Saúde em jejum

Jejum imitando dieta explicada

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Entendendo a dieta do imitador de jejum ProLon®

O jejum está associado a inúmeros benefícios para a saúde; da perda de peso à longevidade. Existem muitos tipos diferentes de métodos de jejum, como o jejum intermitente. A dieta de imitação de jejum permite que você experimente os benefícios do jejum tradicional sem privar seu corpo de alimentos. A principal diferença da febre aftosa é que, em vez de eliminar completamente todos os alimentos por vários dias ou mesmo semanas, você só restringe sua ingestão de calorias por cinco dias fora do mês. A febre aftosa pode ser praticada uma vez por mês para promover o bem-estar.

Enquanto qualquer um pode seguir a febre aftosa por conta própria, o ProLon® jejum imitando a dieta oferece um programa de refeições 5 dias que foi embalado individualmente e rotulado para cada dia e serve os alimentos que você precisa para a febre aftosa em quantidades e combinações precisas. O programa de refeição é composto de alimentos à base de plantas prontos para comer ou fáceis de preparar, incluindo barras, sopas, lanches, suplementos, um concentrado de bebida e chás. Os produtos são cientificamente formulados e com excelente sabor. Antes de iniciar o Jejum ProLon® imitando a dieta, programa de refeições diárias 5, por favor, certifique-se de conversar com um profissional de saúde para descobrir se a febre aftosa é ideal para você. O objetivo do estudo de pesquisa abaixo é demonstrar os mecanismos moleculares e as aplicações clínicas do jejum na febre aftosa.

Jejum: Mecanismos Moleculares e Aplicações Clínicas

O jejum vem sendo praticado há milênios, mas apenas recentemente estudos esclareceram seu papel nas respostas celulares adaptativas que reduzem o dano oxidativo e a inflamação, otimizam o metabolismo energético e reforçam a proteção celular. Em eucariotos inferiores, o jejum crônico prolonga a longevidade, em parte, reprogramando as vias metabólicas e de resistência ao estresse. Em roedores, o jejum intermitente ou periódico protege contra diabetes, câncer, doenças cardíacas e neurodegeneração, enquanto em humanos ajuda a reduzir a obesidade, hipertensão, asma e artrite reumatóide. Assim, o jejum tem o potencial de retardar o envelhecimento e ajudar a prevenir e tratar doenças, minimizando os efeitos colaterais causados ​​por intervenções dietéticas crônicas.

Introdução

Em humanos, o jejum é alcançado pela ingestão de quantidades mínimas ou mínimas de alimentos e bebidas calóricas por períodos que variam de 12 a três semanas. Muitos grupos religiosos incorporam períodos de jejum em seus rituais, incluindo muçulmanos que jejuam desde o amanhecer até o anoitecer durante o mês do Ramadã, e cristãos, judeus, budistas e hindus que tradicionalmente jejuam em dias designados da semana ou ano civil. Em muitas clínicas, os pacientes são agora monitorados por médicos durante períodos de jejum de água ou muito baixa caloria (menos de 200 kcal / dia) com duração de 1 por semana ou mais para controle de peso e para prevenção e tratamento de doenças. O jejum é distinto da restrição calórica (CR) em que a ingestão calórica diária é reduzida cronicamente por 20-40%, mas a frequência da refeição é mantida. A fome é, ao contrário, uma insuficiência nutricional crônica comumente usada como substituto da palavra jejum, particularmente em eucariotos inferiores, mas que também é usada para definir formas extremas de jejum, que podem resultar em degeneração e morte. Sabemos agora que o jejum resulta em cetogênese, promove mudanças poderosas nas vias metabólicas e processos celulares, como resistência ao estresse, lipólise e autofagia, e pode ter aplicações médicas que em alguns casos são tão eficazes quanto as de drogas aprovadas, como o amortecimento das convulsões. e danos cerebrais associados a convulsões e a melhoria da artrite reumatóide (Bruce-Keller e outros, 1999; Hartman e outros, 2012; Muller e outros, 2001). Conforme detalhado no restante deste artigo, achados de investigações bem controladas em animais experimentais e descobertas emergentes de estudos em humanos indicam que diferentes formas de jejum podem fornecer estratégias eficazes para reduzir o peso, retardar o envelhecimento e otimizar a saúde. Aqui, revisamos os efeitos fascinantes e potentes de diferentes formas de jejum, incluindo jejum intermitente (SE, incluindo jejum alternado ou jejum duas vezes por semana, por exemplo) e jejum periódico (PF) com duração de vários dias ou mais a cada 2 ou mais semanas. Nós nos concentramos no jejum e minimizamos a discussão sobre a RC, um tópico revisado em outros lugares (Fontana et al., 2010; Masoro, 2005).

Lições de Organismos Simples

Os efeitos notáveis ​​do CR típico de 20-40% no envelhecimento e doenças em camundongos e ratos são frequentemente vistos como respostas evoluídas em mamíferos para se adaptar a períodos de disponibilidade limitada de alimentos (Fontana e Klein, 2007; Fontana et al., 2010; Masoro, 2005; Weindruch e Walford, 1988). No entanto, os mecanismos celulares e moleculares responsáveis ​​pelos efeitos protetores da RC provavelmente evoluíram bilhões de anos antes em procariontes tentando sobreviver em um ambiente grande ou completamente desprovido de fontes de energia, evitando danos dependentes da idade que poderiam comprometer a aptidão. Na verdade, E. coli mudou de um caldo rico em nutrientes para um meio sem calorias sobrevive 4 vezes mais, um efeito revertido pela adição de vários nutrientes, mas não acetato, uma fonte de carbono associada a condições de fome (Figura 1A) (Gonidakis et. al., 2010). O efeito do meio rico, mas não do acetato, na redução da longevidade levanta a possibilidade de que uma fonte de carbono semelhante ao corpo cetônico, como o acetato, possa fazer parte de um “programa metabólico alternativo” que evoluiu bilhões de anos atrás em microorganismos e que agora permite que os mamíferos sobrevivam. durante períodos de privação de alimentos, obtendo grande parte da energia catabolizando ácidos graxos e corpos cetônicos, incluindo acetoacetato e ?-hidroxibutirato (Cahill, 2006).

Na levedura S. cerevisiae, a mudança de células do meio de crescimento padrão para a água também causa uma prolongação consistente da duração cronológica da dobra 2, assim como um grande aumento na resistência a múltiplos estresses (Figura 1B) (Longo et al., 1997; Longo et al., 2012). Os mecanismos de extensão da vida útil dependentes de privação alimentar envolvem a regulação negativa da resposta de aminoácidos da via Tor-S6K (Sch9) bem como da via Ras-adenilato ciclase-PKA responsiva à glicose, resultando na ativação da serina / treonina quinase Rim15, uma enzima chave que coordena as respostas de proteção (Fontana et al., 2010). A inativação de Tor-S6K, Ras-AC-PKA e ativação de Rim15 resultam em aumento da transcrição de genes incluindo superóxido dismutase e proteínas de choque térmico controladas pelos fatores de transcrição responsivos ao estresse Msn2, Msn4 e Gis1, necessários para a maioria dos efeitos protetores causados por privação de alimentos (Wei et al., 2008). Notavelmente, quando mudadas para condições de privação de alimento, bactérias e leveduras entram em um modo hipometabólico que lhes permite minimizar o uso de fontes de carbono de reserva e também podem acumular altos níveis do ácido acético semelhante ao corpo cetona, analogamente aos mamíferos.

Outro grande organismo modelo no qual o jejum aumenta a expectativa de vida é o nematódeo C. elegans. Condições de privação de alimento alcançadas pela alimentação de vermes com pouca ou nenhuma bactéria levam a um grande aumento no tempo de vida (Figura 1C), que requer AMPK, bem como o fator de transcrição de resistência ao estresse. DAF-2006, similarmente ao papel dos fatores de transcrição Msn2006 / 16 e GIS2 em leveduras e FOXOs em moscas e mamíferos (Greer et al., 4). A privação de alimento intermitente também prolonga o tempo de vida em C. elegans por um mecanismo envolvendo a pequena GTPase RHEB-1 (Honjoh et al., 2007).

Em moscas, a maioria dos estudos indica que a privação de alimento intermitente não afeta o tempo de vida (Grandison et al., 2009). No entanto, a redução de alimentos ou a diluição de alimentos mostraram consistentemente prolongar a longevidade de Drosophila (Piper and Partridge, 2007), sugerindo que as moscas podem se beneficiar da restrição alimentar, mas podem ser sensíveis até mesmo a períodos curtos de fome.

Juntos, esses resultados indicam que a privação de alimentos pode resultar em efeitos pró-longevidade em uma ampla variedade de organismos, mas também sublinham que diferentes organismos têm respostas diferentes ao jejum.

Respostas adaptativas ao jejum em mamíferos

Na maioria dos mamíferos, o fígado serve como o principal reservatório de glicose, que é armazenado sob a forma de glicogênio. Em humanos, dependendo do seu nível de atividade física, 12 a 24 horas de jejum tipicamente resulta em 20% ou maior decréscimo na glicose sérica e depleção do glicogênio hepático, acompanhado por uma mudança para um modo metabólico no qual a glicose não hepática , corpos cetônicos derivados de gordura e ácidos graxos livres são usados ​​como fontes de energia (Figuras 2 e 3). Enquanto a maioria dos tecidos pode utilizar ácidos graxos para energia, durante períodos prolongados de jejum, o cérebro depende dos corpos cetônicos? -Hidroxibutirato e acetoacetato, além da glicose para consumo de energia (Figura 3B). Os corpos cetônicos são produzidos nos hepatócitos a partir da acetil-CoA gerada a partir de? oxidação de ácidos graxos liberados na corrente sanguínea pelos adipócitos e também pela conversão de aminoácidos cetogênicos. Após a depleção hepática de glicogênio, os corpos cetônicos, o glicerol derivado de gordura e os aminoácidos são responsáveis ​​pela geração dependente de gliconeogênese de aproximadamente 80 gramas / dia de glicose, que é mais utilizada pelo cérebro. Dependendo do peso e da composição corporal, os corpos cetônicos, ácidos graxos livres e gliconeogênese permitem que a maioria dos seres humanos sobreviva 30 ou mais dias na ausência de qualquer alimento e permita que certas espécies, como os pinguins-rei, sobrevivam por mais de 5 meses. sem alimento (Eichhorn et al., 2011) (Figura 3C). Em humanos, durante o jejum prolongado, os níveis plasmáticos de 3 -? - hidroxibutirato são cerca de 5 vezes os dos ácidos graxos livres e do ácido acetoacético (Figura 3A e 3B). O cérebro e outros órgãos utilizam corpos cetônicos em um processo denominado cetólise, no qual o ácido acetoacético e o 3 -? - hidroxibutirato são convertidos em acetoacetil-CoA e depois em acetil-CoA. Estas adaptações metabólicas ao jejum em mamíferos são reminiscentes daquelas descritas anteriormente para E. coli e levedura, nas quais o ácido acético se acumula em resposta à privação de alimento (Gonidakis et al., 2010; Longo et al., 2012). Em levedura, glicose, ácido acético e etanol, mas não glicerol, que também é gerado durante o jejum a partir da quebra de gorduras, acelera o envelhecimento (Fabrice et al., 2005; Wei et al., 2009). Assim, o glicerol funciona como uma fonte de carbono que não ativa as vias de sinalização de nutrientes que favorecem o envelhecimento, mas pode ser catabolizado pelas células. Será importante entender como as diferentes fontes de carbono geradas durante o jejum afetam a proteção celular e o envelhecimento. e determinar se glicerol, corpos cetônicos específicos ou ácidos graxos podem fornecer nutrição enquanto reduzem o envelhecimento celular em mamíferos, uma possibilidade sugerida pelos efeitos benéficos de um precursor cetônico dietético em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer (Kashiwaya et al., 2012). Também será importante estudar, em vários organismos modelo e humanos, como a alta ingestão de tipos específicos de gorduras

Jejum e o cérebro

Em mamíferos, a privação severa de CR / alimento resulta em uma diminuição no tamanho da maioria dos órgãos, exceto no cérebro, e nos testículos de camundongos machos (Weindruch e Sohal, 1997). De uma perspectiva evolucionista, isso implica que a manutenção de um alto nível de função cognitiva sob condições de escassez de alimentos é de importância preeminente. De fato, um traço comportamental altamente conservado de todos os mamíferos é ser ativo quando está faminto e sedentário quando saciado. Em roedores, alternando dias de alimentação normal e jejum (IF) pode melhorar a função cerebral, como indicado por melhorias no desempenho em testes comportamentais de função sensorial e motora (Singh et al., 2012) e aprendizagem e memória (Fontan-Lozano et al. , 2007). As respostas comportamentais ao FI estão associadas ao aumento da plasticidade sináptica e ao aumento da produção de novos neurônios a partir de células-tronco neurais (Lee et al., 2002).

Particularmente interessante no que diz respeito às respostas adaptativas do cérebro à disponibilidade limitada de alimentos durante a evolução humana é o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Os genes que codificam o BDNF e seu receptor TrkB apareceram em genomas relativamente recentemente, pois estão presentes em vertebrados, mas ausentes de vermes, moscas e espécies inferiores (Chao, 2000). Os papéis proeminentes do BDNF na regulação do consumo e gasto de energia em mamíferos são destacados pelo fato de que os receptores tanto para o BDNF quanto para a insulina são acoplados às vias de sinalização PI3 kinase-Akt e MAP cinase altamente conservadas (Figura 4). Estudos em ratos e camundongos demonstraram que o exercício em roda e o IF aumentam a expressão de BDNF em várias regiões do cérebro, e que o BDNF em parte medeia o aumento da plasticidade sináptica, neurogênese e resistência neuronal a lesões e doenças induzidas por exercício. seções em jejum e neurodegeneração abaixo). A sinalização do BDNF no cérebro também pode mediar respostas comportamentais e metabólicas ao jejum e exercício, incluindo regulação do apetite, níveis de atividade, metabolismo periférico da glicose e controle autonômico dos sistemas cardiovascular e gastrointestinal (Mattson, 2012a, b; Rothman et al., 2012) .

A fome é uma resposta adaptativa à privação alimentar que envolve mudanças sensoriais, cognitivas e neuroendócrinas que motivam e possibilitam comportamentos de busca de alimentos. Foi proposto que as redes neuronais relacionadas com a fome, os neuropeptídeos e os hormônios desempenham papéis essenciais nos efeitos benéficos da restrição de energia no envelhecimento e na suscetibilidade à doença. Como evidência, quando ratinhos nos quais o NPY do 'péptido da fome' hipotalâmico é removido selectivamente são mantidos numa dieta CR, a capacidade da CR para suprimir o crescimento do tumor é abolida (Shi et al., 2012). O último estudo mostrou ainda que a capacidade de CR elevar os níveis de adiponectina circulante também foi comprometida em camundongos deficientes em NPY, sugerindo um papel fundamental para a resposta da fome central nas adaptações endócrinas periféricas à restrição energética. Os níveis de adiponectina aumentam dramaticamente em resposta ao jejum; e os dados sugerem papéis para adiponectina nos efeitos benéficos do IF no sistema cardiovascular (Wan et al., 2010). A resposta da fome também pode melhorar a função imunológica durante o envelhecimento, pois camundongos deficientes em grelina exibem aceleração da involução tímica durante o envelhecimento, e o tratamento de camundongos de meia idade com grelina aumenta o número de timócitos e melhora a diversidade funcional de subgrupos de células T periféricas (Peng et al., 2012 ). Além de suas ações no hipotálamo e nas células endócrinas periféricas, o jejum pode aumentar a atividade da rede neuronal nas regiões cerebrais envolvidas na cognição, resultando na produção de BDNF, maior plasticidade sináptica e melhor tolerância ao estresse (Rothman et al., 2012). Assim, a fome pode ser um fator crítico envolvido em respostas adaptativas centrais e periféricas generalizadas ao desafio da privação alimentar por longos períodos de tempo.

Jejum, Envelhecimento e Doença em Modelos de Roedores

Diferentes Métodos de Jejum e Envelhecimento

As principais diferenças entre IF e PF em ratos são o comprimento e a frequência dos ciclos rápidos. Geralmente, os ciclos IF duram 24 horas e têm um a alguns dias de intervalo, enquanto os ciclos PF duram 2 ou mais dias e têm pelo menos 1 semanas de intervalo, o que é necessário para os ratos recuperarem o seu peso normal. Uma diferença nas mudanças moleculares causadas por diferentes regimes de jejum é o efeito sobre uma variedade de fatores de crescimento e marcadores metabólicos, com o FI causando mudanças mais freqüentes, mas menos pronunciadas que a FP. Será importante determinar como a frequência de mudanças específicas, como a diminuição do IGF-1 e da glicose, afetam a proteção celular, as doenças e a longevidade. O método IF mais extensivamente investigado em estudos animais sobre envelhecimento tem sido jejum em dias alternados (o alimento é retirado por 24 horas em dias alternados, com água fornecida ad libitum) (Varady e Hellerstein, 2007). A magnitude dos efeitos do jejum de dias alternados na longevidade em roedores depende da espécie e da idade no início do regime, podendo variar desde um efeito negativo até uma extensão de vida útil de 80% (Arum et al., 2009; Goodrick et al. ., 1990). SE todos os outros dias prolongassem a vida útil dos ratos mais do que jejuando a cada 3rd ou 4th dia (Carlson e Hoelzel, 1946). O jejum de 24 horas duas vezes por semana durante toda a vida adulta resultou em um aumento significativo no tempo de vida de ratos de capuz preto (Kendrick, 1973). Em ratos, a combinação de jejum em dias alternados e exercício em esteira resultou em maior manutenção da massa muscular do que a FI ou o exercício isolado (Sakamoto e Grunewald, 1987). Curiosamente, quando os ratos foram mantidos por 10 semanas em uma dieta PF em que eles jejuaram 3 dias consecutivos a cada semana, eles eram menos propensos a hipoglicemia durante 2 horas de exercício extenuante de natação como resultado de seu acúmulo de maiores reservas intramusculares de glicogênio e triglicérides (Favier e Koubi, 1988). Várias respostas fisiológicas importantes ao jejum são semelhantes àquelas causadas pelo exercício aeróbico regular, incluindo aumento da sensibilidade à insulina e resistência ao estresse celular, redução da pressão arterial e frequência cardíaca de repouso e aumento da variabilidade da frequência cardíaca como resultado do aumento do tônus ​​parassimpático (Figura 2) et al., 2003; Mager e outros, 2006; Wan e outros, 2003). Descobertas emergentes sugerem que o exercício e o IF retardam o envelhecimento e algumas doenças relacionadas à idade por mecanismos compartilhados envolvendo melhor adaptação ao estresse celular (Stranahan e Mattson, 2012). No entanto, em duas origens genéticas de ratinho diferentes, a IF não prolongou a esperança média de vida e nem reduziu a esperança de vida quando iniciada aos meses 10 (Goodrick et al., 1990). Quando iniciado nos meses 1.5, o IF aumentou a longevidade ou não teve efeito (Figura 1D) (Goodrick et al., 1990). Esses resultados em roedores apontam para efeitos conservados do jejum no tempo de vida, mas também para a necessidade de um melhor entendimento do tipo de jejum que pode maximizar seus efeitos de longevidade e os mecanismos responsáveis ​​pelos efeitos prejudiciais que podem contrabalançar seu antienvelhecimento. efeitos. Por exemplo, uma possibilidade é que o jejum pode ser consistentemente protetor em roedores de laboratório jovens e de meia idade que estão ganhando ou mantendo um peso corporal, mas pode ser prejudicial em animais mais velhos que, assim como humanos, começam a perder peso antes da morte . Notavelmente, enquanto bactérias, leveduras e humanos podem sobreviver por várias semanas ou mais sem nutrientes, a maioria das linhagens de camundongos é incapaz de sobreviver mais que 3 dias sem comida.

Jejum e Câncer

O jejum pode ter efeitos positivos na prevenção e tratamento do câncer. Em camundongos, o jejum de dia alternado causou uma grande redução na incidência de linfomas (Descamps et al., 2005) e em jejum de 1 dia por semana atrasou a tumorigênese espontânea em camundongos deficientes em p53 (Berrigan et al., 2002). No entanto, a maior redução na glicose, insulina e IGF-1 causada pelo jejum, que é acompanhada de morte celular e / ou atrofia em uma ampla gama de tecidos e órgãos, incluindo o fígado e os rins, é seguida por um período anormalmente alto de proliferação nesses tecidos, impulsionada em parte pelo reabastecimento dos fatores de crescimento durante a realimentação. Quando combinado com carcinógenos durante a realimentação, este aumento da atividade proliferativa pode realmente aumentar a carcinogênese e / ou lesões pré-cancerosas em tecidos, incluindo fígado e cólon (Tessitore et al., 1996). Embora esses estudos ressaltem a necessidade de um entendimento profundo de seus mecanismos de ação, espera-se que o jejum tenha efeitos preventivos do câncer, conforme indicado pelos estudos acima, e pelos achados de que múltiplos ciclos de jejum periódico podem ser tão efetivos quanto a quimioterapia tóxica. tratamento de alguns cancros em ratinhos (Lee et al., 2012).

No tratamento do câncer, o jejum demonstrou ter efeitos mais consistentes e positivos. PF para 2-3 dias foi mostrado para proteger os ratos de uma variedade de drogas quimioterápicas, um efeito chamado resistência ao estresse diferencial (DSR) para refletir a incapacidade de células cancerosas para se proteger com base no papel dos oncogenes em negativamente regulando resistência ao estresse, assim tornando as células cancerígenas, por definição, incapazes de ficar protegidas em resposta às condições de jejum (Figura 5) (Raffaghello et al., 2008). O PF também causa uma grande sensibilização de várias células cancerígenas ao tratamento químico, uma vez que promove um ambiente extremo em combinação com as condições de stress causadas pela quimioterapia. Em contraste com o estado protegido introduzido pelas células normais durante o jejum, as células cancerígenas são incapazes de se adaptar, um fenômeno chamado sensibilização diferencial do estresse (DSS), baseado na noção de que a maioria das mutações é deletéria e que as muitas mutações acumuladas nas células cancerosas promovem crescimento sob condições padrão, mas torná-los muito menos eficazes na adaptação a ambientes extremos (Lee et al., 2012). Em modelos de camundongos de tumores metastáticos, combinações de jejum e quimioterapia que causam DSR e DSS, resultam em 20 a 60% de sobrevida livre de câncer em comparação com os mesmos níveis de quimioterapia ou jejum isolado, que não são suficientes para causar qualquer sobrevida livre de câncer (Lee e outros, 2012; Shi e outros, 2012). Assim, a ideia de que o câncer poderia ser tratado apenas com semanas de jejum, tornada popular há décadas, pode ser apenas parcialmente verdadeira, pelo menos para alguns tipos de câncer, mas espera-se que seja ineficaz para outros tipos de câncer. A eficácia do jejum prolongado isolado (2 semanas ou mais) no tratamento do câncer deverá ser testada em ensaios clínicos cuidadosamente planejados, nos quais efeitos colaterais como desnutrição e possivelmente enfraquecimento do sistema imunológico e aumento da suscetibilidade a certas infecções sejam cuidadosamente monitorados. Em contraste, dados de animais de vários laboratórios indicam que a combinação de ciclos de jejum com quimioterapia é altamente eficaz e consistente no aumento do índice quimioterapêutico e tem alto potencial de tradução. Uma série de estudos em andamento deve em breve começar a determinar a eficácia do jejum para melhorar o tratamento do câncer na clínica.

Jejum e Neurodegeneração

Em comparação com controles alimentados ad libitum, ratos e camundongos mantidos em uma dieta IF exibem menos disfunção e degeneração neuronal e menos sintomas clínicos em modelos de doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e doença de Huntington (HD). Esses modelos incluem camundongos transgênicos que expressam genes humanos mutantes que causam DA hereditária dominante (proteína precursora amilóide e presenilina-1) e demência do lobo frontotemporal (Tau) (Halagappa et al., 2007), DP (?-sinucleína) (Griffioen et al. , 2012) e HD (huntingtin) (Duan et al., 2003), bem como modelos baseados em neurotoxinas pertinentes à DA, DP e HD (Bruce-Keller et al., 1999; Duan e Mattson, 1999). Animais em uma dieta IF também se saem melhor do que controles alimentados ad libitum após lesão aguda, incluindo convulsões epilépticas graves, acidente vascular cerebral e lesões traumáticas do cérebro e da medula espinhal (Arumugam et al., 2010; Bruce-Keller et al., 1999; Plunet et al. al., 2008).

Vários mecanismos celulares inter-relacionados contribuem para os efeitos benéficos do FI no sistema nervoso, incluindo acúmulo reduzido de moléculas danificadas por oxidação, bioenergética celular aprimorada, sinalização de fator neurotrófico aprimorada e inflamação reduzida (Mattson, 2012a). Os últimos mecanismos neuroprotetores são apoiados por estudos que mostram que as dietas IF aumentam os níveis de defesas antioxidantes, fatores neurotróficos (BDNF e FGF2) e chaperonas proteicas (HSP-70 e GRP-78) e reduzem os níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF ?, IL-1 <6> e IL-4) (Figura 2010) (Arumugam et al., 2002). O IF também pode promover a restauração de circuitos de células nervosas danificadas, estimulando a formação de sinapses e a produção de novos neurônios a partir de células-tronco neurais (neurogênese) (Lee et al., 2007). Curiosamente, embora seja benéfico em modelos da maioria das condições neurodegenerativas, há evidências de que o jejum pode acelerar a neurodegeneração em alguns modelos de esclerose lateral amiotrófica hereditária, talvez porque os neurônios motores afetados nesses modelos são incapazes de responder adaptativamente ao estresse moderado imposto pelo jejum ( Mattson et al., 1999; Pedersen e Mattson, XNUMX).

Jejum e a síndrome metabólica

A síndrome metabólica (SM), definida como adiposidade abdominal, associada à resistência à insulina, triglicerídeos e / ou hipertensão elevados, aumenta muito o risco de doenças cardiovasculares, diabetes, acidente vascular cerebral e DA. Ratos e ratinhos mantidos sob o estado de alimentao ad libitum habitual desenvolvem um fenipo semelhante a MS medida que envelhecem. A MS também pode ser induzida em animais mais jovens, alimentando-os com uma dieta rica em gordura e açúcares simples (Martin et al., 2010). O IF pode prevenir e reverter todos os aspectos do MS em roedores: gordura abdominal, inflamação e pressão arterial são reduzidas, a sensibilidade à insulina é aumentada e as capacidades funcionais dos sistemas nervoso, neuromuscular e cardiovascular são melhoradas (Castello et al., 2010; Wan et al., 2003). A hiperglicemia é melhorada por IF em modelos de roedores de diabetes (Pedersen et al., 1999) e o coração é protegido contra lesão isquêmica em modelos de infarto do miocárdio (Ahmet et al., 2005). Um efeito protetor do jejum contra a lesão renal e hepática isquêmica ocorre rapidamente, com 1 - 3 dias de jejum melhorando o resultado funcional e reduzindo a lesão e mortalidade tecidual (Mitchell et al., 2010). Seis dias em uma dieta faltando apenas um único aminoácido essencial, como o triptofano, também pode provocar mudanças no metabolismo e resistência ao estresse, semelhantes àquelas causadas pelo jejum, que são dependentes da quinase Gcn2 (Peng et al., 2012) .

Múltiplas alterações hormonais que caracterizam a EM em humanos são observadas em roedores mantidos com dietas ricas em gordura e açúcar, incluindo níveis elevados de insulina e leptina e níveis reduzidos de adiponectina e grelina. Níveis elevados de leptina são tipicamente reflexos de um estado pró-inflamatório, enquanto a adiponectina e a grelina podem suprimir a inflamação e aumentar a sensibilidade à insulina (Baatar et al., 2011; Yamauchi et al., 2001). A inflamação local nos núcleos hipotalâmicos que controlam o consumo e o gasto de energia pode contribuir para um balanço energético positivo sustentado na EM (Milanski et al., 2012). O jejum resulta na redução dos níveis de insulina e leptina e na elevação dos níveis de adiponectina e grelina. Ao aumentar a sensibilidade à insulina e à leptina, suprimindo a inflamação e estimulando a autofagia, o jejum reverte todas as principais anormalidades da esclerose múltipla em roedores (Singh et al., 2009; Wan et al., 2010). Finalmente, além de seus muitos efeitos sobre as células em todo o corpo e no cérebro, a FI pode provocar alterações na microbiota intestinal que protegem contra a esclerose múltipla (Tremaroli e Backhed, 2012). Naturalmente, o desafio de aplicar intervenções baseadas no jejum para tratar a esclerose múltipla em seres humanos é um dos principais, como alguns indivíduos obesos podem ter dificuldades em seguir FI por longos períodos.

A dieta que imita o jejum ProLon® é um programa de refeição de 5 dias, composto por ingredientes naturais cientificamente desenvolvidos e clinicamente testados que "enganam" o corpo humano para o modo de jejum. A febre aftosa é baixa em carboidratos e proteínas e é rica em gorduras. A dieta de imitação em jejum ProLon® promove uma variedade de benefícios saudáveis, incluindo perda de peso e diminuição da gordura abdominal, preservando a massa corporal de chumbo, níveis de energia aprimorados, pele com aparência mais macia e saudável, bem como saúde e bem-estar em geral. A febre aftosa pode promover a longevidade.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Jejum, Envelhecimento e Doença em Humanos

Jejum e Fatores Implicados no Envelhecimento

Os dados clínicos e epidemiológicos são consistentes com a capacidade de jejum para retardar o processo de envelhecimento e doenças associadas. Os principais fatores envolvidos no envelhecimento, cuja geração é acelerada por estilos de vida glutônicos e retardados pela restrição de energia em humanos, incluem: 1) dano oxidativo a proteínas, DNA e lipídios; 2) inflamação; 3) acúmulo de proteínas e organelas disfuncionais; e 4) aumentaram a glicose, a insulina e o IGF-I, embora os decréscimos IGF-1 com o envelhecimento e a sua deficiência grave possam estar associados a determinadas patologias (Bishop et al., 2010; Fontana e Klein, 2007). Os marcadores séricos de dano oxidativo e inflamação, bem como os sintomas clínicos, são reduzidos durante um período de semanas 2-4 em pacientes com asma mantidos em uma dieta de jejum de dia alternativo (Johnson et al., 2007). Da mesma forma, quando em uma dieta de jejum 2 dias / semana mulheres com sobrepeso em risco de câncer de mama exibiram redução do estresse oxidativo e inflamação (Harvie et al., 2011) e homens idosos apresentaram reduções no peso corporal e gordura corporal, e melhorou humor (Teng et al., 2011). Efeitos adicionais do jejum em células humanas que podem ser considerados como potencialmente "antienvelhecimento" são inibição da via mTOR, estimulação da autofagia e cetogênese (Harvie et al., 2011; Sengupta et al., 2010).

Entre os principais efeitos do jejum relevante para o envelhecimento e doenças estão as mudanças nos níveis de IGF-1, IGFBP1, glicose e insulina. O jejum de 3 ou mais dias causa uma diminuição de 30% ou mais na insulina e glicose circulantes, bem como um rápido declínio nos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o principal fator de crescimento em mamíferos, que a insulina está associada ao envelhecimento acelerado e ao câncer (Fontana et al., 2010). Em humanos, cinco dias de jejum causam uma redução de mais de 60% no IGF-1 e um aumento de 5 ou superior em uma das principais proteínas inibidoras do IGF-1: IGFBP1 (Thissen et al., 1994a). Este efeito do jejum no IGF-1 é principalmente devido à restrição protéica e particularmente à restrição de aminoácidos essenciais, mas também é apoiado pela restrição calórica, uma vez que a diminuição nos níveis de insulina durante o jejum promove redução no IGF-1 (Thissen et al. , 1994a). Notavelmente, em humanos, a restrição calórica crônica não leva a uma diminuição no IGF-1, exceto combinado com a restrição protéica (Fontana et al., 2008).

O IF pode ser alcançado com uma diminuição mínima na ingestão total de calorias se o período de realimentação em que os indivíduos comerem em excesso for considerado. Assim, os ciclos de jejum fornecem uma estratégia muito mais viável para alcançar os efeitos benéficos da RC e, possivelmente, efeitos mais fortes, sem o ônus da subalimentação crônica e alguns dos efeitos potencialmente adversos associados à perda de peso ou aos IMCs muito baixos. De fato, indivíduos com sobrepeso moderado (IMC de 25-30) mais tarde podem ter reduzido o risco geral de mortalidade em comparação com indivíduos com peso normal (Flegal et al., 2013). Embora esses resultados possam ser afetados pela presença de muitas patologias existentes ou em desenvolvimento no grupo controle de baixo peso, eles enfatizam a necessidade de diferenciar entre indivíduos jovens e idosos que podem usar RC ou jejum para reduzir o peso ou retardar o envelhecimento. Embora intervenções dietéticas extremas durante a velhice possam continuar a proteger contra doenças relacionadas à idade, elas podem ter efeitos prejudiciais sobre o sistema imunológico e a capacidade de responder a certas doenças infecciosas, feridas e outros desafios (Kristan, 2008; Reed et al., 1996). No entanto, IF ou PF projetados para evitar a perda de peso e maximizar a nutrição têm o potencial de ter efeitos benéficos sobre doenças infecciosas, feridas e outros insultos, mesmo nos muito idosos. A nutrição dos indivíduos pode ser alcançada complementando IF ou PF com estudos micro e macro para testar o efeito de regimes IF ou PF em marcadores de envelhecimento, câncer, cognição e obesidade em andamento (V. Longo e M. Mattson).

Jejum e Câncer

O jejum tem o potencial para aplicações na prevenção e tratamento do câncer. Embora não haja dados humanos disponíveis sobre o efeito de IF ou PF na prevenção do câncer, seu efeito na redução dos níveis de IGF-1, insulina e glicose e aumento dos níveis de IGFBP1 e corpos cetônicos pode gerar um ambiente protetor que reduz danos ao DNA e carcinogênese. ao mesmo tempo, criando condições hostis para células tumorais e pré-cancerosas (Figura 5). De fato, o IGF-1 circulante elevado está associado ao risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer (Chan et al., 2000; Giovannucci et al., 2000) e indivíduos com deficiência grave de IGF-1 causada por deficiência do receptor do hormônio do crescimento raramente desenvolvem câncer ( Guevara-Aguirre e outros, 2011; Shevah e Laron, 2007; Steuerman e outros, 2011). Além disso, o soro destes indivíduos deficientes em IGF-1 protegeu as células epiteliais humanas do dano ao DNA induzido pelo stress oxidativo. Além disso, uma vez que seu DNA foi danificado, as células foram mais propensos a sofrer morte celular programada (Guevara-Aguirre et al., 2011). Assim, o jejum pode proteger do câncer, reduzindo danos celulares e no DNA, mas também aumentando a morte de células pré-cancerosas.

Em um estudo preliminar de indivíduos com 10 com uma variedade de malignidades, a combinação de quimioterapia com jejum resultou em uma diminuição em uma gama de efeitos colaterais comuns autorrelatados causados ​​pela quimioterapia em comparação com os mesmos indivíduos que receberam quimioterapia durante uma dieta padrão (Safdie et al., 2009). O efeito do jejum sobre a toxicidade da quimioterapia e progressão do câncer está sendo testado em ensaios clínicos na Europa e nos EUA (0S-08-9, 0S-10-3).

Jejum e Neurodegeneração

Nossa compreensão atual do impacto do FI sobre o sistema nervoso e as funções cognitivas é amplamente inferida a partir de estudos em animais (ver acima). Estudos intervencionais para determinar o impacto do jejum na função cerebral e nos processos de doenças neurodegenerativas estão ausentes.

Após 3-4 meses, a RC melhorou a função cognitiva (memória verbal) em mulheres com excesso de peso (Kretsch et al., 1997) e em indivíduos idosos (Witte et al., 2009). Da mesma forma, quando os indivíduos com comprometimento cognitivo leve foram mantidos por 1 mês em uma dieta de baixo índice glicêmico, eles exibiram memória visual retardada melhorada, biomarcadores do líquido cefalorraquidiano de A? metabolismo e bioenergética cerebral (Bayer-Carter et al., 2011). Estudos nos quais a função cognitiva, os volumes cerebrais regionais, a atividade da rede neural e as análises bioquímicas do líquido cefalorraquidiano são medidos em seres humanos antes e durante um período prolongado de FI devem esclarecer o impacto do FI na estrutura e função do cérebro humano.

Jejum, Inflamação e Hipertensão

Em humanos, uma das melhores demonstrações dos efeitos benéficos do jejum de longo prazo com duração de uma a 3 semanas é no tratamento da artrite reumatóide (AR). De acordo com os resultados em roedores, há poucas dúvidas de que durante o período de jejum tanto a inflamação quanto a dor são reduzidas em pacientes com AR (Muller et al., 2001). No entanto, depois que a dieta normal é retomada, a inflamação retorna, a menos que o período de jejum seja seguido por uma dieta vegetariana (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), uma terapia combinada que tem efeitos benéficos que duram dois anos ou mais (Kjeldsen-Kragh et al., 1994). A validade desta abordagem é apoiada por quatro estudos controlados de forma diferente, incluindo dois ensaios randomizados (Muller et al., 2001). Portanto, o jejum combinado com uma dieta vegetariana e possivelmente com outras dietas modificadas proporciona efeitos benéficos no tratamento da AR. O dia alternado IF também resultou em reduções significativas no TNF? e ceramidas em pacientes com asma durante um período de 2 meses (Johnson et al., 2007). O último estudo mostrou ainda que os marcadores de estresse oxidativo frequentemente associados à inflamação (oxidação de proteínas e lipídios) foram significativamente reduzidos em resposta ao IF. Assim, para muitos pacientes capazes e dispostos a suportar o jejum de longo prazo e modificar permanentemente sua dieta, os ciclos de jejum teriam o potencial não apenas de aumentar, mas também de substituir os tratamentos médicos existentes.

Apenas a água e outras formas de jejum a longo prazo também foram documentadas como tendo efeitos potentes sobre a hipertensão. Uma média de 13 dias de jejum só em água resultou na obtenção de uma pressão arterial sistólica (PA) abaixo de 120 em 82% de indivíduos com hipertensão limítrofe com uma redução média 20 mmHg na BP (Goldhamer et al., 2002). A PA permaneceu significativamente menor em comparação com a linha de base, mesmo após os indivíduos terem retomado a dieta normal por uma média de 6 dias (Goldhamer et al., 2002). Um pequeno estudo piloto de doentes com hipertensão (140 mm e acima da PA sistólica) também mostrou que os dias de jejum causaram uma diminuição de 10-11 mm na PA sistólica (Goldhamer et al., 37). Esses estudos preliminares são promissores, mas ressaltam a necessidade de estudos clínicos maiores, controlados e randomizados, que enfoquem estratégias periódicas de jejum que sejam viáveis ​​para uma parcela maior da população.

Tanto para hipertensão como para artrite reumatoide, será importante desenvolver dietas que simulem a FP e que sejam tão eficazes quanto os regimes de jejum descritos acima, mas que também sejam toleráveis ​​pela grande maioria dos pacientes.

Jejum e a síndrome metabólica

O jejum periódico pode reverter múltiplas características da síndrome metabólica em humanos: aumenta a sensibilidade à insulina, estimula a lipólise e reduz a pressão arterial. A gordura corporal e a pressão arterial foram reduzidas e o metabolismo da glicose melhorou em indivíduos obesos em resposta a um dia alternativo modificado rapidamente (Klempel et al., 2013; Varady et al., 2009). Sujeitos com sobrepeso mantidos por meses 6 em uma dieta IF duas vezes por semana em que consumiram apenas calorias nos dias de jejum, perderam gordura abdominal, apresentaram melhor sensibilidade à insulina e pressão arterial reduzida (Harvie et al., 500). Três semanas de jejum de dias alternados resultaram em reduções na gordura corporal e os níveis de insulina em homens e mulheres com peso normal (Heilbronn et al., 600) e jejum do Ramadã (refeições 2011 / dia separadas por aproximadamente 2005 horas) em indivíduos com EM resultaram em diminuição ingestão diária de energia, diminuição dos níveis de glicose no plasma e aumento da sensibilidade à insulina (Shariatpanahi et al., 2). Indivíduos submetidos a angiografia coronária que relataram que eles jejuaram regularmente exibiram uma menor prevalência de diabetes em comparação com os não-fasters (Horne et al., 12). Efeitos da síndrome anti-metabólica de IF também foram observados em homens jovens saudáveis ​​(IMC de 2008) após 2012 dias de jejum de dias alternados: suas taxas de captação de glicose no corpo aumentaram significativamente, níveis de corpos cetônicos plasmáticos e adiponectina foram elevados, todos ocorreu sem uma diminuição significativa no peso corporal (Halberg et al., 25). Os últimos achados são semelhantes aos dados de estudos em animais mostrando que o FI pode melhorar o metabolismo da glicose mesmo com pouca ou nenhuma alteração de peso (Anson et al., 15). Será importante determinar se períodos mais longos de jejum, que promovem uma mudança robusta para uma degradação da gordura e metabolismo baseado no corpo de cetonas, podem causar efeitos mais duradouros e mais potentes.

Conclusões e Recomendações

Com base nas evidências existentes dos estudos em animais e humanos descritos, concluímos que existe um grande potencial de estilos de vida que incorporam o jejum periódico durante a vida adulta para promover saúde otimizada e reduzir o risco de muitas doenças crônicas, particularmente aquelas com sobrepeso e sedentarismo. Estudos em animais documentaram efeitos robustos e replicáveis ​​do jejum em indicadores de saúde, incluindo maior sensibilidade à insulina e níveis reduzidos de pressão arterial, gordura corporal, IGF-I, insulina, glicose, lipídios aterogênicos e inflamação. Os regimes de jejum podem melhorar os processos da doença e melhorar o resultado funcional em modelos animais de distúrbios que incluem infarto do miocárdio, diabetes, acidente vascular cerebral, DA e DP. Um mecanismo geral de ação do jejum é que ele desencadeia respostas ao estresse celular adaptativo, que resultam em uma habilidade aprimorada para lidar com o estresse mais grave e contrabalançar os processos da doença. Além disso, ao proteger as células dos danos do DNA, suprimindo o crescimento celular e aumentando a apoptose das células danificadas, o jejum pode retardar e / ou impedir a formação e o crescimento de cânceres.

No entanto, estudos de regimes de jejum não foram realizados em crianças, os indivíduos muito velhos e com baixo peso, e é possível que o FI e a FP sejam prejudiciais para essas populações. Períodos de jejum que duram mais que 24 horas e particularmente aqueles que duram 3 ou mais dias devem ser feitos sob a supervisão de um médico e de preferência em uma clínica. As abordagens baseadas em IF e PF para combater a atual epidemia de sobrepeso, diabetes e doenças relacionadas devem ser buscadas em pesquisas com seres humanos e planos de tratamento médico. Várias variações de potenciais 'prescrições de jejum' que foram adotadas para indivíduos com sobrepeso giram em torno do tema comum de se abster de alimentos e bebidas calóricas por pelo menos 12 - 24 horas em um ou mais dias por semana ou mês, dependendo do comprimento com o exercício regular. Para aqueles que estão com sobrepeso, os médicos podem pedir a seus pacientes que escolham uma intervenção baseada no jejum que eles acreditam poder cumprir com base em seus horários diários e semanais. Exemplos incluem a dieta '5: 2' IF (Harvie et al., 2011), a dieta de jejum modificada em dias alternados (Johnson et al., 2007; Varady et al., 2009), um dia 4-5 rápido ou de baixa caloria mas alto jejum alimentar imitando dietas uma vez a cada 1-3 meses seguidos pelo pulo de uma refeição principal todos os dias, se necessário (V. Longo, ensaio clínico em andamento). Uma das preocupações com dietas alternadas desequilibradas, como aquelas em que a baixa ingestão de calorias é observada apenas para 2 dias por semana são os efeitos potenciais sobre o ritmo circadiano e os sistemas endócrino e gastrointestinal, que são conhecidos por serem influenciados pelos hábitos alimentares. Durante as primeiras semanas de implementação do regime de jejum, um médico ou um nutricionista deve estar em contato regular com o paciente para monitorar seu progresso e fornecer aconselhamento e supervisão.

Os regimes de jejum também podem ser adaptados para doenças específicas como terapias independentes ou adjuvantes. Os resultados dos ensaios iniciais de IF (dias de 2 em jejum por semana ou em dias alternados) em seres humanos sugerem que existe um período crítico de transição de semanas durante as quais o cérebro e o corpo se adaptam ao novo padrão alimentar e o humor é melhorado (Harvie et ai., 3; Johnson et ai., 6). Embora seja especulativo, é provável que, durante o período de transição posterior, a neuroquímica do cérebro mude para que o "vício" ao consumo regular de alimentos ao longo do dia seja superado. Notavelmente, as várias abordagens de jejum provavelmente têm eficácia limitada, particularmente no envelhecimento e em outras condições que não a obesidade, a menos que combinadas com dietas como a moderada ingestão calórica e principalmente as dietas de baixa proteína Okinawa (2011g proteína / Kg de peso corporal ), consistentemente associada à saúde e longevidade.

No futuro, será importante combinar dados epidemiológicos, estudos de populações longevas e suas dietas, resultados de organismos modelo conectando componentes dietéticos específicos a fatores pró-envelhecimento e pró-doença, com dados de estudos sobre regimes de jejum em humanos. , para projetar grandes estudos clínicos que integram o jejum com dietas reconhecidas como protetoras e agradáveis. Uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares pelos quais o jejum afeta vários tipos de células e sistemas de órgãos deve levar ao desenvolvimento de novas intervenções profiláticas e terapêuticas para uma ampla gama de transtornos.

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A forma final editada e publicada do estudo de pesquisa mencionado acima foi disponibilizada no Manuscrito do NIH Public Access Author no PMC fevereiro 4, 2015. O escopo de nossas informações é limitado a quiropraxia, problemas de saúde da coluna vertebral e tópicos de medicina funcional. Para discutir mais sobre o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou contate-nos 915-850-0900 .

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