Influências epigenéticas no desenvolvimento do cérebro e plasticidade

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Epigenética: Existe uma interação entre a experiência sensorial e os programas genéticos inatos que levam à modelagem de circuitos neuronais durante o desenvolvimento inicial do cérebro. Evidências recentes sugerem que a regulação dinâmica da expressão gênica através de mecanismos epigenéticos está na interface entre estímulos ambientais e fenótipos comportamentais moleculares, celulares e complexos de longa duração adquiridos durante períodos de plasticidade do desenvolvimento. A compreensão desses mecanismos pode fornecer informações sobre a formação de períodos críticos e fornecer novas estratégias para aumentar a plasticidade e a mudança adaptativa na idade adulta.

Introdução

Durante o desenvolvimento inicial, os circuitos neuronais são criados e as conexões entre os neurônios sofrem remodelação à medida que desenvolvem suas propriedades funcionais em resposta ao ambiente circundante. O cérebro adulto perde essa plasticidade extraordinária. Descobertas recentes apóiam um papel fundamental fatores epigenéticos na mediação dos efeitos da experiência sensorial na expressão gênica específica do local, na transmissão sináptica e nos fenótipos comportamentais. Aqui nós revisamos evidências recentes que implicam múltiplos mecanismos epigenéticos em mudanças dependentes de experiência durante o desenvolvimento e discutimos seu papel na expressão de período crítico no cérebro adulto e em desenvolvimento.

Epigenética: Mecanismos Moleculares de Regulação Genética

O termo "epigenética" refere-se a modificações da cromatina que alteram a expressão gênica sem afetar a seqüência do DNA. Os fatores que contribuem para a regulação epigenética da atividade transcricional são numerosos e incluem microRNA [1], metilação do DNA [2,3] e modificações pós-traducionais de histonas nucleossômicas [2,4]. A metilação do DNA refere-se a uma modificação química do DNA, através da qual a citosina é convertida em 5-metilcitosina com a conseqüente redução da acessibilidade do DNA aos fatores de transcrição (Figura 1a-d). Essas modificações podem ser estáveis ​​e hereditárias e fornecer um mecanismo crítico na diferenciação celular [3]. O processo de metilação é dependente da presença de doadores de metila (fornecidos por nutrientes como ácido fólico, metionina e colina) e metiltransferases que promovem a manutenção (isto é, DNMT1) ou metilação do DNA de novo (isto é, DNMT3). A repressão transcricional associada à metilação do DNA é ainda sustentada por meio de proteínas de ligação a metila, como MeCP2 [5]. O controle epigenético da expressão gênica também é mediado por múltiplas modificações pós-traducionais de proteínas histonas, incluindo metilação, acetilação e ubiquinação, que podem alterar a acessibilidade do DNA e a densidade da estrutura da cromatina (Figura 1e, f). Em particular, a acetilação das histonas está associada ao aumento da atividade transcricional, enquanto a desacetilação das histonas está associada à repressão transcricional. O estado de acetilação dessas proteínas nucleossômicas é controlado pela presença de histonas acetiltransferases (HATs), histonas desacetilases (HDACs), que são recrutadas por proteínas de ligação a metil, e por inibidores de HDAC, que efetivamente aumentam a expressão gênica através da mudança de histonas para um acetilado. estado [2,6]. O tempo e o grau de expressão gênica são controlados através desses mecanismos complexos, fornecendo assim uma ligação entre genótipos únicos e múltiplos fenótipos.

Fatores epigenéticos e a influência das experiências iniciais

No desenvolvimento de mamíferos, os períodos pré-natal e pós-natal são caracterizados por rápidas mudanças na organização neuronal, proporcionando assim uma janela crítica de oportunidade durante a qual as experiências ambientais podem levar a influências de longo prazo sobre o cérebro e o comportamento. Há evidências crescentes do papel dos fatores epigenéticos na mediação da relação entre essas experiências e os resultados em longo prazo. Mueller e Bale [7] demonstraram recentemente diminuição da metilação do promotor do gene do fator de liberação de corticotropina (CRF) e aumento da metilação da região promotora do exon 17 do receptor de glicocorticóide (GR) no tecido hipotalâmico de camundongos machos adultos nascidos de fêmeas com estresse gestacional . Essas modificações epigenéticas estão associadas à exposição ao estresse durante os estágios iniciais do desenvolvimento pré-natal e podem envolver a desregulação da expressão gênica placentária. o nutricional o ambiente durante o desenvolvimento fetal também tem demonstrado influenciar o crescimento, o metabolismo e o desenvolvimento do cérebro, e há evidências crescentes de que os níveis dietéticos de doadores de metil podem alterar epigeneticamente a expressão gênica na prole [8,9]. Em ratos, Lillycrop et al. [10] ilustram que a metilação do promotor do gene GR 110 e PPARa (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) é reduzida no tecido hepático de descendentes nascidos de mães restritas a proteínas, enquanto a metilação é aumentada em descendentes de mães cuja dieta é suplementada com doadores de metila [10,11 ]. Estes efeitos podem estar relacionados com a expressão de DNMT1, que também está diminuída com restrição de proteína na dieta [11]. A regulação nutricional pré-natal da metilação do DNA tem sido similarmente observada em tecido cerebral associado a níveis de expressão de DNMT1 [12], sugerindo que no rápido período de divisão celular durante o desenvolvimento fetal, o nível de doadores de metila pode ter um impacto significativo na atividade transcricional que é mantido na idade adulta.

O papel da modificação epigenética na sustentação dos efeitos da experiência ambiental também foi demonstrado no contexto de interações mãe-bebê pós-natais. Variações individuais no cuidado materno durante o período pós-parto imediato em ratos estão associadas a mudanças na atividade hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), sistemas neuroendócrinos envolvidos na reprodução e plasticidade do hipocampo [13]. Análises dos níveis de metilação do promotor nos genes GR 17 hipocampo e ERa hipotalâmico na prole de mães de ratos que fornecem altos versus baixos níveis de cuidados maternos indicam que altos níveis de cuidados estão associados com diminuição da metilação do promotor e, portanto, aumento da expressão gênica [14,15] . Embora a rota pela qual essas alterações epigenéticas são mediadas ainda não esteja clara, há evidências de aumento da ligação da proteína indutível do fator de crescimento nervoso (NGFI-A) ao promotor GR exon 17 entre os descendentes que recebem altos níveis de cuidado na infância Os modelos [15] e in vitro sugerem que a regulação positiva de NGFI-A está associada à acetilação de histonas, desmetilação de DNA e ativação do promotor do exon 17 GR [16]. A relevância destes efeitos em humanos foi recentemente demonstrada por Oberlander et al. [17] na análise do status de metilação do promotor GR nos locais de ligação de NGFI-A em células mononucleares do cordão umbilical de lactentes expostos a humor deprimido ou ansioso materno no terceiro trimestre. Verificou-se que a depressão materna estava associada ao aumento da metilação do promotor GR 1F em amostras de sangue fetal e estes padrões de metilação previram reatividade HPA em crianças com 3 meses de idade [17]. A análise do tecido hipocampal de vítimas de suicídio com histórico de abuso na infância indica similarmente menor expressão de GR e maior metilação do promotor GR 1F associada a rupturas do ambiente inicial e confirma os achados de estudos com roedores de que a ligação diferencial de NGFI-A é uma conseqüência funcional destes efeitos epigenéticos [18]. No entanto, o impacto das interações materno-infantis perinatais não se limita à regulação do GR, como ilustrado por Roth et al. [19] examinando os efeitos do abuso pós-natal na metilação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) da prole [19]. Em ratos, um aumento na metilação do exon IV do promotor do BDNF e consequente diminuição do mRNA do BDNF no córtex pré-frontal foi encontrado em associação com a exposição a períodos de cuidados maternos abusivos (arrastamento, manuseio brusco, etc.). Como foi o caso com os efeitos das diferenças individuais no cuidado materno, esses efeitos surgiram na infância e foram mantidos até a idade adulta. Além disso, estes efeitos na metilação do exão IV do BDNF são perpetuados para a geração F1, sugerindo um papel para mecanismos epigenéticos em efeitos transgeracionais [20].

Desenvolvimento ao longo da vida: epigenética e plasticidade dependente de experiência

A seção anterior destaca os efeitos estáveis ​​das primeiras experiências de vida e como esses eventos são codificados em nível molecular. Outra abordagem para o estudo da epigenética e desenvolvimento vem de estudos de plasticidade sináptica durante a expressão de potenciação de longo prazo (LTP) e consolidação da memória. Altos níveis de cuidados maternos e exposição ao enriquecimento ambiental juvenil (EE) demonstraram melhorar a capacidade de aprendizado e a memória associada ao aumento de LTP [21,22]. Além disso, evidências recentes sugerem que a EE modula as vias de sinalização NMDAr / p38 / LTP no hipocampo e melhora a formação de memória contextual de medo através das gerações, de tal forma que filhos de mães enriquecidas mostram LTP aumentada, mesmo quando nascidas em mães não enriquecidas [23 ]. O enriquecimento ambiental tem sido associado ao aumento da acetilação de histonas no hipocampo e melhora da memória espacial [24,25]. O alvejamento farmacológico do epigenoma tem sido utilizado para demonstrar o papel da acetilação de histonas e da metilação do DNA na consolidação da memória de longo prazo [26]. O tratamento com zebularina (um inibidor ou DNA metiltransferases) demonstrou bloquear a formação da memória e reduzir a acetilação de histonas após o condicionamento contextual do medo em ratos adultos [27] enquanto o tratamento com o inibidor de HDAC butirato de sódio levou à formação de memórias contextuais de medo [ 28]. O alvo específico de HDAC desses inibidores pode ser o HDAC2, conforme surgiram evidências recentes que ilustram a plasticidade sináptica diminuída e a formação de memória em camundongos superexpressando HDAC2, mas não HDAC1; com o efeito inverso em camundongos deficientes em HDAC2 [29]. Esses estudos ilustram uma possível relação entre a atividade sináptica e a acetilação de histonas / metilação do DNA em neurônios maduros, sugerindo que há uma plasticidade contínua nesses sistemas epigenéticos além dos períodos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal.

Mecanismo epigenético e regulação da transmissão sináptica

Mudanças dependentes de atividade na expressão gênica dentro das vias neuronais durante o desenvolvimento podem servir como uma via crítica ligando a experiência do ambiente externo e modificações epigenéticas dentro do núcleo da célula. Em um estudo recente, Monteggia e colegas elegantemente demonstraram que a transmissão sináptica espontânea em neurônios do hipocampo é regulada por alterações na metilação do DNA que ocorrem em resposta à atividade sináptica [30]. O tratamento com um inibidor DNMT leva a uma diminuição significativa na frequência de correntes pós-sinápticas excitatórias em miniatura (mEPSCs) e à taxa de fusão de vesículas sinápticas espontâneas correlacionada com uma diminuição na metilação do promotor BDNF I e aumento da expressão de BDNF. Este efeito foi bloqueado com inibição da atividade sináptica e as reduções nos mEPSC foram prevenidas na ausência de MeCP2. Estes resultados sugerem fortemente um papel para as vias de metilação do DNA / MeCP2 no controle da função sináptica. Foi demonstrado que a fosforilao dependente de actividade de MeCP2 atrav de quinase II independente de calmodulde Ca2 + causa a dissociao MeCP2 de genes alvo e alivia a repress transcricional [31]. Consequentemente, genes como o BDNF estão aumentados na expressão levando ao padrão dendrítico normal e ao desenvolvimento da coluna dendrítica [32]. Esses achados sugerem um mecanismo epigenético através do qual os neurônios podem monitorar as alterações no nível de atividade e ajustar a saída do neurotransmissor através da expressão gênica alterada, com consequências para a excitabilidade da rede e o refinamento do circuito. Deficiências nestas vias MeCP2 podem levar a várias anormalidades no neurodesenvolvimento, incluindo síndrome de Rett, autismo infantil, retardo mental e esquizofrenia [33] e a deleção do MeCP2 na amígdala demonstrou recentemente prejudicar o aprendizado e a memória e levar ao aumento da ansiedade comportamento em ratos [34].

Controle epigenético da plasticidade do período crítico

Embora os mecanismos epigenéticos certamente tenham sido implicados na mediação dos altos níveis de plasticidade no desenvolvimento inicial, também é possível visualizar a plasticidade diminuída e a sensibilidade que ocorre mais tarde no desenvolvimento a partir de uma perspectiva epigenética. Os circuitos neocorticais são extremamente sensíveis a manipulações do ambiente sensorial durante janelas temporais restritas do desenvolvimento pós-natal, denominadas "períodos críticos". Por exemplo, um desequilíbrio na visão binocular durante a infância afeta a percepção levando a ambliopia ou "olho preguiçoso". A privação monocular (MD) reproduz este paradigma clássico da plasticidade dependente da experiência [35]. O efeito fisiológico marcante da DM é uma mudança na resposta do neurônio cortical visual em favor do olho não privado; um exemplo de plasticidade da dominância ocular (DO). O período crítico durante o qual ocorre esta plasticidade OD é definido pela ativação e subseqüente inibição de vias moleculares específicas envolvendo moléculas sinalizadoras como a CaMKII, calcineurina, PKA, ERK e CREB [36]. Recentemente, Pizzorusso e colegas identificaram aumentos rápidos na fosforilação dependente de ERK de histonas associada à ativação do córtex visual juvenil e uma regulação negativa do desenvolvimento deste efeito em ratos mais velhos [37]. Em camundongos adultos, a plasticidade reduzida do OD pode ser reintegrada através do tratamento com o inibidor de HDAC tricostatina A (TSA). Múltiplos mecanismos celulares podem contribuir para a expressão de plasticidade dependente da experiência [38]. Mais trabalho é necessário para entender se os mecanismos epigenéticos estão geralmente atuando em todos os substratos celulares ou apenas dentro de um subconjunto específico.

A maturação da mielina também tem sido proposta como um dos principais fatores que contribuem para a redução da plasticidade neuronal. Durante o início da plasticidade do período crítico, os oligodendrócitos começam a expressar proteínas estruturais específicas da mielina, incluindo proteína básica da mielina (MBP), glicoproteína associada à mielina (MAG), glicoproteína oligodendrocítica da mielina (OMgp) e proteína básica de oligodendrócito associada à mielina (MOBP). 39]. Como a mielinização atinge níveis adultos, a plasticidade do OD é fortemente reduzida ou ausente. MAG e OMgp podem contribuir para o fechamento do período crítico através da ativação de receptores Nogo. De fato, camundongos sem receptores Nogo exibem plasticidade OD mesmo na idade adulta [40]. Manipulação do status epigenético dos oligodendrócitos também pode ser uma estratégia eficaz para modular a plasticidade. Casaccia-Bonnefil e colegas mostraram que modificações de histonas estão envolvidas na diferenciação de células precursoras de oligodendrócitos (OPC) durante o desenvolvimento e na recuperação de lesões [41-43]. A administração do ácido valpróico inibidor de HDAC durante o período crítico do início da mielinização preveniu a maturação da OPC em células mielinizantes. Esses resultados sugerem que a atividade da HDAC durante uma janela temporal específica de desenvolvimento pós-natal é necessária para a diferenciação e a mielinização da OPC. Em fases posteriores do desenvolvimento, a desacetilação da histona diminui e é substituída pela metilação repressiva de histona e o estabelecimento de uma estrutura de cromatina compacta, característica do fenótipo de oligodendrócito diferenciado [43]. Shen et al. [44] descobriu que, em resposta ao dano de oligodendrócitos, ocorreu remielinização robusta em juvenis, mas não em animais mais velhos, com a nova síntese de mielina precedida por down regulation de inibidores de diferenciação de oligodendrócitos e marcadores de células-tronco neurais e o recrutamento de HDACs para regiões promotoras. Este recrutamento de HDAC é ineficiente em cérebros mais antigos, permitindo o acúmulo de inibidores transcricionais e a prevenção da expressão do gene da mielina. Esse efeito dependente da idade pode ser induzido em camundongos jovens tratados com inibidores de HDAC durante o período em que ocorre a lesão de oligodentócitos. Assim, existem mudanças epigenéticas que são características de períodos de plasticidade do desenvolvimento que podem fornecer um alvo para a intervenção terapêutica no caso de danos no SNC. O uso de inibidores de HDAC para aumentar a plasticidade no cérebro pode ser uma abordagem terapêutica promissora, já que há evidências convergentes de modelos de roedores que o tratamento com esses compostos (1) pode levar a mudanças dramáticas na expressão gênica e comportamento em filhos adultos. receberam baixos níveis de cuidados maternos [15] e (2) mimetizam os efeitos do EE na reversão de anormalidades do neurodesenvolvimento [24]. Em vez de produzir um aumento generalizado na transcrição, esses compostos levam à ativação de um subconjunto específico de genes [45-47], sugerindo possível intervenção direcionada para restabelecer a plasticidade no cérebro adulto.

Conclusões

Há evidências convergentes para o papel das modificações epigenéticas, como a acetilação das histonas e a metilação do DNA, tanto na estabilidade quanto na plasticidade dos circuitos neuronais em desenvolvimento. Os efeitos persistentes na expressão gênica que podem ser alcançados por meio desses mecanismos fornecem uma rota biológica por meio da qual as experiências ambientais podem ser incorporadas, levando a mudanças de longo prazo na neurobiologia e no comportamento. Melhorar a plasticidade no cérebro adulto é uma perspectiva excitante e certamente há evidências que sugerem o possível uso de fatores epigenéticos para induzir um cérebro "mais jovem". O desafio de estudos futuros é estabelecer os caminhos pelos quais as modificações transcripcionais específicas do local e específicas do gene podem ser alcançadas e entender melhor a rota através da qual as experiências ao longo da vida induzem essa plasticidade molecular.

Michela Fagiolini 1, Catherine L Jensen 2 e Frances A Champagne 2

Opinião atual em Neurobiologia 2009, 19: 1 – 6
Esta revisão vem de uma questão temática sobre Desenvolvimento
Editado por Takao Hensch e Andrea Brand
0959-4388 / $ - veja matéria da frente Publicado por Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

Autor para correspondência: Champagne, Frances A (fac2105@columbia.edu)

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