O papel da epigenética na obesidade e na doença metabólica
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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O papel da epigenética na obesidade e na doença metabólica

Resumo epigenético:

O aumento da prevalência de obesidade e comorbidades relacionadas é um importante problema de saúde pública. Enquanto os fatores genéticos, sem dúvida, desempenham um papel na determinação da susceptibilidade individual ao ganho de peso e à obesidade, as variantes genéticas identificadas apenas explicam parte da variação. Isso levou a um crescente interesse em entender o papel potencial da epigenética como mediador das interações genético-ambiental subjacentes ao desenvolvimento da obesidade e suas comorbidades associadas. A evidência inicial em apoio a um papel de epigenética na obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) foi principalmente fornecida por estudos em animais, que relataram alterações epigenéticas em tecidos principais importantes metabólicos após a alimentação com alto teor de gordura e diferenças epigenéticas entre animais magros e obesos e por estudos humanos que mostraram mudanças epigenéticas na obesidade e os genes candidatos T2DM em indivíduos obesos / diabéticos. Mais recentemente, os avanços em metodologias epigenéticas e o custo reduzido dos estudos de associação de todo o epigenoma (EWAS) levaram a uma rápida expansão dos estudos em populações humanas. Esses estudos também relataram diferenças epigenéticas entre adultos obesos / T2DM e controles saudáveis ​​e mudanças epigenéticas em associação com intervenções nutricionais, de perda de peso e exercício físico. Há também evidências crescentes de estudos humanos e animais que a relação entre exposições nutricionais perinatais e posterior risco de obesidade e T2DM pode ser mediada por mudanças epigenéticas na prole. O objetivo desta revisão é resumir os desenvolvimentos mais recentes neste campo em rápida mudança, com foco particular em EWAS humanos e estudos que investigam o impacto de fatores nutricionais e de estilo de vida (pré e pós-natal) no epigenoma e sua relação com o metabolismo resultados de saúde. As dificuldades em distinguir a consequência da causalidade nesses estudos eo papel crítico dos modelos animais para testar as relações causais e fornecer informações sobre os mecanismos subjacentes também são abordados. Em resumo, a área da epigenética e da saúde metabólica tem experimentado rápidos desenvolvimentos em um curto período de tempo. Embora os resultados até o momento sejam promissores, os estudos estão em andamento e a próxima década promete ser um momento de pesquisa produtiva sobre as interações complexas entre o genoma, o epigenôma e o meio ambiente em relação à doença metabólica.

Palavras-chave: Epigenética, metilação do DNA, obesidade, diabetes tipo 2, programação de desenvolvimento

Introdução

Mecanismos epigenéticosA obesidade é uma doença complexa multifatorial e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes às interações entre estilo de vida, meio ambiente e genética é fundamental para o desenvolvimento de estratégias efetivas de prevenção e tratamento [1].

Em uma sociedade onde a comida rica em energia é abundante e a necessidade de atividade física é baixa, há uma grande variação na suscetibilidade dos indivíduos em desenvolver obesidade e problemas de saúde metabólica. As estimativas do papel da hereditaridade nesta variação estão na gama de 40-70% e, embora grandes estudos de associação do genoma (GWAS) tenham identificado uma série de loci genéticos associados ao risco de obesidade, as variantes genéticas mais comuns do ~ 100 somente representam alguns por cento da variância na obesidade [2, 3]. As estimativas em todo o genoma são maiores, representando ~ 20% da variação [3]; No entanto, uma grande parte da herdabilidade permanece inexplicável.

Recentemente, a atenção voltou-se para investigar o papel das mudanças epigenéticas na etiologia da obesidade. Tem sido argumentado que o epigenoma pode representar a ligação mecanicista entre variantes genéticas e ambientais fatores na determinação do risco de obesidade e poderia ajudar a explicar a "herdabilidade faltante". Os primeiros estudos epigenéticos humanos foram pequenos e apenas investigaram um número limitado de loci. Embora isso tenha geralmente resultado em uma reprodutibilidade fraca, algumas dessas descobertas iniciais, por exemplo, a relação entre metilação PGC1A e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) [4] e outros como discutido em van Dijk et al. [5], foram replicados em estudos posteriores. Os avanços recentes e o aumento da acessibilidade das tecnologias de alto rendimento agora permitem estudos de associação de grande escala em epigenomas (EWAS) e integração de diferentes camadas de informação genômica para explorar as interações complexas entre genótipo, epigenômetro, transcriptoma e meio ambiente [6- 9]. Esses estudos ainda estão em sua infância, mas os resultados até agora mostraram promessa em ajudar a explicar a variação na susceptibilidade à obesidade.

Há evidências crescentes de que a obesidade desenvolve origens mentais, uma vez que a exposição a um suprimento de nutrientes sub-ótimos antes do nascimento ou na infância inicial está associada a um risco aumentado de obesidade e doença metabólica na vida adulta [10-13]. Inicialmente, estudos em animais demonstraram que uma variedade de exposições nutricionais de primeira infância, especialmente aquelas experimentadas no início da gestação, poderiam induzir mudanças epigenéticas nos principais tecidos metabólicos da prole que persistiam após o parto e resultaram em alterações permanentes na função gênica [13-17]. Evidencia está emergindo para apoiar a existência do mesmo mecanismo em seres humanos. Isso levou a uma busca de marcas epigenéticas presentes no início da vida que prevêem o risco posterior de doença metabólica e estudos para determinar se a programação epigenética da doença metabólica poderia ser prevenida ou revertida na vida adulta.

Esta revisão fornece uma atualização de nossa revisão sistemática anterior de estudos sobre epigenética e obesidade em seres humanos [5]. Nossa revisão anterior mostrou os resultados promissores dos estudos iniciais, incluindo as primeiras marcas epigenéticas potenciais para a obesidade que poderiam ser detectadas no nascimento (por exemplo, RXRA) [18]. No entanto, também destacou a reprodutibilidade limitada das descobertas e a falta de investigações longitudinais em larga escala. A revisão atual se concentra nos desenvolvimentos recentes neste campo em rápida mudança e, em particular, em EWAS humanos e estudos que investigam o impacto de fatores nutricionais e de estilo de vida (pré e pós-natal) no epigenoma e o papel emergente da epigenética na patologia da obesidade . Também abordamos as dificuldades na identificação da causalidade nesses estudos e a importância dos modelos animais para fornecer informações sobre os mecanismos.

Análise

Alterações epigenéticas em modelos animais de obesidade

comer coelhoOs modelos animais oferecem oportunidades únicas para estudos altamente controlados que fornecem uma visão mecanicista sobre o papel de marcas epigenéticas específicas, tanto como indicadores do estado metabólico atual quanto como preditores do risco futuro de obesidade e doença metabólica. Um aspecto particularmente importante dos estudos em animais é que eles permitem a avaliação de alterações epigenéticas nos tecidos alvo, incluindo o fígado e o hipotálamo, o que é muito mais difícil nos seres humanos. Além disso, a capacidade de colher grandes quantidades de tecido fresco permite avaliar múltiplas marcas de cromatina, bem como a metilação do DNA. Algumas dessas modificações epigenéticas sozinhas ou em combinação podem ser sensíveis à programação ambiental. Em modelos animais, também é possível estudar múltiplas gerações de prole e, assim, possibilitar a diferenciação entre transmissão transgeneracional e intergeracional de risco de obesidade mediada pela memória epigenética do estado nutricional dos pais, que não pode ser facilmente distinguida em estudos humanos. Utilizamos o termo anterior para a transmissão meiótica do risco na ausência de exposição contínua, enquanto o último implica principalmente a transmissão direta de risco através da reprogramação metabólica do feto ou dos gametos.

Estudos em animais desempenharam um papel crítico na nossa compreensão atual do papel da epigenética nas origens do desenvolvimento da obesidade e T2DM. Tanto o aumento como a diminuição da nutrição materna durante a gravidez foram associados ao aumento da deposição de gordura na prole da maioria das espécies de mamíferos estudadas até o momento (revisado em [11, 13-15, 19]). A nutrição materna durante a gravidez não só tem potencial para efeitos diretos sobre o feto, mas também pode afetar diretamente o desenvolvimento de oócitos de fetos femininos e células germinais primordiais de fetos masculinos e, portanto, pode afetar tanto a primavera como a prole. Portanto, geralmente são necessários dados multigeracionais para diferenciar mecanismos de transmissão materna intergeracional e transgeneracional.

A Tabela 1 resume uma variedade de modelos animais que foram utilizados para fornecer evidências de mudanças metabólicas e epigenéticas na prole associada ao plano parental da nutrição. Também contém informações relativas a estudos que identificam marcas epigenéticas alteradas em indivíduos adultos que sofrem desafios nutricionais diretos. A tabela é estruturada por tipo de transmissão de risco sugerido.

tabela 1(i) Mudanças epigenéticas na prole associada à nutrição materna durante a gestação

nutrição pré-natalA suplementação nutricional materna, a desnutrição e a nutrição excessiva durante a gravidez podem alterar a deposição de gordura e a homeostase da energia na prole [11, 13-15, 19]. Associados a estes efeitos na descendência estão alterações na metilação do DNA, modificações pós-traducionais das histonas e expressão gênica para vários genes-alvo, especialmente genes que regulam o metabolismo de ácidos graxos e sinalização de insulina [16, 17, 20-30]. A diversidade de modelos animais utilizados nestes estudos e as vias metabólicas comuns impactadas sugerem uma resposta adaptativa conservada evolutivamente mediada por modificação epigenética. No entanto, alguns dos genes específicos identificados e as alterações epigenéticas foram validados por cruzamento em estudos relacionados, e as investigações em larga escala do genoma geralmente não foram aplicadas. Um grande obstáculo à comparação desses estudos é o desenvolvimento de janelas mentais submetidas ao desafio nutricional, o que pode causar resultados consideravelmente diferentes. A prova de que as alterações epigenéticas são causais e não associadas a alterações fenotípicas da prole também é necessária. Isso exigirá a identificação de uma resposta de "memória" epigenética induzida nutricionalmente por parental que antecede o desenvolvimento do fenótipo alterado na prole.

(ii) Efeitos da nutrição paterna nas marcas epigenéticas dos filhotes

bebê dormindo de mãos dadasEstudos emergentes demonstraram que o plano paterno de nutrição pode impactar a deposição de gordura na prole e marcas epigenéticas [31-34]. Uma pesquisa recente usando camundongos demonstrou que a pré-diabetes paterna leva a maior susceptibilidade ao diabetes em descendentes de F1 com alterações associadas à expressão de genes pancreáticos e metilação de DNA ligada à sinalização de insulina [35]. Importante, houve uma sobreposição dessas mudanças epigenéticas em ilhotas pancreáticas e espermatozóides sugerindo herança da linha germinativa. No entanto, a maioria desses estudos, embora intrigantes em suas implicações, são limitados na escala de investigação genômica e freqüentemente mostram alterações epigenéticas fracas e um pouco transitórias associadas a fenótipos metabólicos leves na prole.

(iii) Potenciais alterações epigenéticas transgeracionais promovendo deposição de gordura na prole

excesso de nutriçãoA transmissão estável de informações epigenéticas em múltiplas gerações é bem descrita em sistemas de plantas e C. elegans, mas seu significado em mamíferos ainda é muito debatido [36, 37]. Uma base epigenética para a transmissão de fenótipos grandparentais em resposta a exposições dietéticas tem sido bem estabelecida, inclusive em espécies de animais [31]. Os estudos mais influentes que demonstram os efeitos da transmissão epigenética que afetam o fenótipo da prole têm usado o exemplo da camundonga amarela viável (Avy) [38]. Neste camundongo, a inserção de um retrotransposon a montante do gene agouti causa sua expressão constitutiva e consequente cor da pelagem amarela e obesidade de início no adulto. A transmissão materna através da linhagem germinativa resulta em metilação do DNA silenciamento mediado da expressão de agouti resultando em cor de revestimento de tipo selvagem e fenótipo magra da prole [39, 40]. Importante, estudos subsequentes nestes ratos demonstraram que a exposição materna aos dadores de metilo causa uma mudança na cor do revestimento [41]. Um estudo relatou transmissão de um fenótipo para a geração F3 e alterações na expressão de grande número de genes em resposta à restrição protéica em F0 [42]; no entanto, as alterações na expressão foram altamente variáveis ​​e um link direto para mudanças epigenéticas não foi identificado neste sistema.

(iv) Exposição direta de indivíduos ao excesso de nutrição na vida pós-natal

estilo de vida ocidental modernoEmbora muitos estudos identifiquem mudanças epigenéticas associadas à dieta em modelos animais usando regiões específicas do site candidato, foram realizadas algumas análises de todo o genoma. Um estudo recente centrou-se na determinação do impacto epigenético direto de dietas com alto teor de gordura / obesidade induzida por dieta em camundongos adultos que usam a expressão gênica do genoma e as análises de metilação do DNA [43]. Este estudo identificou as regiões diferencialmente metiladas de 232 (DMRs) em adipócitos de ratos controlados com alto teor de gordura. Importante, as regiões humanas correspondentes para os DMR murinos também foram diferencialmente metiladas no tecido adiposo de uma população de humanos obesos e magros, destacando assim a notável conservação evolutiva dessas regiões. Este resultado enfatiza a importância provável dos DMRs identificados na regulação da homeostase energética em mamíferos.

Estudos Humanos

modelo de anatomia 3D

Com base nas evidências de estudos em animais e com a crescente disponibilidade de ferramentas acessíveis para análise genômica, houve uma rápida expansão dos estudos de epigenomas em seres humanos. Esses estudos se concentraram principalmente na identificação de diferenças específicas do local na metilação do DNA associadas a fenótipos metabólicos.

Uma questão-chave é a medida em que as modificações epigenéticas contribuem para o desenvolvimento do fenótipo metabólico, ao invés de simplesmente ser uma sequência disso (Fig. 1). A programação epigenética poderia contribuir para o desenvolvimento da obesidade, além de desempenhar um papel no consequente risco de problemas cardiovasculares e metabólicos. Em estudos humanos, é difícil provar a causalidade [44], mas as inferências podem ser feitas a partir de várias linhas de evidência:

fig 1(i) estudos de associação genética. Os polimorfismos genéticos associados a um risco aumentado de desenvolver condições particulares são a priori ligados aos genes causadores. A presença de diferencial A metilação em tais regiões infere relevância funcional dessas alterações epigenéticas no controle da expressão do (s) gene (s) proximal (es). Existem fortes efeitos genéticos de ação cis que sustentam muita variação epigenética [7, 45] e em estudos populacionais, métodos que utilizam substitutos genéticos para inferir um papel causal ou mediador de diferenças de epigenomas foram aplicados [7, 46-48] . O uso de informações genéticas familiares também pode levar à identificação de regiões candidatas potencialmente causantes que mostram metilação diferencial relacionada ao fenótipo [49].

(ii) Tempo de mudanças epigenéticas. A presença de uma marca epigenética antes do desenvolvimento de um fenótipo é uma característica essencial associada à causalidade. Por outro lado, a presença de uma marca em associação com a obesidade, mas não antes do seu desenvolvimento, pode ser usada para excluir a causalidade, mas não exclui um possível papel na posterior patologia relacionada à obesidade.

(iii) inferência plausível do mecanismo. Isso se refere a mudanças epigenéticas que estão associadas à expressão alterada de genes com um papel estabelecido na regulação do fenótipo de interesse. Um desses exemplos é a associação de metilação em dois locais CpG no gene CPT1A com níveis circulantes de triglicerídeos [50]. CPT1A codifica carnitina palmitoyltransferase 1A, uma enzima com papel central no metabolismo de ácidos graxos, e isso é fortemente indicativo de que a metilação diferencial deste gene pode estar causalmente relacionada com as alterações nas concentrações plasmáticas de triglicerídeos.

Estudos da Associação Epigenome-Wide: identificação de biomarcadores epigenéticos de saúde metabólica

Várias investigações recentes têm se concentrado em explorar associações entre obesidade / doenças metabólicas e metilação de DNA em todo o genoma (Tabela 2). O maior EWAS publicado até o momento, incluindo um total de indivíduos 5465, identificou os sítios de metilação 37 no sangue associados ao índice de massa corporal (IMC), incluindo sites em CPT1A, ABCG1 e SREBF1 [51]. Outro estudo em larga escala mostrou associações consistentes entre IMC e metilação em HIF3A em sangue total e tecido adiposo [52], um achado que também foi parcialmente replicado em outros estudos [9, 51]. Outras associações relatadas recentemente entre as medidas relacionadas à obesidade e a metilação do DNA incluem (i) diferenças de metilação do DNA entre obeso indivíduos em LY86 em leucócitos sanguíneos [53]; (ii) associações entre a metilação do promotor PGC1A em sangue total de crianças e adiposidade 5 anos mais tarde [54]; (iii) associações entre a relação cintura-quadril e metilação ADRB3 no sangue [55]; e (iv) associações entre IMC, medidas de distribuição de gordura corporal e múltiplos locais de metilação de DNA em tecido adiposo [9, 56]. O EWAS também mostrou associações entre os sítios de metilação do DNA e os lipídios sanguíneos [55, 57-59], metabolitos séricos [60], resistência à insulina [9, 61] e T2DM [48, 62, 63] (Tabela 2).

mesa

tabela 2 cont.A partir destes estudos, a metilação alterada de PGC1A, HIF3A, ABCG1 e CPT1A e o RXRA [18] anteriormente descrito emergiram como biomarcadores associados ou talvez preditivos de saúde metabólica que também são candidatos plausíveis para um papel no desenvolvimento de doença metabólica .

Interação entre o genótipo e o epigenôma

Genotype EpigenomeA variação epigenética é altamente influenciada pela variação genética subjacente, com o genótipo estimado para explicar ~ 20-40% da variação [6, 8]. Recentemente, vários estudos começaram a integrar os dados do metiloma e do genótipo para identificar os locos de características quantitativas da metilação (meQTL) associados aos fenótipos da doença. Por exemplo, no tecido adiposo, uma sobreposição de meQTL com um locus de risco genético de IMC foi identificado em um elemento intensificador a montante de ADCY3 [8]. Outros estudos também identificaram sobreposições entre obesidade conhecida e loci de risco T2DM e DMRs associados à obesidade e T2DM [43, 48, 62]. A metilação de um certo número de tais DMRs também foi modulada pela alimentação com alto teor de gordura em ratos [43] e perda de peso em seres humanos [64]. Estes resultados identificam uma ligação intrigante entre as variações genéticas ligadas à susceptibilidade à doença e sua associação com as regiões do genoma que sofrem modificações epigenéticas em resposta a desafios nutricionais, implicando uma relação causal. A estreita conexão entre variação genética e epigenética pode significar seus papéis essenciais na geração de variação individual [65, 66]. No entanto, embora estes achados sugerem que a metilação do DNA pode ser um mediador dos efeitos genéticos, também é importante considerar que ambos os processos genéticos e epigenéticos podem atuar independentemente nos mesmos genes. Estudos gêmeos [8, 63, 67] podem fornecer informações importantes e indicam que as diferenças interindividuais nos níveis de metilação do DNA surgem predominantemente de ambiente não compartilhado e influências estocásticas, minimamente de efeitos ambientais compartilhados, mas também com um impacto significativo de genética variação.

O impacto do ambiente pré-natal e pós-natal no epigenoma

modelo de fetoAmbiente pré-natal: Dois estudos recentemente publicados utilizaram populações humanas que experimentaram variações "naturais" no suprimento de nutrientes para estudar o impacto da nutrição materna antes ou durante a gravidez na metilação do DNA na prole [68, 69]. O primeiro estudo utilizou uma coorte mãe-filho gambiana para mostrar que as variações sazonais na ingestão materna de dador de metilo durante a gravidez e IMC materno pré-gravidez foram associadas com metilação alterada nos bebês [69]. O segundo estudo utilizou progênies adultos da coorte holandesa Hunger Winter para investigar o efeito da exposição pré-natal a um período agudo de desnutrição materna grave na metilação do DNA de genes envolvidos no crescimento e metabolismo na idade adulta [68]. Os resultados evidenciaram a importância do momento da exposição em seu impacto no epigenoma, uma vez que os efeitos epigenéticos significativos foram identificados apenas em indivíduos expostos à fome durante a gestação precoce. Importante, as mudanças epigenéticas ocorreram em conjunto com aumento do IMC; No entanto, não foi possível estabelecer neste estudo se essas mudanças estavam presentes anteriormente na vida ou uma conseqüência do IMC mais alto.

Outros estudos recentes forneceram evidências de que a sobre nutrição pré-natal e um ambiente materno obeso ou diabético também estão associados a alterações de metilação do DNA em genes relacionados ao desenvolvimento embrionário, crescimento e doença metabólica na prole [70-73].

Embora os dados humanos sejam escassos, existem indícios de que a obesidade paterna pode levar à alteração da metilação de genes impressos no recém nascido [74], um efeito que se pensa mediado através de alterações epigenéticas adquiridas durante a espermatogênese.

bebê andando na grama e lamaAmbiente pós-natal: O epigenoma é estabelecido de novo durante o desenvolvimento embrionário e, portanto, o ambiente pré-natal provavelmente tem o impacto mais significativo no epigenômetro. No entanto, agora está claro que as mudanças ocorrem no epigenôma "maduro" sob a influência de uma série de condições, incluindo envelhecimento, exposição a toxinas e alterações na dieta. Por exemplo, as mudanças na metilação do DNA em numerosos genes no músculo esquelético e PGC1A no tecido adiposo foram demonstradas em resposta a uma dieta rica em gordura [75, 76]. As intervenções para perda de massa gordurosa também foram associadas a mudanças na metilação do DNA. Estudos relataram que os perfis de metilação do DNA do tecido adiposo [43, 64], células mononucleares do sangue periférico [77] e tecido muscular [78] em pacientes anteriormente obesos tornam-se mais semelhantes aos perfis de indivíduos magros após a perda de peso. A cirurgia de perda de peso também alterou parcialmente as alterações de metilação associadas à doença do fígado gordo não alcoólico no fígado [79] e em outro estudo levaram à hipometilação de múltiplos genes de obesidade, com efeitos mais pronunciados na gordura subcutânea comparada à omental (visceral) [64] . A acumulação de evidências sugere que as intervenções no exercício também podem influenciar a metilação do DNA. A maioria desses estudos foi realizada em indivíduos magros [80-82], mas um estudo de exercícios em indivíduos obesos de T2DM também demonstrou mudanças na metilação do DNA, inclusive nos genes envolvidos no transporte de ácidos graxos e glicose [83]. Alterações epigenéticas também ocorrem com o envelhecimento, e dados recentes sugerem um papel da obesidade ao aumentá-los [9, 84, 85]. A obesidade acelerou a idade epigenética do tecido hepático, mas em contraste com os achados descritos acima, este efeito não foi reversível após a perda de peso [84].

Coletivamente, as evidências em apoio da capacidade de modular o epigenômetro em adultos sugerem que pode haver potencial para intervir na vida pós-natal para modular ou reverter a programação epigenética adversa.

Tamanhos de Efeito e Diferenças entre Tipos de Tecidos

tecidos conjuntivosAs alterações de metilação do DNA associadas à obesidade ou induzidas por intervenções de dieta ou estilo de vida e a perda de peso são geralmente modestas (<15%), embora isso varie dependendo do fenótipo e do tecido estudado. Por exemplo, as alterações maiores que 20% foram relatadas no tecido adiposo após a perda de peso [64] e as associações entre a metilação HIF3A e o IMC no tecido adiposo foram mais pronunciadas do que no sangue [52].

A relevância biológica de mudanças de metilação relativamente pequenas foi questionada. No entanto, nos tecidos que consistem em uma mistura de tipos de células, uma pequena alteração na metilação do DNA pode realmente refletir uma alteração significativa em uma fração celular específica. A integração dos dados de epigenomas com transcriptoma e outros dados epigenéticos, como as modificações das histonas, é importante, uma vez que pequenas alterações da metilação do DNA podem refletir mudanças maiores na estrutura da cromatina e podem estar associadas a mudanças mais amplas na expressão gênica. O contexto genômico também deve ser considerado; pequenas mudanças dentro de um elemento regulador, como um promotor, potenciador ou isolador, podem ter significado funcional. Nesse sentido, observou-se que DMRs para obesidade, bem como regiões afetadas pela exposição à fome pré-natal e meQTL para locus de traços metabólicos, sobrepõem elementos potenciadores [8, 43, 68]. Há evidências de que a metilação do DNA em regiões associadas à fome poderia realmente afetar a atividade do intensificador [68], apoiando um papel de mudanças de metilação induzidas pela nutrição na regulação de genes.

Uma limitação importante em muitos estudos em humanos é que as marcas epigenéticas são frequentemente avaliadas no sangue periférico, e não em tecidos metabolicamente relevantes (Fig. 2). A heterogeneidade do sangue é um problema, uma vez que diferentes populações de células têm assinaturas epigenéticas distintas, mas algoritmos foram desenvolvidos para estimar a composição celular para superar este problema [86]. Talvez mais importante, as marcas epigenéticas nas células do sangue podem não necessariamente relatar o status dos tecidos de interesse primário. Apesar disso, estudos recentes forneceram evidências claras de uma relação entre as marcas epigenéticas nas células do sangue e o IMC. No caso do HIF3A para o qual o nível de metilação (valor beta) na população do estudo variou de 0.14-0.52, um aumento de 10% na metilação foi associado com um aumento do IMC de 7.8% [52]. Da mesma forma, uma diferença 10% na metilação PGC1A pode predizer a diferença de 12% na massa gorda [54].

fig 2Conclusões

O estudo do papel da epigenética na obesidade e na doença metabólica expandiu-se rapidamente nos últimos anos, e a evidência está acumulando uma ligação entre as modificações epigenéticas e os resultados da saúde metabólica em seres humanos. Os potenciais biomarcadores epigenéticos associados à obesidade e à saúde metabólica também emergiram de estudos recentes. A validação de marcas epigenéticas em múltiplas coortes, o fato de que várias marcas são encontradas em genes com uma função plausível na obesidade e desenvolvimento de T2DM, bem como a sobreposição de marcas epigenéticas com obesidade conhecida e loci genéticos T2DM fortalece a evidência de que essas associações são real. A causalidade até agora tem sido difícil de estabelecer; no entanto, independentemente de as associações serem causais, as marcas epigenéticas identificadas podem ainda ser relevantes como biomarcadores para obesidade e risco de doença metabólica.

Os tamanhos de efeitos em tecidos facilmente acessíveis, como o sangue, são pequenos, mas parecem reproduzíveis apesar da variação na etnia, tipo de tecido e métodos de análise [51]. Além disso, mesmo pequenas mudanças de metilação do DNA podem ter significância biológica. Uma abordagem "onática" integrativa será crucial para desvendar as interações complexas entre o epigenoma, o transcriptoma, o genoma e a saúde metabólica. Estudos longitudinais, idealmente abrangendo várias gerações, são essenciais para o estabelecimento de relações causais. Podemos esperar mais estudos nesse futuro, mas isso levará tempo.

Enquanto os estudos em animais continuam a demonstrar um efeito da vida adiantada nutricional exposição ao epigenoma e à saúde metabólica da prole, os dados humanos ainda são limitados. No entanto, estudos recentes forneceram evidência de que a exposição à nutrição sub-ótima durante períodos específicos de desenvolvimento pré-natal está associada a alterações de metilação na prole e, portanto, tem o potencial de influenciar fenótipo adulto. Os estudos em animais serão importantes para verificar os achados humanos em um ambiente mais controlado, ajudar a determinar se as mudanças de metilação identificadas têm algum impacto na saúde metabólica e desvendar os mecanismos subjacentes a essa regulação epigenética intergeracional / transgeneracional. A identificação dos mecanismos causais subjacentes às respostas da memória metabólica, o modo de transmissão dos efeitos fenotípicos em gerações sucessivas, o grau de impacto e estabilidade do traço transmitido e a identificação de um contexto evolutivo abrangente e unificador também permanecem questões importantes a serem abordadas . O último é muitas vezes encapsulado pela hipótese de resposta adaptativa preditiva, ou seja, uma resposta a um futuro ambiente antecipado que aumenta a aptidão da população. No entanto, esta hipótese tem sido cada vez mais questionada, pois há evidências limitadas de aumento da aptidão mais tarde na vida [87].

Em resumo, os resultados são promissores, uma vez que as mudanças epigenéticas estão ligadas à saúde metabólica do adulto e atuam como mediadoras entre a nutrição pré-natal alterada e o aumento do risco aumentado de desfechos de saúde metabólica. Foram identificadas novas marcas epigenéticas que estão associadas com medidas de saúde metabólica. A integração de diferentes camadas de informação genômica adicionou suporte adicional às relações causais, e houve estudos adicionais que mostram os efeitos do ambiente pré e pós-natal no epigenômetro e na saúde. Embora muitas questões importantes permaneçam, os avanços metodológicos recentes permitiram os tipos de estudos em grande escala baseados na população que serão necessários para abordar as lacunas do conhecimento. A próxima década promete ser um período de grande atividade nesta importante área de pesquisa.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † e Peter L. Molloy1 * †

Interesses competitivos

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

Contribuições dos autores
Todos os autores contribuíram para a redacção e revisão crítica do manuscrito, e todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Informação do autor
Beverly S. Muhlhausler e Peter L. Molloy são os últimos autores conjuntos.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por uma doação do Fundo de Dotação de Ciência e Indústria (Grant RP03-064). JLM e BSM são suportados pelo National Health and Medical Research Council Career Development Fellowships (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211). Agradecemos a Lance Macaulay e Sue Mitchell por leitura crítica e comentários sobre o manuscrito.

Detalhes do autor

1CSIRO Food and Nutrition Flagship, Caixa Postal 52, North Ryde, NSW 1670, Austrália. 2CSIRO Flagship Agrícola, 306 Carmody Road, Santa Lúcia, QLD 4067, Austrália. 3Early Origins do Grupo de Pesquisa em Saúde do Adulto, Faculdade de Farmácia e Ciências Médicas, Instituto Sansom para Pesquisa em Saúde, Universidade da Austrália do Sul, Caixa GPO 2471, Adelaide, SA 5001, Austrália Centro de pesquisa 4FOODplus, Waite Campus, Universidade de Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Austrália. 5 Instituto de Pesquisa em Saúde das Crianças e Crianças, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Austrália.

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