Fatores ambientais para doenças autoimunes

Partilhar

Atualmente, aceitou-se que a interação entre fatores ambientais e a de certos genes pode influenciar a resposta imune destrutiva caracterizada em muitas doenças auto-imunes. Na verdade, aproximadamente menos que 10 por cento das pessoas com maior susceptibilidade genética à doença podem realmente desenvolver auto-imunidade. Isso implica uma causa ambiental sólida por trás do início do processo autoimune. Considera-se que fatores ambientais provavelmente afetam os resultados do processo, bem como a taxa de desenvolvimento de doenças auto-imunes. Uma teoria é que os antígenos luminal intestinal absorvidos através do intestino podem estar envolvidos na patogênese de doenças auto-imunes. O epitélio intestinal é a maior superfície mucosa do corpo humano e proporciona uma conexão entre o ambiente externo e o hospedeiro de mamífero.

Quais fatores ambientais causam doenças auto-imunes?

A mucosa intestinal saudável e madura com suas junções apertadas absolutas, ou TJs, é a barreira mais significativa para a passagem de macromoléculas, como visto na Figura 1. Em um estado fisiológico, antígenos quantitativamente pequenos mas imunologicamente ativos podem atravessar a barreira mucosa. Esses antígenos são absorvidos através da mucosa através de dois caminhos práticos. A coleção maciça de proteínas absorvidas, que equivale a cerca de 90 por cento, atravessa a barreira intestinal ao longo da via transcelular seguida de degradação lisossômica que converte as proteínas em péptidos menores, não imunogênicos. As proteínas remanescentes são então transportadas como proteínas inteiras, causando respostas imunes específicas do antígeno no corpo. Esta ocorrência utiliza a via celular Microfold (M) ou a via paracelular, que requer um equilíbrio sutil mas complexo de TJ intercelulares que podem resultar em tolerância antigênica.

Após a integridade da barreira intestinal estar comprometida, mais conhecida como desmontagem TJ, uma resposta imune a antígenos ambientais que atravessam a mucosa intestinal pode crescer, levando a doenças auto-imunes ou alergias. As células que desempenham um papel vital nesta resposta imune estão em estreita proximidade com a barreira epitelial intestinal. Outro componente crítico para esta resposta imune é o antígeno leucocitário humano, ou HLA, sistema. Os genes HLA de classe I e II codificam os receptores de glicoproteína das células apresentadoras de antígenos (APC) que apresentam antígenos às células T na mucosa intestinal. A susceptibilidade a doenças 50, como doença celíaca ou CD, e diabetes tipo 1, ou T1D, tem sido associada a certos alelos HLA classe I ou Classe II. Um denominador típico dessas doenças é a ocorrência de numerosas condições preexistentes que podem levar à auto-imunidade. A primeira é uma susceptibilidade hereditária para o sistema imune do hospedeiro reconhecer e potencialmente mal interpretar um antígeno ambiental introduzido no trato gastrointestinal ou trato GI. Em segundo lugar, o hospedeiro precisa ser exposto ao antígeno. Finalmente, o antígeno precisa ser introduzido no sistema imunológico da mucosa gastrointestinal, após a passagem da célula M ou a passagem paracelular, geralmente bloqueada pela competência TJ, do lúmen intestinal para adquirir a submucosa intestinal. Na maioria dos casos, a permeabilidade intestinal superior precede a doença e desencadeia uma anormalidade no parto do antígeno, o que desencadeia uma resposta imune, causando, em última instância, auto-imunidade. Os pesquisadores têm, portanto, a hipótese de que os genes, o ambiente e a diminuição da função de barreira intestinal são críticos para desenvolver doenças auto-imunes, especialmente CD e T1D.

Gliadina como Fator Ambiental de Doenças Autoimunes

Doença Celíaca

O glúten é um fator ambiental bem conhecido que desencadeia a doença celíaca. É a fração de gliadina do germe de trigo e proteínas solúveis em álcool em grãos distintos, conhecidos como prolaminas, que estão ligados ao crescimento do dano intestinal. Uma característica padrão das prolaminas de trigo, centeio e cevada é um maior conteúdo de glutamina (> 30%) e prolina (> 15%), enquanto que as prolaminas não tóxicas de arroz e milho diminuíram o conteúdo de glutamina e prolina. No entanto, o fator ambiental que influenciou o CD de desenvolvimento é complexo e desconhecido. Alguns aspectos do consumo de glúten podem ajudar a determinar o risco de incidência de CD, particularmente em: a quantidade de ingestão de glúten, quanto maior a quantidade, maior o risco; o calibre de glúten consumido, alguns grãos contêm epítopos mais perigosos do que outros; e o padrão / momento da alimentação infantil. Pesquisas recentes sugerem que o padrão de nutrição infantil pode ter um papel muito importante no desenvolvimento do CD, bem como em outras doenças autoimunes. Acredita-se que a amamentação atrasa ou reduz a possibilidade de desenvolver CD. Os efeitos positivos do leite materno podem ser atribuídos à sua influência no procedimento de colonização microbiana para o intestino do próprio recém-nascido. O gênero Bifidobacterium é predominante nas fezes de lactentes amamentados, enquanto uma maior variedade de grupos bacterianos, incluindo Bacteroides, Streptococcus, Clostridium, etc., são encontrados na microbiota fecal de todos os lactentes alimentados com fórmulas. Alterações na composição da microbiota intestinal também ocorrem como conseqüência das seguintes mudanças de amamentação ou alimentação de fórmulas para o desmame e até mesmo a introdução de alimentos sólidos. As alterações no equilíbrio intestinal entre bactérias favoráveis ​​e possivelmente prejudiciais também foram associadas a sintomas de alergia, diabetes tipo 1 e doenças intestinais inflamatórias, dentre outras.

Diabetes tipo 1

Acredita-se que indivíduos geneticamente predispostos desenvolvam T1D após encontrarem um ou mais fatores ambientais da doença. Podem ser feitas melhorias rápidas na prevenção e tratamento de doenças se esses fatores ambientais fossem identificados. Entre os outros, a gliadina só tem sido objeto de uma série de estudos de pesquisa que visam estabelecer sua parte na patogênese do diabetes tipo 1. A introdução precoce de cereais contendo gliadina foi relatada para aumentar a perspectiva de autoimunidade das células de ilhotas em seres humanos. As células T específicas de lâmina própria de Gliadin desempenham um papel importante na patogênese do CD. O mesmo haplótipo HLA classe II, DQ (α 1 * 0501, ß1 * 0201), que pode ser conectado com péptidos de gliadina em CD é também um dos dois haplótipos HLA classe II herdados com maior freqüência por pessoas com T1D. Existem também sinais de atividade imunológica no intestino de pacientes com T1D: os espécimes jejunais de pacientes com T1D consistiram em doses muito maiores de células positivas do interferão gama (IFNγ) e do fator de necrose tumoral (TNF-a) em contraste para pessoas com controles saudáveis, sugerindo uma resposta inflamatória. Ainda outro estudo encontrou uma manifestação substancialmente aumentada de moléculas de HLA-DR e HLA-DP em vilosidades intestinais de espécimes jejunais de pacientes com T1D em comparação com espécimes de controles saudáveis. Evidências recentes confirmaram esses achados avaliando a resposta imune mucosa à gliadina no jejuno de pacientes com T1D. As biópsias intestinais pequenas de crianças com T1D foram cultivadas com gliadina e avaliadas para infiltração epitelial e ativação de células T própria da lâmina. O calibre de células CD3 + intra-epiteliais e de células mononucleares CD25 + de lâmina própria tem sido maior em biópsias jejunais de pacientes com T1D versus indivíduos controle. Nas biópsias dos pacientes cultivadas com gliadina tratada enzimáticamente, houve infiltração epitelial por células CD3, um crescimento mais significativo nas células da lâmina própria CD25 + e CD80 +, manifestação melhorada das células da lâmina própria favoráveis ​​às moléculas de ligando e receptor α4 / β7 e ICAM 1, juntamente com a expressão melhorada do CD54 e da criptografia HLA-DR. Além disso, as células T α4 positivas foram recuperadas nas ilhotas pancreáticas de uma pessoa T1D, proporcionando uma conexão imediata entre células T ativadas por gliadina e destruição de células de ilhotas pancreáticas.

As conclusões de estudos de pesquisa que utilizam ratos diabéticos não obesos ou NOD, além dos rótulos BioBreeding propensos a diabetes, ou BBDP, também implicaram gliadina de trigo como suplemento nutricional de diabetes. Em ratos BBDP, a vulnerabilidade da gliadina é acompanhada por aumento da permeabilidade intestinal e mudanças na composição da microbiota intestinal, como se vê na Figura 2., Presumivelmente permitem que os antígenos alimentares cresçam em contato com toda a lâmina própria subjacente. Alimentando ratinhos NOD e ratos BBDP, uma dieta de caseína hidrolisada sem glúten resultou em um atraso e declínio no desenvolvimento de T1D. Curiosamente, esses modelos animais de T1D demonstraram adicionalmente o momento de exposição a proteínas de trigo é bastante importante para o desenvolvimento de T1D. O atraso na vulnerabilidade das proteínas de trigo diabetogênicas ao prolongar o período de amamentação diminuiu a expansão de T1D dos ratos BBDP. Além disso, a exposição de ratos ou ratos neonatais a componentes de trigo diabetogênicos ou antígenos bacterianos diminuiu a incidência de T1D, o que talvez seja devido à indução de tolerância imunológica.

Figura 2

Os ratos que foram alimentados com dietas à base de proteína de milho desenvolveram T1D e demonstraram uma enteropatia moderada celíaca. Os linfonodos mesentéricos, ou MLNs, que drenam o intestino, são o site indutivo substancial onde os antígenos dietéticos são famosos no tecido conjuntivo associado ao intestino. Os autores descreveram um aumento na razão de expressão de T-bet: Gata3, fatores de transcrição mestre para citocinas Th1 e Th2, respectivamente, no MLN por ratos BBDP alimentados com trigo, em comparação com isso por ratos BBDR, principalmente devido à expressão diminuída de Gata3. Além disso, as células T CD3 + CD4 + IFNγ + eram prevalentes no MLN de ratos BBDP alimentados com trigo, mas permaneceram em níveis de controle em ratos BBDP alimentados com uma dieta sem diabetes sem diabetes. BioBreeding células MLN propensas a diabetes aumentaram rapidamente em resposta a antígenos de proteína de trigo de uma maneira particular dependente da dose, e a porcentagem 93 de células foram células CD3 + CD4 + T. Esta proliferação foi conectada usando uma proporção mínima de células T CD4 + CD25 + e uma maior proporção de células dendríticas no MLN de ratos BBDP. Esses resultados sugerem que, antes que a insulite seja estabelecida, os MLNs de ratos BBDP alimentados com trigo contêm uma proporção notavelmente grande de células Th1 que aumentaram rapidamente em particular em resposta a antígenos proteicos de trigo. Coletivamente, esses estudos sugerem uma resposta imune mucosa perturbada à gliadina em T1D e uma conexão direta entre a estimulação induzida por gliadina de células T mucosas intestinais e o abuso de células de ilhotas pancreáticas, conforme observado na Figura 2.

Ligação entre Gliadin, Zonulina e Aumento da Permeabilidade Intestinal em Doenças Autoimunes

Os pesquisadores geraram provas suficientes para sustentar que a gliadina pode induzir uma maior permeabilidade intestinal ao libertar a zonulina pré-formada. As linhas celulares intestinais expostas à gliadina liberaram zonulina do meio celular com subsequente ligação da zonulina à superfície celular, rearranjo do citoesqueleto celular, perda de interação de proteína occludina-ZO1 e aumento da permeabilidade monocamada. O pré-tratamento com todo o antagonista de zonulina AT1001 bloqueou essas alterações sem afetar a liberação de zonulina. Quando expostos à gliadina luminal, as biópsias intestinais de pacientes com doença celíaca em remissão expressaram uma descarga contínua de zonulina luminal e aumento da permeabilidade intestinal. Pelo contrário, as biópsias de pacientes não CD apresentaram uma liberação de zonulina transitória limitada, que foi paralelizada por um declínio na permeabilidade intestinal que não atingiu o nível de permeabilidade encontrado nas células celíacas. De fato, quando a gliadina foi adicionada ao lado basolateral de linhas celulares ou biópsias intestinais, não foi detectada a liberação de zonulina. O último achado indica que a gliadina interage usando um receptor luminal intestinal, o que incentivou os pesquisadores a compreender esta questão. Experiências in vitro revelaram colocação específica de gliadina juntamente com o receptor de quimiocinas CXCR3 expresso em epitélio intestinal humano e de rato e lâmina própria. A vulnerabilidade da Gliadin levou a um estabelecimento tangível de CXCR3 e MyD88. Experimentos ex vivo revelaram que a exposição da gliadina a segmentos intestinais de camundongos de tipo selvagem aumentou a permeabilidade terminal e intestinal da zonulina, enquanto os segmentos intestinais CXCR3 não responderam à gliadina. O aumento da permeabilidade intestinal apareceu causou um impacto específico para a gliadina, porque o ligando CXCR3 subseqüente, IP-10, não afetou a função de barreira intestinal. Com base nessas figuras, os pesquisadores sugeriram que a gliadina contrasta com o CXCR3, além disso, leva à estimulação da via da zonulina e à melhor permeabilidade intestinal de uma maneira dependente de MyD88.

Comentários conclusivos

O paradigma clássico da patogênese de doenças autoimunes envolvendo certa composição de receptores e exposição a fatores ambientais foi contestado com a adição de um terceiro componente, a diminuição da função de barreira intestinal. A predisposição genética, a falta de comunicação entre a imunidade inata e adaptativa, a exposição a fatores ambientais e a perda da barreira intestinal secundária à quebra das junções intercelulares apertadas ou TJs parecem ser componentes vitais na patogênese de distúrbios auto-imunes. Ambos em CD e T1D gliadina podem desempenhar um papel na indução de perda de função de barreira intestinal ou induzindo a resposta gastrointestinal em indivíduos geneticamente predispostos. Esta nova hipótese sugere que, após o processo digestivo ser desencadeada, não se autoperfeita, mas sim pode ser equilibrada ou revertida impedindo a interação contínua entre os genes e o meio ambiente. Uma vez que a disfunção TJ permite essa interação, os novos procedimentos de tratamento direcionados ao restabelecimento da função de barreira intestinal fornecem procedimentos inovadores e inexplorados para cuidar de doenças auto-imunes. Informações referenciadas pelo Centro Nacional de Informação em Biotecnologia (NCBI) e pela Universidade Nacional de Ciências da Saúde. O escopo de nossa informação é limitado às lesões e condições da quiroprática e da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco no 915-850-0900 .

Pelo Dr. Alex Jimenez

Tópicos Adicionais: Wellness

A saúde geral e o bem-estar são essenciais para manter o equilíbrio mental e físico adequado no corpo. De comer um nutrição equilibrada bem como exercitar e participar de atividades físicas, dormir uma quantidade de tempo saudável regularmente, seguir as melhores dicas de saúde e bem-estar podem ajudar a manter o bem-estar geral. Comer muitas frutas e vegetais pode percorrer um longo caminho para ajudar as pessoas a se tornar saudáveis.

TÓPICO DE WELLNESS: EXTRA EXTRA: Gerenciando o Stress do Local de Trabalho

1. Fasano A. Junções Apertadas. CRC Press, Inc .; Boca Raton, FL: 2001. Implicações patológicas e terapêuticas da passagem de macromoléculas pela junção estreita; pp. 697 – 722.
2. Mowat AM. Base anatômica de tolerância e imunidade a antígenos intestinais. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3: 331 – 341. [PubMed]
3. Fasano A. Zonulin intestinal: gergelim aberto! Intestino. 2001; 49: 159 – 162. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
4. Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, et al. Imunobiologia e imunopatologia da mucosa intestinal humana: imunidade humoral e linfócitos intra-epiteliais. Gastroenterol. 1989; 97: 1562 – 1584. [PubMed]
5. Brandtzaeg P. Visão geral do sistema imunológico da mucosa. Curr. Topo. Microbiol. Immunol. 1989; 146: 13 – 25. [PubMed]
6. Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. Estrutura do antígeno de histocompatibilidade de classe I humana, HLA-A2. Natureza. 1987; 329: 506 – 512. [PubMed]
7. Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. O local de ligação ao antígeno estranho e regiões de reconhecimento de células T de antígenos de histocompatibilidade de classe I. Natureza. 1987; 329: 512 – 518. [PubMed]
8. Cuvelier C, Mielants H, De Vos M, et al. Expressão do antígeno da classe II do complexo de histocompatibilidade principal (HLA-DR) por células epiteliais do íleo em pacientes com espondiloartropatia soronegativa. Intestino. 1990; 31: 545 549. [Artigo gratuito de PMC] [PubMed]
9. Wendling D. Papel do intestino na fisiopatologia do reumatismo inflamatório. Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 1992; 59: 389 – 392. [PubMed]
10. Bjarnson I, Williams P, Smethurst P, e outros. Efeito de drogas antiinflamatórias não esteróides e prostaglandinas na permeabilidade do intestino delgado humano. Intestino. 1986; 27: 1292 1297. [Artigo gratuito de PMC] [PubMed]
11. Bjarnason I, Peters TJ, Levi AJ. Permeabilidade intestinal: correlatos clínicos. Escavação. Dis. 1986; 4: 83 – 92. [PubMed]
12. Pratesi R, Gandolfi L. Garcia SG, et al. Prevalência da doença celíaca: variação inexplicável relacionada à idade na mesma população. Scand. J. Gastroenterol. 2003; 38: 747 – 50. [PubMed]
13. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalência de doença celíaca em grupos de risco e não em risco nos Estados Unidos: um grande estudo multicêntrico. Arco. Int. Med. 2003; 163: 286 – 292. [PubMed]
14. Nistico L, Fagnani C, Coto I, et al. Concordância, progressão da doença e hereditariedade da doença celíaca em gêmeos italianos. Intestino. 2006; 55: 803 – 808. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
15. Louka AS, Sollid LM. HLA na doença celíaca: desvendando a complexa genética de um transtorno complexo. Antígenos de Tecido. 2003; 61: 105 – 117. [PubMed]
16. Vader W, Stepniak D, Kooy Y, et al. O efeito da dose do gene HLA-DQ2 na doença celíaca está diretamente relacionado à magnitude e à amplitude das respostas de células T específicas para o glúten. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 2003; 100: 12390 – 12395. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
17. Monsuur AJ, Bakker PI, Alidazeh BZ, et al. A variante miosina IXB aumenta o risco de doença celíaca e aponta para um defeito primário da barreira intestinal. Nat. Gen. 2005; 37: 1341 – 1344. [PubMed]
18. Wapenaar MC, Monsuur AJ, van Bodegraven AA, et al. Associações com genes de junção apertada PARD3 e MAGI2 em pacientes holandeses apontam para um defeito de barreira comum para doença celíaca e colite ulcerativa. Intestino. 2008; 57: 463 – 467. [PubMed]
19. Kelly MA, Rayner ML, Mijovic CH, et al. Aspectos moleculares do diabetes tipo 1. Mol. Pathol. 2003; 56: 1 – 10. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
20. Santiago JL, Martinez A, Nunez C, e outros. Associação do haplótipo MYO9B com diabetes tipo 1. Cantarolar. Immunol. 2008; 69: 112 – 115. [PubMed]
21. Sollid LM. Leite materno contra a doença celíaca. Intestino. 2002; 51: 767 – 768. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
22. Grönlund MM, Arvilommi H, Kero P, e outros. Importância da colonização intestinal na maturação da imunidade humoral no início da infância: um estudo prospectivo de seguimento de lactentes saudáveis ​​com idade entre 0 e 6 meses. Arco. Dis. Criança. Fetal. Néon. 2000; 83: F186 – F192. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
23. Kirjavainen PV, Arvola T, Salminen SJ, et al. Composição aberrante da microbiota intestinal de crianças alérgicas: um alvo de terapia bifidobacteriana ao desmame? Intestino. 2002; 51: 51 – 55. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
24. Sartor RB. Manipulação terapêutica da microflora entérica em doenças inflamatórias intestinais: antibióticos, probióticos e prebióticos. Gastroenterol. 2004; 126: 1620 – 1633. [PubMed]
25. Lefebvre DE, Powell Kl, Strom A, et al. Proteínas dietéticas como modificadores ambientais do tipo 1 diabetes mellitus. Annu Rev. Nutr. 2006; 26: 175 – 202. [PubMed]
26. Ziegler AG, Schmid S, Huber D. et ai. Alimentação infantil precoce e risco de desenvolver autoanticorpos associados ao diabetes tipo 1. JAMA 2003; 290: 1721 – 1728. [PubMed]
27. Norris JM, K Barriga K, Klingensmith G, et al. Tempo de exposição inicial aos cereais na infância e risco de autoimunidade das ilhotas. JAMA 2003; 290: 1713 – 1720. [PubMed]
28. Lundin KEA, Scott H. Hansen T et al. Células T restritas a HLA-DQ (α180501, ß1 * 0201) específicas de gliadina isoladas da mucosa do intestino delgado de pacientes celíacos. J. Exp. Med. 1993; 178: 187 196. [Artigo gratuito de PMC] [PubMed]
29. Agardh D, Nilsson A, Tuomi T. et ai. Predição de doença celíaca silenciosa no diagnóstico de diabetes tipo 1 na infância por autoanticorpos de transglutaminase tecidual e HLA. Diab pediátrico. 2001; 2: 58 – 65. [PubMed]
30. Westerholm-Ormio M, Vaarala O, Pihkala P, et al. Atividade imunológica na mucosa do intestino delgado de pacientes pediátricos com diabetes tipo 1. Diabetes. 2003; 52: 2287 – 2295. [PubMed]
31. Savilahti E, Ormala T, Saukkonen U, et al. Jejuna de pacientes com diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM) mostram sinais de ativação imune. Clin. Exp. Immunol. 1999; 116: 70 – 77. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
32. Auricchio R, Paparo F, Maglio M, et al. Resposta imune intestinal perturbada in vitro à gliadina no diabetes tipo 1. Diabetes. 2004; 53: 1680 – 1683. [PubMed]
33. Hanninen A, Salmi M., Simell O, et al. Propriedades de ligação de células endoteliais de linfócitos infiltrados no pâncreas diabético humano: Implicações para a patogênese na IDDM. Diabetes. 2003; 42: 1656 – 1662. [PubMed]
34. Chakir H, Lefebvre DE, Wang H, et ai. Tendência pró-inflamatória 1 induzida por proteína de trigo em linfonodos mesentéricos de ratos jovens com diabetes. Diabetologia. 2005; 48: 1576 – 1584. [PubMed]
35. Scott FW, Cloutier HE, Kleeman R, et al. Mecanismos potenciais pelos quais certos alimentos promovem ou inibem o desenvolvimento de diabetes espontâneo em ratos BB. Dose, tempo, efeito inicial na área das ilhotas e troca de infiltrado das células Th1 para Th2. Diabetes. 1997; 46: 589 – 598. [PubMed]
36. Funda DP, Kaas A, Taskalova-Hogenova H, et al. Dieta sem glúten mas também enriquecida com glúten (glúten +) previne diabetes em camundongos NOD; o enigma do glúten no diabetes tipo 1. Diab. Metab. Res. Rev. 2008; 24: 59 – 63. [PubMed]
37. Meddings JB, Jarand J, Urbanski SJ, e outros. O aumento da permeabilidade gastrointestinal é uma lesão precoce no rato BB espontaneamente diabético. Sou. J. Physiol. 1999; 276: G951 – 957. [PubMed]
38. Visser J, Brugman S, Klatter F e outros. O ajuste dietético de curto prazo com uma dieta à base de caseína hidrolisada adia o desenvolvimento do diabetes no rato BB com tendência ao diabetes. Metabolismo. 2003; 52: 333 – 337. [PubMed]
39. Brugman S, Klatter F, Visser J, et al. A administração oral neonatal de DiaPep277, combinada com uma dieta hidrolisada de caseína, protege contra o diabetes tipo 1 em ratos BB-DP. Um estudo experimental Diabetologia. 2004; 47: 1331 – 1333. [PubMed]
40. Brugman S, Klatter F, Visser J, et al. O tratamento antibiótico protege parcialmente contra o diabetes tipo 1 no rato propenso ao diabetes Bio-Breeding. A flora intestinal está envolvida no desenvolvimento do diabetes tipo 1? Diabetologia. 2006; 49: 2105 – 2108. [PubMed]
41. Visser J, Groen H, Klatter F, et ai. O modelo de DM do RDM com propensão a diabetes mostra a duração da amamentação para influenciar o desenvolvimento do diabetes tipo 1 mais tarde na vida. Diabetologia. 2003; 46: 1711 – 1713. [PubMed]
42. Scott FW, Rowsell P, Wang GS, et al. A exposição oral a alimentos promotores de diabetes ou imunomoduladores em neonatos altera as citocinas intestinais e o diabetes. Diabetes. 2002; 51: 73 – 78. [PubMed]
43. Fasano A, Fiorentini C, Donelli G, et al. A toxina de Zonula occludens modula as junções estreitas através da reorganização da actina dependente de proteína cinase C, in vitro. J. Clin. Investir. 1995; 96: 710 720. [Artigo gratuito de PMC] [PubMed]
44. Fasano A, Uzzau S, Fiore C, e outros. O efeito enterotóxico da toxina de zônula oclusiva (Zot) no intestino delgado de coelhos envolve a via paracelular. Gastroenterol. 1997; 112: 839 – 846. [PubMed]
45. Marcial MA, Carlson SL, Madara JL. Particionamento da condutância paracelular ao longo do eixo ileo cripta-vilos: uma hipótese baseada em análise estrutural com consideração detalhada de relações estrutura-função de junção estreita. J. Membr. Biol. 1984; 80: 59 – 70. [PubMed]
46. Uzzau S, Lu R, W Wang, et al. Purificação e caracterização preliminar do receptor de toxina de zônula oclusiva de linhas celulares intestinais humanas (CaCo2) e murinas (IEC6). FEMS Microbiol. Lett. 2001; 194: 1 – 5. [PubMed]
47. Wang W, Uzzau S, Goldblum SE, et al. Zonulina humana, um potencial modulador das junções intestinais. J. Cell Sci. 2000; 113: 4435 – 4440. [PubMed]
48. Fasano A, Baudry B, Pumplin DW, et al. O Vibrio cholerae produz uma segunda enterotoxina, que afeta as junções intestinais. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 1991; 88: 5242 – 5246. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
49. Baudry B, Fasano A, Ketley JM, et al. Clonagem de um gene (zot) que codifica uma nova toxina produzida por Vibrio cholerae. Infectar. Immun. 1992; 60: 428 – 434. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
50. Di Pierro M, Lu R, Uzzau S, et al. Análise de função estrutura-toxina de Zonula ocludens. Identificação do fragmento biologicamente ativo em junções apertadas e do domínio de ligação ao receptor de zonulina. J. Biol. Chem. 2001; 276: 19160 – 19165. [PubMed]
51. El Asmar R, Panigrahi P, Bamford P, et al. A ativação dependente do hospedeiro do sistema zonulina está envolvida no comprometimento da função da barreira intestinal após a colonização bacteriana. Gastroenterol. 2002; 123: 1607 – 1615.
52. Fasano A, Not T, Wang W, et ai. Zonulin, um modulador recentemente descoberto da permeabilidade intestinal e sua expressão na doença celíaca. Lanceta. 2000; 358: 1518 – 1519. [PubMed]
53. Watts T, Berti I, Sapone A, et ai. Papel da zonulina moduladora da junção estreita intestinal na patogênese da diabetes do tipo I em ratos diabéticos BB. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 2005; 102: 2916 – 2921. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
54. Sapone A, Magistris L, Pietzak M, et al. A regulação positiva de zonulina está associada ao aumento da permeabilidade do intestino em indivíduos com diabetes tipo 1 e seus familiares. Diabetes. 2006; 55: 1443 – 1449. [PubMed]
55. Clemente MG, Virgiliis S, JS Kang, et al. Efeitos iniciais da gliadina na sinalização intracelular dos enterócitos envolvidos na função de barreira intestinal. Intestino. 2003; 52: 218 – 223. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
56. Drago S, Asmar R, De Pierro M, et al. Gliadina, zonulina e permeabilidade do intestino: Efeitos na mucosa intestinal celíaca e não celíaca e nas linhas celulares intestinais. Scand. J. Gastroenterol. 2006; 41: 408 – 419. [PubMed]
57. Lammers KM, Lu R, Brownley J, et al. A gliadina induz um aumento na permeabilidade intestinal e na liberação de zonulina pela ligação ao receptor de quimiocinas CXCR3. Gastroenterol. 2008; 135: 194 204. [Artigo gratuito de PMC] [PubMed]
58. Barbeau WE, Bassaganya-Riera J, Hontecillas R. Reunindo as peças do quebra-cabeça - uma série de hipóteses sobre a etiologia e patogênese do diabetes tipo 1. Med. Hipóteses. 2007; 68: 607 – 619. [PubMed]

Publicações Recentes

Dieta e Autoimunidade: O Protocolo de Wahls

Dr. Terry Wahls é o criador e autor do Protocolo Wahls. Depois de um… Leia mais

15 de maio de 2020

Câncer: suplementos holísticos e mudanças no estilo de vida após o tratamento

Após o diagnóstico e a conclusão do tratamento contra o câncer, muitos indivíduos estão altamente motivados para permanecer… Leia mais

15 de maio de 2020

Depressão: uma visão holística

Depressão é bastante comum, na verdade 11% dos americanos estão atualmente em uso de antidepressivos. Antidepressivos… Leia mais

14 de maio de 2020

Ajude a proteger-se contra o câncer naturalmente

O câncer é quando um grupo de células começa a crescer fora de controle. Apoptose celular… Leia mais

14 de maio de 2020

Sensibilidades alimentares

A maneira como nossos corpos reagem aos alimentos que ingerimos é o que determina o antígeno ... Leia mais

14 de maio de 2020

Como o teste pode ajudá-lo

O sistema imunológico funciona melhor quando é capaz de se reparar e se defender adequadamente.… Leia mais

13 de maio de 2020