O papel da epigenética na obesidade e na doença metabólica

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Resumo epigenético:

O aumento da prevalência de obesidade e comorbidades relacionadas é um importante problema de saúde pública. Enquanto os fatores genéticos, sem dúvida, desempenham um papel na determinação da susceptibilidade individual ao ganho de peso e à obesidade, as variantes genéticas identificadas apenas explicam parte da variação. Isso levou a um crescente interesse em entender o papel potencial da epigenética como mediador das interações genético-ambiental subjacentes ao desenvolvimento da obesidade e suas comorbidades associadas. A evidência inicial em apoio a um papel de epigenética na obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) foi principalmente fornecida por estudos em animais, que relataram alterações epigenéticas em tecidos principais importantes metabólicos após a alimentação com alto teor de gordura e diferenças epigenéticas entre animais magros e obesos e por estudos humanos que mostraram mudanças epigenéticas na obesidade e os genes candidatos T2DM em indivíduos obesos / diabéticos. Mais recentemente, os avanços em metodologias epigenéticas e o custo reduzido dos estudos de associação de todo o epigenoma (EWAS) levaram a uma rápida expansão dos estudos em populações humanas. Esses estudos também relataram diferenças epigenéticas entre adultos obesos / T2DM e controles saudáveis ​​e mudanças epigenéticas em associação com intervenções nutricionais, de perda de peso e exercício físico. Há também evidências crescentes de estudos humanos e animais que a relação entre exposições nutricionais perinatais e posterior risco de obesidade e T2DM pode ser mediada por mudanças epigenéticas na prole. O objetivo desta revisão é resumir os desenvolvimentos mais recentes neste campo em rápida mudança, com foco particular em EWAS humanos e estudos que investigam o impacto de fatores nutricionais e de estilo de vida (pré e pós-natal) no epigenoma e sua relação com o metabolismo resultados de saúde. As dificuldades em distinguir a consequência da causalidade nesses estudos eo papel crítico dos modelos animais para testar as relações causais e fornecer informações sobre os mecanismos subjacentes também são abordados. Em resumo, a área da epigenética e da saúde metabólica tem experimentado rápidos desenvolvimentos em um curto período de tempo. Embora os resultados até o momento sejam promissores, os estudos estão em andamento e a próxima década promete ser um momento de pesquisa produtiva sobre as interações complexas entre o genoma, o epigenôma e o meio ambiente em relação à doença metabólica.

Palavras-chave: Epigenética, metilação do DNA, obesidade, diabetes tipo 2, programação de desenvolvimento

Introdução

A obesidade é uma doença complexa multifatorial e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes às interações entre estilo de vida, meio ambiente e genética é fundamental para o desenvolvimento de estratégias efetivas de prevenção e tratamento [1].

Em uma sociedade onde os alimentos com alta densidade energética são abundantes e a necessidade de atividade física é baixa, há uma grande variação na suscetibilidade dos indivíduos a se desenvolver obesidade e problemas metabólicos de saúde. As estimativas do papel da hereditariedade nesta variação estão na faixa de 40–70% e, embora grandes estudos de associação do genoma (GWAS) tenham identificado uma série de loci genéticos associados ao risco de obesidade, as ~ 100 variantes genéticas mais comuns representam apenas uma pequena porcentagem da variação na obesidade [2, 3]. As estimativas de todo o genoma são mais altas, respondendo por ~ 20% da variação [3]; no entanto, uma grande parte da herdabilidade permanece inexplicada.

Recentemente, a atenção voltou-se para investigar o papel das mudanças epigenéticas na etiologia da obesidade. Tem sido argumentado que o epigenoma pode representar a ligação mecanicista entre variantes genéticas e ambientais fatores na determinação do risco de obesidade e podem ajudar a explicar a “falta de herdabilidade”. Os primeiros estudos epigenéticos humanos foram pequenos e investigaram apenas um número limitado de loci. Embora isso geralmente resulte em reprodutibilidade pobre, alguns desses achados iniciais, por exemplo, a relação entre metilação PGC1A e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [4] e outros como discutido em van Dijk et al. [5], foram replicados em estudos posteriores. Avanços recentes e maior acessibilidade de tecnologias de alto rendimento agora permitem estudos de associação ampla de epigenomas em grande escala (EWAS) e integração de diferentes camadas de informações genômicas para explorar as complexas interações entre o genótipo, epigenoma, transcriptoma e o ambiente [6? ? 9]. Esses estudos ainda estão em sua infância, mas os resultados até agora têm se mostrado promissores em ajudar a explicar a variação na suscetibilidade à obesidade.

Há evidências crescentes de que a obesidade desenvolveu origens mentais, pois a exposição a um suprimento de nutrientes abaixo do ideal antes do nascimento ou na primeira infância está associada a um risco aumentado de obesidade e doença metabólica na vida adulta [10–13]. Inicialmente, estudos em animais demonstraram que uma gama de exposições nutricionais no início da vida, especialmente aquelas experimentadas no início da gestação, podem induzir mudanças epigenéticas nos principais tecidos metabólicos da prole que persistiram após o nascimento e resultaram em alterações permanentes na função do gene [13–17]. . Estão surgindo evidências para apoiar a existência do mesmo mecanismo em humanos. Isso levou a uma busca por marcas epigenéticas presentes no início da vida que predizem o risco posterior de doença metabólica, e estudos para determinar se a programação epigenética da doença metabólica poderia ser prevenida ou revertida mais tarde.

Esta revisão fornece uma atualização de nossa revisão sistemática anterior de estudos sobre epigenética e obesidade em seres humanos [5]. Nossa revisão anterior mostrou os resultados promissores dos estudos iniciais, incluindo as primeiras marcas epigenéticas potenciais para a obesidade que poderiam ser detectadas no nascimento (por exemplo, RXRA) [18]. No entanto, também destacou a reprodutibilidade limitada das descobertas e a falta de investigações longitudinais em larga escala. A revisão atual se concentra nos desenvolvimentos recentes neste campo em rápida mudança e, em particular, em EWAS humanos e estudos que investigam o impacto de fatores nutricionais e de estilo de vida (pré e pós-natal) no epigenoma e o papel emergente da epigenética na patologia da obesidade . Também abordamos as dificuldades na identificação da causalidade nesses estudos e a importância dos modelos animais para fornecer informações sobre os mecanismos.

Análise

Alterações epigenéticas em modelos animais de obesidade

Os modelos animais oferecem oportunidades únicas para estudos altamente controlados que fornecem uma visão mecanicista sobre o papel de marcas epigenéticas específicas, tanto como indicadores do estado metabólico atual quanto como preditores do risco futuro de obesidade e doença metabólica. Um aspecto particularmente importante dos estudos em animais é que eles permitem a avaliação de alterações epigenéticas nos tecidos alvo, incluindo o fígado e o hipotálamo, o que é muito mais difícil nos seres humanos. Além disso, a capacidade de colher grandes quantidades de tecido fresco permite avaliar múltiplas marcas de cromatina, bem como a metilação do DNA. Algumas dessas modificações epigenéticas sozinhas ou em combinação podem ser sensíveis à programação ambiental. Em modelos animais, também é possível estudar múltiplas gerações de prole e, assim, possibilitar a diferenciação entre transmissão transgeneracional e intergeracional de risco de obesidade mediada pela memória epigenética do estado nutricional dos pais, que não pode ser facilmente distinguida em estudos humanos. Utilizamos o termo anterior para a transmissão meiótica do risco na ausência de exposição contínua, enquanto o último implica principalmente a transmissão direta de risco através da reprogramação metabólica do feto ou dos gametos.

Os estudos em animais têm desempenhado um papel crítico em nossa compreensão atual do papel da epigenética nas origens do desenvolvimento da obesidade e do DM2. Tanto o aumento quanto a diminuição da nutrição materna durante a gravidez foram associados ao aumento da deposição de gordura na prole da maioria das espécies de mamíferos estudadas até o momento (revisado em [11, 13–15, 19]). A nutrição materna durante a gravidez não só tem potencial para efeitos diretos no feto, mas também pode impactar diretamente o desenvolvimento de oócitos de fetos femininos e células germinativas primordiais de fetos masculinos e, portanto, pode impactar tanto a prole quanto a neta. Conseqüentemente, os dados multigeracionais são geralmente necessários para diferenciar entre os mecanismos de transmissão maternos intergeracionais e transgeracionais.

A Tabela 1 resume uma variedade de modelos animais que foram utilizados para fornecer evidências de mudanças metabólicas e epigenéticas na prole associada ao plano parental da nutrição. Também contém informações relativas a estudos que identificam marcas epigenéticas alteradas em indivíduos adultos que sofrem desafios nutricionais diretos. A tabela é estruturada por tipo de transmissão de risco sugerido.

(i) Mudanças epigenéticas na prole associada à nutrição materna durante a gestação

Suplementação nutricional materna, desnutrição e supernutrição durante a gravidez podem alterar a deposição de gordura e a homeostase energética na prole [11, 13–15, 19]. Associados a esses efeitos na prole estão as mudanças na metilação do DNA, modificações pós-tradução de histonas e expressão gênica para vários genes-alvo, especialmente genes que regulam o metabolismo dos ácidos graxos e a sinalização da insulina [16, 17, 20 ?? 30]. A diversidade de modelos animais usados ​​nesses estudos e as vias metabólicas comuns afetadas sugerem uma resposta adaptativa conservada evolutivamente, mediada por modificação epigenética. No entanto, poucos dos genes específicos identificados e alterações epigenéticas foram validados em estudos relacionados, e as investigações em larga escala do genoma normalmente não foram aplicadas. Um grande obstáculo para a comparação desses estudos são as diferentes janelas mentais de desenvolvimento submetidas a desafios nutricionais, que podem causar desfechos consideravelmente diferentes. A prova de que as mudanças epigenéticas são causais, em vez de estarem associadas a mudanças fenotípicas na prole, também é necessária. Isso exigirá a identificação de uma memória epigenética parental induzida nutricionalmente? resposta que precede o desenvolvimento do fenótipo alterado na prole.

(ii) Efeitos da nutrição paterna nas marcas epigenéticas dos filhotes

Estudos recentes demonstraram que o plano nutricional paterno pode impactar a deposição de gordura na prole e as marcas epigenéticas [31–34]. Uma investigação recente usando camundongos demonstrou que o pré-diabetes paterno leva ao aumento da suscetibilidade ao diabetes na prole F1 com alterações associadas na expressão do gene pancreático e metilação do DNA ligada à sinalização da insulina [35]. É importante ressaltar que houve uma sobreposição dessas alterações epigenéticas nas ilhotas pancreáticas e espermatozóides, sugerindo herança da linhagem germinativa. No entanto, a maioria desses estudos, embora intrigantes em suas implicações, são limitados na escala genômica de investigação e freqüentemente mostram alterações epigenéticas fracas e um tanto transitórias associadas a fenótipos metabólicos leves na prole.

(iii) Potenciais alterações epigenéticas transgeracionais promovendo deposição de gordura na prole

A transmissão estável de informações epigenéticas em múltiplas gerações é bem descrita em sistemas de plantas e C. elegans, mas seu significado em mamíferos ainda é muito debatido [36, 37]. Uma base epigenética para a transmissão de fenótipos grandparentais em resposta a exposições dietéticas tem sido bem estabelecida, inclusive em espécies de animais [31]. Os estudos mais influentes que demonstram os efeitos da transmissão epigenética que afetam o fenótipo da prole têm usado o exemplo da camundonga amarela viável (Avy) [38]. Neste camundongo, a inserção de um retrotransposon a montante do gene agouti causa sua expressão constitutiva e consequente cor da pelagem amarela e obesidade de início no adulto. A transmissão materna através da linhagem germinativa resulta em metilação do DNA silenciamento mediado da expressão de agouti resultando em cor de revestimento de tipo selvagem e fenótipo magra da prole [39, 40]. Importante, estudos subsequentes nestes ratos demonstraram que a exposição materna aos dadores de metilo causa uma mudança na cor do revestimento [41]. Um estudo relatou transmissão de um fenótipo para a geração F3 e alterações na expressão de grande número de genes em resposta à restrição protéica em F0 [42]; no entanto, as alterações na expressão foram altamente variáveis ​​e um link direto para mudanças epigenéticas não foi identificado neste sistema.

(iv) Exposição direta de indivíduos ao excesso de nutrição na vida pós-natal

Embora muitos estudos identifiquem mudanças epigenéticas associadas à dieta em modelos animais usando regiões específicas do site candidato, foram realizadas algumas análises de todo o genoma. Um estudo recente centrou-se na determinação do impacto epigenético direto de dietas com alto teor de gordura / obesidade induzida por dieta em camundongos adultos que usam a expressão gênica do genoma e as análises de metilação do DNA [43]. Este estudo identificou as regiões diferencialmente metiladas de 232 (DMRs) em adipócitos de ratos controlados com alto teor de gordura. Importante, as regiões humanas correspondentes para os DMR murinos também foram diferencialmente metiladas no tecido adiposo de uma população de humanos obesos e magros, destacando assim a notável conservação evolutiva dessas regiões. Este resultado enfatiza a importância provável dos DMRs identificados na regulação da homeostase energética em mamíferos.

Estudos Humanos

Com base nas evidências de estudos em animais e com a crescente disponibilidade de ferramentas acessíveis para análise genômica, houve uma rápida expansão dos estudos de epigenomas em seres humanos. Esses estudos se concentraram principalmente na identificação de diferenças específicas do local na metilação do DNA associadas a fenótipos metabólicos.

Uma questão-chave é a medida em que as modificações epigenéticas contribuem para o desenvolvimento do fenótipo metabólico, ao invés de simplesmente ser uma sequência disso (Fig. 1). A programação epigenética poderia contribuir para o desenvolvimento da obesidade, além de desempenhar um papel no consequente risco de problemas cardiovasculares e metabólicos. Em estudos humanos, é difícil provar a causalidade [44], mas as inferências podem ser feitas a partir de várias linhas de evidência:

(i) estudos de associação genética. Os polimorfismos genéticos associados a um risco aumentado de desenvolver condições particulares são a priori ligados aos genes causadores. A presença de diferencial a metilação em tais regiões infere relevância funcional dessas mudanças epigenéticas no controle da expressão do (s) gene (s) proximal (s). Existem fortes efeitos genéticos de ação cis que sustentam grande parte da variação epigenética [7, 45], e em estudos de base populacional, métodos que usam substitutos genéticos para inferir um papel causal ou mediador das diferenças de epigenoma foram aplicados [7, 46 ?? 48 ] O uso de informação genética familiar também pode levar à identificação de regiões candidatas potencialmente causadoras que mostram metilação diferencial relacionada ao fenótipo [49].

(ii) Tempo de mudanças epigenéticas. A presença de uma marca epigenética antes do desenvolvimento de um fenótipo é uma característica essencial associada à causalidade. Por outro lado, a presença de uma marca em associação com a obesidade, mas não antes do seu desenvolvimento, pode ser usada para excluir a causalidade, mas não exclui um possível papel na posterior patologia relacionada à obesidade.

(iii) inferência plausível do mecanismo. Isso se refere a mudanças epigenéticas que estão associadas à expressão alterada de genes com um papel estabelecido na regulação do fenótipo de interesse. Um desses exemplos é a associação de metilação em dois locais CpG no gene CPT1A com níveis circulantes de triglicerídeos [50]. CPT1A codifica carnitina palmitoyltransferase 1A, uma enzima com papel central no metabolismo de ácidos graxos, e isso é fortemente indicativo de que a metilação diferencial deste gene pode estar causalmente relacionada com as alterações nas concentrações plasmáticas de triglicerídeos.

Estudos da Associação Epigenome-Wide: identificação de biomarcadores epigenéticos de saúde metabólica

Várias investigações recentes têm se concentrado em explorar associações entre obesidade / doenças metabólicas e metilação de DNA em todo o genoma (Tabela 2). O maior EWAS publicado até o momento, incluindo um total de indivíduos 5465, identificou os sítios de metilação 37 no sangue associados ao índice de massa corporal (IMC), incluindo sites em CPT1A, ABCG1 e SREBF1 [51]. Outro estudo em larga escala mostrou associações consistentes entre IMC e metilação em HIF3A em sangue total e tecido adiposo [52], um achado que também foi parcialmente replicado em outros estudos [9, 51]. Outras associações relatadas recentemente entre as medidas relacionadas à obesidade e a metilação do DNA incluem (i) diferenças de metilação do DNA entre obeso indivíduos em LY86 em leucócitos sanguíneos [53]; (ii) associações entre metilação do promotor PGC1A no sangue total de crianças e adiposidade 5 anos depois [54]; (iii) associações entre a relação cintura-quadril e metilação de ADRB3 no sangue [55]; e (iv) associações entre IMC, medidas de distribuição de gordura corporal e múltiplos locais de metilação do DNA no tecido adiposo [9, 56]. EWAS também mostraram associações entre os locais de metilação do DNA e os lipídios do sangue [55, 57 ?? 59], metabólitos séricos [60], resistência à insulina [9, 61] e DM2 [48, 62, 63] (Tabela 2).

A partir destes estudos, a metilação alterada de PGC1A, HIF3A, ABCG1 e CPT1A e o RXRA [18] anteriormente descrito emergiram como biomarcadores associados ou talvez preditivos de saúde metabólica que também são candidatos plausíveis para um papel no desenvolvimento de doença metabólica .

Interação entre o genótipo e o epigenôma

A variação epigenética é altamente influenciada pela variação genética subjacente, com o genótipo estimado para explicar ~ 20–40% da variação [6, 8]. Recentemente, vários estudos começaram a integrar dados de metiloma e genótipo para identificar loci de traços quantitativos de metilação (meQTL) associados a fenótipos de doenças. Por exemplo, no tecido adiposo, uma sobreposição de meQTL com um locus de risco genético de IMC foi identificado em um elemento intensificador a montante de ADCY3 [8]. Outros estudos também identificaram sobreposições entre obesidade conhecida e loci de risco T2DM e DMRs associados à obesidade e T2DM [43, 48, 62]. A metilação de um certo número de tais DMRs também foi modulada pela alimentação com alto teor de gordura em ratos [43] e perda de peso em seres humanos [64]. Estes resultados identificam uma ligação intrigante entre as variações genéticas ligadas à susceptibilidade à doença e sua associação com as regiões do genoma que sofrem modificações epigenéticas em resposta a desafios nutricionais, implicando uma relação causal. A estreita conexão entre variação genética e epigenética pode significar seus papéis essenciais na geração de variação individual [65, 66]. No entanto, embora estes achados sugerem que a metilação do DNA pode ser um mediador dos efeitos genéticos, também é importante considerar que ambos os processos genéticos e epigenéticos podem atuar independentemente nos mesmos genes. Estudos gêmeos [8, 63, 67] podem fornecer informações importantes e indicam que as diferenças interindividuais nos níveis de metilação do DNA surgem predominantemente de ambiente não compartilhado e influências estocásticas, minimamente de efeitos ambientais compartilhados, mas também com um impacto significativo de genética variação.

O impacto do ambiente pré-natal e pós-natal no epigenoma

Ambiente pré-natal: Dois estudos publicados recentemente fizeram uso de populações humanas que experimentaram? Natural? variações no suprimento de nutrientes para estudar o impacto da nutrição materna antes ou durante a gravidez na metilação do DNA na prole [68, 69]. O primeiro estudo usou uma coorte mãe-filho da Gâmbia para mostrar que tanto as variações sazonais na ingestão materna de doadores de metila durante a gravidez quanto o IMC materno pré-gravidez estavam associadas à metilação alterada nos bebês [69]. O segundo estudo utilizou descendentes adultos da coorte Dutch Hunger Winter para investigar o efeito da exposição pré-natal a um período agudo de desnutrição materna severa na metilação do DNA de genes envolvidos no crescimento e metabolismo na idade adulta [68]. Os resultados destacaram a importância do momento da exposição em seu impacto sobre o epigenoma, uma vez que efeitos epigenéticos significativos só foram identificados em indivíduos expostos à fome no início da gestação. É importante ressaltar que as mudanças epigenéticas ocorreram em conjunto com o aumento do IMC; entretanto, não foi possível estabelecer neste estudo se essas alterações ocorreram mais cedo na vida ou em decorrência do IMC mais elevado.

Outros estudos recentes forneceram evidências de que a supernutrição pré-natal e um ambiente materno obeso ou diabético também estão associados a mudanças na metilação do DNA em genes relacionados ao desenvolvimento embrionário, crescimento e doença metabólica na prole [70–73].

Embora os dados humanos sejam escassos, existem indícios de que a obesidade paterna pode levar à alteração da metilação de genes impressos no recém nascido [74], um efeito que se pensa mediado através de alterações epigenéticas adquiridas durante a espermatogênese.

Ambiente pós-natal: O epigenoma é estabelecido de novo durante o desenvolvimento embrionário e, portanto, o ambiente pré-natal provavelmente tem o impacto mais significativo no epigenoma. No entanto, agora está claro que mudanças ocorrem no ?? maduro ?? epigenoma sob a influência de uma série de condições, incluindo envelhecimento, exposição a toxinas e alterações dietéticas. Por exemplo, mudanças na metilação do DNA em vários genes no músculo esquelético e PGC1A no tecido adiposo foram demonstradas em resposta a uma dieta rica em gordura [75, 76]. As intervenções para perder massa de gordura corporal também foram associadas a mudanças na metilação do DNA. Estudos relataram que os perfis de metilação do DNA do tecido adiposo [43, 64], células mononucleares do sangue periférico [77] e tecido muscular [78] em pacientes anteriormente obesos tornam-se mais semelhantes aos perfis de indivíduos magros após a perda de peso. A cirurgia para perda de peso também reverteu parcialmente as alterações de metilação associadas à doença hepática gordurosa não alcoólica [79] e em outro estudo levou à hipometilação de vários genes candidatos à obesidade, com efeitos mais pronunciados no subcutâneo em comparação com a gordura omental (visceral) [64] . O acúmulo de evidências sugere que intervenções de exercícios também podem influenciar a metilação do DNA. A maioria desses estudos foi realizada em indivíduos magros [80–82], mas um estudo de exercício em indivíduos obesos com DM2 também demonstrou mudanças na metilação do DNA, incluindo genes envolvidos no transporte de ácido graxo e glicose [83]. Mudanças epigenéticas também ocorrem com o envelhecimento, e dados recentes sugerem um papel da obesidade em aumentá-las [9, 84, 85]. A obesidade acelerou a idade epigenética do tecido hepático, mas em contraste com os achados descritos acima, este efeito não foi reversível após a perda de peso [84].

Coletivamente, as evidências em apoio da capacidade de modular o epigenômetro em adultos sugerem que pode haver potencial para intervir na vida pós-natal para modular ou reverter a programação epigenética adversa.

Tamanhos de Efeito e Diferenças entre Tipos de Tecidos

As alterações na metilação do DNA associadas à obesidade ou induzidas por dieta ou intervenções no estilo de vida e perda de peso são geralmente modestas (<15%), embora isso varie dependendo do fenótipo e do tecido estudado. Por exemplo, alterações superiores a 20% foram relatadas no tecido adiposo após a perda de peso [64] e as associações entre a metilação do HIF3A e o IMC no tecido adiposo foram mais pronunciadas do que no sangue [52].

A relevância biológica de mudanças de metilação relativamente pequenas foi questionada. No entanto, nos tecidos que consistem em uma mistura de tipos de células, uma pequena alteração na metilação do DNA pode realmente refletir uma alteração significativa em uma fração celular específica. A integração dos dados de epigenomas com transcriptoma e outros dados epigenéticos, como as modificações das histonas, é importante, uma vez que pequenas alterações da metilação do DNA podem refletir mudanças maiores na estrutura da cromatina e podem estar associadas a mudanças mais amplas na expressão gênica. O contexto genômico também deve ser considerado; pequenas mudanças dentro de um elemento regulador, como um promotor, potenciador ou isolador, podem ter significado funcional. Nesse sentido, observou-se que DMRs para obesidade, bem como regiões afetadas pela exposição à fome pré-natal e meQTL para locus de traços metabólicos, sobrepõem elementos potenciadores [8, 43, 68]. Há evidências de que a metilação do DNA em regiões associadas à fome poderia realmente afetar a atividade do intensificador [68], apoiando um papel de mudanças de metilação induzidas pela nutrição na regulação de genes.

Uma limitação importante em muitos estudos humanos é que as marcas epigenéticas são frequentemente avaliadas no sangue periférico, ao invés de em tecidos metabolicamente relevantes (Fig. 2). A heterogeneidade do sangue é um problema, uma vez que diferentes populações de células têm assinaturas epigenéticas distintas, mas algoritmos foram desenvolvidos para estimar a composição celular para superar esse problema [86]. Talvez mais importante, as marcas epigenéticas nas células do sangue podem não relatar necessariamente o estado dos tecidos de interesse primário. Apesar disso, estudos recentes forneceram evidências claras de uma relação entre as marcas epigenéticas nas células do sangue e o IMC. No caso de HIF3A para o qual o nível de metilação (valor beta) na população de estudo variou de 0.14 ± 0.52, um aumento de 10% na metilação foi associado a um aumento do IMC de 7.8% [52]. Da mesma forma, uma diferença 10% na metilação PGC1A pode predizer a diferença de 12% na massa gorda [54].

Conclusões

O estudo do papel da epigenética na obesidade e na doença metabólica expandiu-se rapidamente nos últimos anos, e a evidência está acumulando uma ligação entre as modificações epigenéticas e os resultados da saúde metabólica em seres humanos. Os potenciais biomarcadores epigenéticos associados à obesidade e à saúde metabólica também emergiram de estudos recentes. A validação de marcas epigenéticas em múltiplas coortes, o fato de que várias marcas são encontradas em genes com uma função plausível na obesidade e desenvolvimento de T2DM, bem como a sobreposição de marcas epigenéticas com obesidade conhecida e loci genéticos T2DM fortalece a evidência de que essas associações são real. A causalidade até agora tem sido difícil de estabelecer; no entanto, independentemente de as associações serem causais, as marcas epigenéticas identificadas podem ainda ser relevantes como biomarcadores para obesidade e risco de doença metabólica.

Os tamanhos de efeito em tecidos facilmente acessíveis, como o sangue, são pequenos, mas parecem reproduzíveis, apesar da variação na etnia, tipo de tecido e métodos de análise [51]. Além disso, mesmo pequenas alterações na metilação do DNA podem ter significado biológico. Um integrativo ?? omics ?? abordagem será crucial para desvendar ainda mais as interações complexas entre o epigenoma, o transcriptoma, o genoma e a saúde metabólica. Estudos longitudinais, idealmente abrangendo várias gerações, são essenciais para estabelecer relações causais. Podemos esperar mais estudos desse tipo no futuro, mas isso levará tempo.

Enquanto os estudos em animais continuam a demonstrar um efeito da vida adiantada nutricional exposição ao epigenoma e à saúde metabólica da prole, os dados humanos ainda são limitados. No entanto, estudos recentes forneceram evidência de que a exposição à nutrição sub-ótima durante períodos específicos de desenvolvimento pré-natal está associada a alterações de metilação na prole e, portanto, tem o potencial de influenciar fenótipo adulto. Os estudos em animais serão importantes para verificar os achados humanos em um ambiente mais controlado, ajudar a determinar se as mudanças de metilação identificadas têm algum impacto na saúde metabólica e desvendar os mecanismos subjacentes a essa regulação epigenética intergeracional / transgeneracional. A identificação dos mecanismos causais subjacentes às respostas da memória metabólica, o modo de transmissão dos efeitos fenotípicos em gerações sucessivas, o grau de impacto e estabilidade do traço transmitido e a identificação de um contexto evolutivo abrangente e unificador também permanecem questões importantes a serem abordadas . O último é muitas vezes encapsulado pela hipótese de resposta adaptativa preditiva, ou seja, uma resposta a um futuro ambiente antecipado que aumenta a aptidão da população. No entanto, esta hipótese tem sido cada vez mais questionada, pois há evidências limitadas de aumento da aptidão mais tarde na vida [87].

Em resumo, os resultados são promissores, uma vez que as mudanças epigenéticas estão ligadas à saúde metabólica do adulto e atuam como mediadoras entre a nutrição pré-natal alterada e o aumento do risco aumentado de desfechos de saúde metabólica. Foram identificadas novas marcas epigenéticas que estão associadas com medidas de saúde metabólica. A integração de diferentes camadas de informação genômica adicionou suporte adicional às relações causais, e houve estudos adicionais que mostram os efeitos do ambiente pré e pós-natal no epigenômetro e na saúde. Embora muitas questões importantes permaneçam, os avanços metodológicos recentes permitiram os tipos de estudos em grande escala baseados na população que serão necessários para abordar as lacunas do conhecimento. A próxima década promete ser um período de grande atividade nesta importante área de pesquisa.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 ?? e Peter L. Molloy1 * ??

Interesses competitivos

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

Autores ?? contribuições
Todos os autores contribuíram para a redacção e revisão crítica do manuscrito, e todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Autores ?? em formação
Beverly S. Muhlhausler e Peter L. Molloy são os últimos autores conjuntos.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por uma doação do Fundo de Dotação de Ciência e Indústria (Grant RP03-064). JLM e BSM são suportados pelo National Health and Medical Research Council Career Development Fellowships (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211). Agradecemos a Lance Macaulay e Sue Mitchell por leitura crítica e comentários sobre o manuscrito.

Detalhes do autor

1CSIRO Food and Nutrition Flagship, Caixa Postal 52, North Ryde, NSW 1670, Austrália. 2CSIRO Flagship Agrícola, 306 Carmody Road, Santa Lúcia, QLD 4067, Austrália. 3Early Origins do Grupo de Pesquisa em Saúde do Adulto, Faculdade de Farmácia e Ciências Médicas, Instituto Sansom para Pesquisa em Saúde, Universidade da Austrália do Sul, Caixa GPO 2471, Adelaide, SA 5001, Austrália 4FOODplus Research Centre, Waite Campus, The University of Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Austrália. 5Instituto de Pesquisa em Saúde Feminina e Infantil, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Austrália.

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