mM (PI)] e incubado por 5 min em gelo. Tampão B [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA; glicerol 25% v / v; 0.1 mM DTT; O 0.2 mM PI] foi adicionado ao extrato celular e foi incubado em gelo por 5 min antes da centrifugação a 11,000 × g por 1 min a 4 ° C. As proteínas nucleares foram extraídas com a adição de tampão de lise completo B [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM DTT; 0.2 mM PI; 25% (p / v) de glicerina; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA] por 30 min a 4 ° C com vórtice ocasional. Após centrifugação a 11,000 × g por 5 min a 4 ° C, os sobrenadantes foram coletados e armazenados a -70 ° C.

Análise de Western Blot

As células BV-2 foram colhidas em um tampão de lise gelado (1% Triton X-100; 1% desoxicolato; 0.1% dodecil sulfato de sódio). O teor de proteínas dos lisados ​​celulares foi subsequentemente determinado usando o reagente de Bradford (Kit de Ensaio de Proteínas Bio-Rad I5000001; Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, Estados Unidos). As proteínas totais em cada amostra (50 μg) foram separadas por 7.5% SDS-PAGE e transferidas para as membranas de difluoreto de polivinilideno. Após o bloqueio dos locais de ligação não específicos com leite sem gordura 5% à temperatura ambiente por 30 min, as membranas foram incubadas com anticorpos primários direcionados contra iNOS (1: 500), p-Akt (1: 1,000), p- MAPK (1: 1,000), MAPK (1: 1,000), p-p65, p65 (1: 500), p-IκBα, IκBα (1: 1,000), HO-1 (1: 1,000), Nrf2 (1: 1,000) ), TBP (1: 3,000), α (1: 1,000), HO-1 (1: 1.0) e actina (1: 3,000) por 16 h a 4 ° C. Isso foi seguido por incubação com anticorpos secundários anti-coelho conjugados com peroxidase de rábano silvestre (sc-2768; 1: 5,000) ou anti-camundongo (sc-2371; 1: 5,000) anticorpos secundários (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) à temperatura ambiente para 1 h. Tubulina foi usada como controle de carregamento para cada faixa. As proteínas foram visualizadas usando um kit de detecção de quimioluminescência aprimorado (GE Healthcare, Chicago, IL, Estados Unidos). Após a lavagem com PBS com Tween-20, as bandas de proteínas foram visualizadas usando o Gel Docsed como controle de carregamento para cada faixa. As proteínas foram visualizadas usando um analisador Quant 350 (GE Healthcare).

RT-PCR em tempo real

O RNA total foi isolado das células usando um kit de isolamento de RNA mini spin de RNA (GE Healthcare, Uppsala, Suécia) de acordo com as instruções do fabricante. O cDNA foi sintetizado a partir de 1 μg de RNA total usando Maxime RT PreMix (Takara, Gyeonggi-do, Japão) e oligo-dT15-primers ancorados. A PCR em tempo real foi realizada utilizando um instrumento Chromo4TM (Bio-Rad) e SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, Estados Unidos). Quantidades relativas de mRNA alvo foram determinadas utilizando o método do limiar comparativo (Ct) normalizando os valores alvo de mRNA Ct com os da β-actina (Ct). As sequências principais utilizadas no estudo foram mostradas na Tabela 1.

Análise Estatística

Os dados são expressos como a média (desvio padrão, DP). Cada experimento foi repetido pelo menos três vezes. A análise estatística foi realizada usando o software Statistical Package for GraphPad Prism (versão 16.0) para determinar diferenças significativas. Utilizamos o teste t de Student ou a análise de variância unidirecional (ANOVA), seguida pelos testes post hoc de Dunn para análises. Valores de p <0.05 foram considerados estatisticamente significantes.

Resultados

A curcumina não afetou a viabilidade celular

Foram realizadas experiências de viabilidade celular para determinar se as concentrações de curcumina utilizadas neste estudo afetaram a viabilidade da microglia BV2. A Figura 1 mostra que a curcumina na faixa de concentração de 5 – 20 μM, juntamente com ou sem 5 μg / ml de LTA, não produziu citotoxicidade na microglia BV2. Portanto, usamos essas concentrações de curcumina para um estudo mais aprofundado.

A curcumina impediu a produção de moléculas neuroinflamatórias em Microglia BV2 ativada por LTA

Para investigar os efeitos da curcumina na secreção de citocinas inflamatórias, as células BV2 foram tratadas com LTA na presença e ausência de curcumina por 24 h. A curcumina não foi removida antes da adição de LTA. A liberação de NO, PGE2 e TNF-α foi significativamente reduzida e dependente da dose pela curcumina (Figuras 2A – C). Além disso, o LTA aumentou a expressão do mRNA de iNOS e COX-2. A incubação com curcumina suprimiu a expressão de mRNA de COX-2 e iNOS em células microgliais BV2 estimuladas por LTA de maneira dependente da concentração (Figuras 2D, E).

Ativação de NF-κB induzida por curcumina por LTA em células microgliais BV-2

Os genes que codificam a expressão da proteína inflamatória em resposta à ativação microglial estavam sob o controle da transcrição de NF-κB. Portanto, examinamos o efeito da curcumina na ativação de NF-κB em células microgliais estimuladas por LTA. Os resultados mostraram que o LTA induziu um aumento característico na fosforilação de IκBα. Após o pré-tratamento com curcumina, os níveis de p-IκBα foram significativamente reduzidos de maneira dependente da concentração (Figura 3 e Figura Suplementar S1). Consistentemente, a translocação nuclear da subunidade NF-κB p65 induzida por LTA também foi atenuada pelo pré-tratamento com curcumina. Tomada em conjunto, a curcumina provavelmente atenua a expressão de moléculas neuroinflamatórias, suprimindo a translocação nuclear e a ativação do NF-κB. Quantificação com análise estatística foi fornecida como dados de suporte.

Ativação induzida por LTA de p38 e ERK MAPK induzida por curcumina em células microgliais BV-2

Além do NF-κB, os MAPKs também são moduladores a montante de moléculas neuroinflamatórias nas células microgliais. Estudos anteriores mostraram que a curcumina antagonizou a fosforilação de MAPKs induzidas por LPS em micrófagos (Yang et al., 2008; Kunnumakkara et al., 2017). Para investigar se a curcumina inibe a neuroinflamação através da regulação de MAPKs, examinamos seus efeitos na fosforilação de MAPK induzida por LTA. As células microgliais BV-2 foram pré-tratadas com diferentes concentrações de curcumina por 3 h e depois foram estimuladas com LTA por 1 h. Conforme mostrado na Figura 4A e na Figura Suplementar S2, a curcumina inibiu a fosforilação de ERK, p38 e Akt induzida por LTA. No entanto, a curcumina até 20 μM não afetou a fosforilação de JNK induzida por LTA. Foi relatado que a via de MAPK medeia a produção de citocinas, quimiocinas e outras moléculas neuroinflamatórias. Portanto, investigamos a seguir o papel de ERK, p38, JNK e Akt na produção de moléculas neuroinflamatórias das células BV2 usando os inibidores de ERK, p38, JNK e Akt. No entanto, apenas o inibidor de p38 SB203580 diminuiu significativamente a liberação induzida por LTA dos níveis de expressão de NO e mRNA de iNOS (Figuras 4B, C). Embora a fosforilação de JNK não tenha sido inibida pela curcumina, o inibidor de JNK II inibiu significativamente a liberação de NO induzida por LTA (Figura 4B). Os resultados sugerem que as vias de sinalização de MAPKs estão envolvidas nos efeitos anti-neuroinflamatórios da curcumina no microglial estimulado por LTA. A quantificação com análise estatística é fornecida como dados de suporte.

A inibição do sinal inibidor da HO-1 aboliu o efeito inibitório da curcumina nas respostas neuroinflamatórias

O HO-1 atua como um modulador anti-inflamatório e antioxidante na microglia (Schipper et al., 2009). As análises por Western blot e RT-PCR mostraram que a curcumina aumentou a expressão de HO-1 nos níveis de proteína e mRNA, conforme mostrado nas Figuras 5A-D e na Figura Suplementar S3. A expressão de mRNA e proteína HO-1 foi aumentada ao máximo em células microgliais BV-2 tratadas com curcumina 20μM por 4 he 8 h, respectivamente. Além disso, a curcumina aumentou a translocação nuclear do Nrf2 dentro do 1 he prolongou seu estado de translocação nuclear para o 2 h (Figuras 5E, F e Figura Suplementar S3). Em seguida, investigamos se HO-1 induzido por curcumina media uma resposta anti-neuroinflamatória em células microgliais BV-2 estimuladas por LTA. Tratamos células com o inibidor de HO-1 SnPP. Avaliamos o efeito da curcumina na liberação de NO e TNF-α induzida por LTA. O tratamento com SnPP suprimiu significativamente a inibição da liberação de NO e TNF-a mediada pela curcumina (Figuras 5G, H). Tomados em conjunto, esses resultados revelam que a ativação do sinal HO-1 e Nrf-2 dependente da curcumina desempenha um papel crucial na regulação negativa das respostas neuroinflamatórias. A quantificação com análise estatística é fornecida como dados de suporte.

Discussão

Foi relatado que Microglia, os principais macrófagos residentes do SNC, são as principais células efetoras na mediação da neuroinflamação e morte neuronal seletiva (Perry et al., 2010). As células microgliais aumentam a produção de moléculas neuroinflamatórias após exposição a ativadores como LPS e LTA através de seus receptores de superfície, TLR4 e TLR2, respectivamente (Perry e Holmes, 2014; Hossain et al., 2017). O aumento da expressão e ativação do TLR2 está associado à progressão de doenças neurodegenerativas, como DP e demência (Dzamko et al., 2017). Por exemplo, a ativação do TLR2 pode regular positivamente a α-sinucleína nos cérebros da DP e desempenhar papéis importantes na patogênese dos cérebros da DP (Roodveldt et al., 2013). Além disso, Kim C. et al. (2013) também mostrou que a neurodegeneração era atenuada por nocaute ou nocaute do TLR2 nos modelos de PD de roedores. Assim, o controle da ativação e neurotoxicidade da microglia mediada por TLR2 tem sido sugerido como uma importante abordagem terapêutica para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um agente potencial nesse processo pode ser a curcumina, que demonstrou exercer efeitos neuro-protetores e anti-inflamatórios em vários modelos de experimentos (Parada et al., 2015; Li et al., 2016). A curcumina é um composto natural altamente lipofílico. Um estudo anterior demonstrou bem que a curcumina é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e que está concentrada principalmente no hipocampo no cérebro (Tsai et al., 2011). Alguns estudos relataram que a curcumina inibiu o dano neuronal induzido pelo HIV-1 gp120 e proporcionou efeitos anti-neuroinflamatórios na microglia induzida por LPS (Gong et al., 2012). Esse efeito protetor da curcumina parece depender de suas ações anti-inflamatórias. A curcumina pode proteger os neurônios contra a neurotoxicidade mediada por microglia, tornando-se ineficiente em condições de depleção de microglia (Park et al., 2001; Yang et al., 2008; Parada et al., 2015). Estudos semelhantes em células periféricas também mostraram os efeitos anti-inflamatórios da curcumina. Usando macrófagos murinos RAW 264.7, estudos mostraram que a curcumina inibiu a liberação de PGE2, NO e TNF-α após a estimulação por LPS (Pae et al., 2008). No entanto, os efeitos da curcumina na neuroinflamação induzida por TLR2 em células microgliais não são totalmente compreendidos.

A regulação das vias de sinalização na microglia ativada é importante na manutenção da homeostase do SNC, pois as respostas neuroinflamatórias desreguladas podem resultar na morte de neurônios adjacentes através da liberação de moléculas inflamatórias, como citocinas, quimiocinas, NO e ROS (Perry e Holmes, 2014; Spangenberg e Green, 2017). Por exemplo, a síntese excessiva de NO sob endotoxinas resulta na formação de espécies reativas de nitrogênio e na morte de células neuronais (Perry et al., 2010). Demonstrou-se também que o PGE2 contribui para a morte neuronal através da ativação da via MAPK / ERK na microglia (Xia et al., 2015). Neste estudo, mostramos que a curcumina inibia a secreção de mediadores inflamatórios TNF-α, NO e PGE2 e a expressão de iNOS e COX-2 na micróglia BV2 estimulada com LTA. Mostramos ainda que a curcumina atenuou esses efeitos do LTA sem alterar a sobrevivência celular, sugerindo que a curcumina é segura e poderia ser considerada como um potencial agente terapêutico na neuroinflamação.

NF-κB é o principal fator de transcrição que desempenha papéis críticos na regulação da homeostase redox. NF-kB é considerado o principal regulador das respostas inflamatórias microgliais à lesão neuronal (Acharyya et al., 2007). Estudos recentes mostraram que a ativação de NF-κB controlava a expressão de moléculas inflamatórias, como NO, PGE2 e TNF-α e produção de IL-1b (Acharyya et al., 2007). Portanto, a modulação da ativação de NF-κB é considerada uma maneira crítica de controlar a ativação microglial. A ativação da via de sinalização NF-κB é mediada pela proteína IκB. A fosforilação de IκB resulta na dissociação de NF-κB, o que leva à indução de mediadores inflamatórios. Neste estudo, foi demonstrado que a curcumina produzia dupla inibição da fosforilação e degradação de IκBα, bem como translocação nuclear de p65, sugerindo que esse agente poderia estabilizar NF-κB no citoplasma microglial após estimulação com LTA em células microgliais BV-2 .

Nas células de mamíferos, as vias de sinalização de MAPKs, incluindo ERK, JNK e p38, contribuem para a produção de uma ampla variedade de mediadores neuroinflamatórios (Chantong et al., 2014). Neste estudo, o pré-tratamento com curcumina diminuiu a fosforilação de p38 e ERK. Além disso, o inibidor de p38 SB203580 reduziu significativamente a secreção de NO e a expressão de mRNA do principal gene pró-inflamatório, iNOS. Esses resultados sugeriram que a curcumina iniciou os efeitos anti-neuroinflamatórios nas células microgliais BV-2 estimuladas por LTA, parcialmente pela inibição da ativação do p38 MAPK. A via de sinalização dependente de PI3K / Akt promove respostas inflamatórias na microglia. O envolvimento da via Akt foi demonstrado na expressão de mediadores inflamatórios na microglia através da ativação de NF-κB na microglia (Lo et al., 2015). A curcumina suprimiu o Akt fosforilado, o alvo a jusante do PI3K. No entanto, o inibidor de PI3K, wortmannin, não mostrou nenhum efeito inibitório na secreção de NO ou na expressão de mRNA do iNOS. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que o efeito anti-neuroinflamatório da curcumina ocorre principalmente pela inibição da sinalização de NF-κB e MAPKs.

Também identificamos a via intracelular que regula negativamente a expressão da molécula inflamatória nas células microgliais. Nrf2 é um fator de transcrição sensível a redox que regula as respostas inflamatórias microgliais a infecções cerebrais. O efeito do Nrf2 foi descrito em diferentes modelos in vivo, em que o knockdown do Nrf2 em camundongos aumentou a vulnerabilidade à asma ou enfisema (Ma, 2013). Além disso, o agonista TLR2 / TLR4 promoveu respostas inflamatórias em camundongos Nrf2 KO em comparação com camundongos WT (Kong et al., 2011). No presente estudo, mostramos que a curcumina aumentou a expressão de Nrf2 e sua proteína a jusante HO-1. HO-1 é uma molécula de sinalização chave implicada na regulação de respostas inflamatórias e oxidativas. O gene HO-1 possui uma sequência ARE na sua região promotora, que é um local de ligação para o fator de transcrição Nrf2. Vários estudos propuseram que o NF-κB interrompe a via de sinalização Nrf-2-ARE porque muitos compostos que induziram a sinalização de HO-1 e Nrf2 reprimiram acidentalmente a ativação do NF-κB (Li et al., 2016). A expressão de HO-1 foi essencial para o efeito citoprotetor específico da microglia (Parada et al., 2015). Vários estudos também mostraram uma correlação inversa entre HO-1 e a secreção de mediadores inflamatórios (Chora et al., 2007; Parada et al., 2015). De acordo, observamos que a curcumina sozinha induziu a expressão de HO-1 em células microgliais. Além disso, o inibidor de HO-1 anulou o efeito anti-inflamatório da curcumina em células microgliais BV-2.

Conclusão

Este estudo demonstrou que a curcumina tinha atividade anti-inflamatória nas células microgliais estimuladas por LTA que podem inibir a ativação de NF-κB e p38 MAPK e podem induzir a expressão de Nrf2 e HO-1 (Figura 6). Além disso, a curcumina não tem efeitos citotóxicos nas células microgliais BV-2 na sua dose anti-inflamatória. A curcumina pode ter potencial terapêutico para alguns distúrbios associados à neuroinflamação causados ​​por bactérias Gram-positivas.

A curcumina, ou açafrão, é um poderoso anti-inflamatório que demonstrou ter muitos benefícios à saúde. Considerado um antioxidante com propriedades anticancerígenas, antidepressivas e antienvelhecimento, a curcumina pode fazer muito mais do que curar feridas e melhorar a memória. Segundo estudos, a curcumina ou açafrão podem ajudar a reduzir a neuroinflamação ou a inflamação cerebral. Este poderoso anti-inflamatório pode bloquear a produção de citocinas pró-inflamatórias e promover o bem-estar geral. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


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Em homenagem à proclamação do governador Abbott, outubro é o mês da saúde da quiropraxia. Aprender mais sobre a proposta.

Com que frequência você se sente agitado, facilmente chateado e nervoso entre as refeições? Com que frequência você depende do café para continuar? Quantas vezes você tem dificuldade em se concentrar antes de comer? A inflamação é uma resposta importante do corpo humano. É ativado pelo sistema imunológico para nos proteger contra lesões, infecções e / ou doenças. No entanto, o que acontece se houver muita inflamação no corpo humano? E o que acontece se houver muita inflamação no cérebro?

A inflamação do cérebro pode causar uma variedade de problemas de saúde, como ansiedade, estresse, depressão, névoa cerebral, fadiga e até letargia, entre outros sintomas comuns. Felizmente, existe um remédio natural que pode ajudar a reduzir significativamente a neuroinflamação e melhorar a função cerebral. Segundo estudos, a curcumina pode combater a inflamação cerebral. O objetivo do artigo acima foi discutir os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na microglia e no bem-estar cerebral

O artigo a seguir foi referenciado no Centro Nacional de Informação Biotecnológica (NCBI). O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, musculoesquelética e nervosa ou a artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios do sistema músculo-esquelético. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

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Discussão Adicional do Tópico: Dor Crônica

A dor repentina é uma resposta natural do sistema nervoso que ajuda a demonstrar possíveis lesões. Por exemplo, os sinais de dor viajam de uma região lesada através dos nervos e da medula espinhal até o cérebro. A dor é geralmente menos severa como a lesão cicatriza, no entanto, a dor crônica é diferente do tipo de dor média. Com dor crônica, o corpo humano continuará enviando sinais de dor ao cérebro, independentemente de a lesão ter cicatrizado. A dor crônica pode durar várias semanas até vários anos. A dor crônica pode afetar tremendamente a mobilidade do paciente e pode reduzir a flexibilidade, a força e a resistência.


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