El Paso, TX Stress Oxidativo e Defesa Antioxidante

Partilhe

Chiropractor baseado na ciência Dr. Alexander Jimenez olha para estresse oxidativo, o que é, como isso afeta o corpo e a defesa antioxidante para remediar a situação.

Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 e Omer Kalayci, MD1

Resumo: As espécies reativas de oxigênio (ROS) são produzidas por organismos vivos como resultado do metabolismo celular normal e fatores ambientais, como poluentes do ar ou fumaça de cigarro. ROS são moléculas altamente reativas e podem danificar estruturas celulares como carboidratos, ácidos nucleicos, lipídios e proteínas e alterar suas funções. A mudança no equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes em favor dos oxidantes é denominada "estresse oxidativo". A regulação do estado de redução e oxidação (redox) é fundamental para viabilidade celular, ativação, proliferação e função orgânica. Os organismos aeróbicos integraram sistemas antioxidantes, que incluem antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos que geralmente são efetivos para bloquear os efeitos nocivos do ROS. No entanto, em condições patológicas, os sistemas antioxidantes podem ser sobrecarregados. O estresse oxidativo contribui para muitas condições patológicas e doenças, incluindo câncer, distúrbios neurológicos, aterosclerose, hipertensão, isquemia / perfusão, diabetes, síndrome de dificuldade respiratória aguda, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica e asma. Nesta revisão, resumimos os sistemas oxidantes e antioxidantes celulares e discutimos os efeitos e mecanismos celulares do estresse oxidativo.

Palavras-chave: antioxidante, oxidante, estresse oxidativo, espécies reativas de oxigênio, redox

(WAO Journal 2012; 5: 9-19)

Espécies reativas de oxigênio (ROS) são produzidas por organismos vivos como resultado do metabolismo celular normal. Em concentrações baixas a moderadas, elas funcionam em processos celulares fisiológicos, mas em altas concentrações, produzem modificações adversas nos componentes celulares, como lipídios, proteínas e DNA.1-6 A mudança no equilíbrio entre oxidante / antioxidante em favor de oxidantes é denominado "estresse oxidativo". O estresse oxidativo contribui para muitas condições patológicas, incluindo câncer, distúrbios neurológicos, aterosclerose 7-10, hipertensão, isquemia / perfusão, diabetes 11-14, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica , 15 e asma.16-21 Os organismos aeróbicos têm sistemas antioxidantes integrados, que incluem antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos que são geralmente eficazes no bloqueio dos efeitos nocivos das EROs. No entanto, em condições patológicas, os sistemas antioxidantes podem ser sobrecarregados. Nesta revisão, resumimos os sistemas oxidantes e antioxidantes celulares e a regulação do estado redutor e oxidante (redox) nos estados de saúde e doença.

OXIDANTES

Fontes Endógenas de ROS

Os ROS são produzidos a partir de oxigênio molecular como resultado do metabolismo celular normal. Os ROS podem ser divididos em grupos 2: radicais livres e não-radicais. As moléculas que contêm um ou mais elétrons não emparedados e, portanto, proporcionam reatividade à molécula são chamadas de radicais livres. Quando os radicais livres 2 compartilham seus elétrons não pareados, as formas não-radicais são criadas. Os ROS principais de 3 que são de significância fisiológica são o anião superóxido (O22.), O radical hidroxilo (OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2). Os ROS estão resumidos na Tabela 1.

O ânion superóxido é formado pela adição do elétron 1 ao oxigênio molecular.22 Este processo é mediado pela nicotina adenina dinucleotídeo fosfato [NAD (P) H] oxidase ou xantina oxidase ou pelo sistema de transporte de elétrons mitocondriais. O principal local para a produção de ânion superóxido é a mitocôndria, a maquinaria da célula para produzir trifosfato de adenosina. Normalmente, os elétrons são transferidos através da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial para a redução de oxigênio para a água, mas aproximadamente 1 para 3% de todos os elétrons vazam do sistema e produzem superóxido. NAD (P) H oxidase é encontrada em leucócitos polimorfonucleares, monócitos e macrófagos. Na fagocitose, essas células produzem uma explosão de superóxido que leva à atividade bactericida. O superóxido é convertido em peróxido de hidrogênio pela ação de superóxido dismutases (SODs, EC 1.15.1.1). O peróxido de hidrogênio difunde-se facilmente através da membrana plasmática. O peróxido de hidrogênio também é produzido pela xantina oxidase, aminoácido oxidase e NAD (P) H oxidase 23,24 e em peroxissomas pelo consumo de oxigênio molecular em reações metabólicas. Em uma sucessão de reações chamadas reações de Haber-Weiss e Fenton, o H2O2 pode degradar a OH2 na presença de metais de transmissão como o Fe21 ou o Cu21.25

Fe31 + .O2 → Fe2 + O2 Haber Weiss

Fe2 + H2O2 → Fe3 + OH + .OH Reação de Fenton

O próprio 2 também pode reagir com H2 O2 e gerar OH .26,27 O radical hidroxila é o mais reativo de ROS e pode danificar proteínas, lipídios e carboidratos e DNA. Também pode iniciar a peroxidação lipídica tomando um elétron a partir de ácidos graxos poliinsaturados.

As enzimas granulocíticas expandem ainda mais a reatividade de H2O2 via eosinófilos peroxidase e mieloperoxidase (MPO). Em neutrófilos ativados, o H2O2 é consumido pela MPO. Na presença de íon cloreto, H2O2 é convertido em ácido hipocloroso (HOCl). HOCl é altamente oxidativo e desempenha um papel importante na matança dos agentes patogênicos nas vias aéreas. 28 No entanto, HOCl também pode reagir com o DNA e induzir interações DNA-proteína e produzir produtos de oxidação de pirimidina e adicionar cloreto a bases de DNA. 29,30 Eosinófilos peroxidase e MPO também contribuem para o estresse oxidativo por modificação de proteínas através de halogenamentos, nitração e reticências protéicas através de radicais de tirosilo. 31-33

Outros radicais livres derivados de oxigênio são os radicais peroxil (ROO $). A forma mais simples destes radicais é o radical hidroperxílico (HOO $) e tem papel na peroxidação de ácidos gordos. Os radicais livres podem desencadear reações em cadeia da peroxidação lipídica, abstraindo um átomo de hidrogênio de um carbono de metileno de cadeia lateral. O radical lipídico então reage com oxigênio para produzir radical peroxilo. O radical peroxilo inicia uma reação em cadeia e transforma os ácidos gordurosos poliinsaturados em hidroperóxidos lipídicos. Os hidroperóxidos lipídicos são muito instáveis ​​e facilmente decompostos em produtos secundários, como aldeídos (como 4-hidroxi-2,3-não-real) e malondialdeídos (MDAs). Os isoprostanos são outro grupo de produtos de peroxidação lipídica que são gerados através da peroxidação do ácido araquidônico e também foram encontrados em níveis elevados de plasma e condensados ​​respiratórios de asmáticos. 34,35 A peroxidação de lipídios perturba a integridade das membranas celulares e leva ao rearranjo da estrutura da membrana .

O peróxido de hidrogênio, o radical superóxido, a glutationa oxidada (GSSG), MDAs, isoprostanos, carbonilos e nitrotirosina podem ser facilmente medidos a partir de amostras de lavagem de plasma, sangue ou broncoalveolar como biomarcadores de oxidação por ensaios padronizados.

Fonte Exógena de Oxidantes

Fumaça de cigarro

A fumaça de cigarro contém muitos oxidantes e radicais livres e compostos orgânicos, como superóxido e óxido nítrico. 36 Além disso, a inalação da fumaça do cigarro no pulmão também ativa alguns mecanismos endógenos, como o acúmulo de neutrófilos e macrófagos, o que aumenta ainda mais a lesão oxidante .

Exposição ao ozônio

A exposição ao ozônio pode causar peroxidação lipídica e induzir influxo de neutrófilos no epitélio das vias aéreas. A exposição a curto prazo ao ozônio também causa a liberação de mediadores inflamatórios, como MPO, proteínas catiônicas de eosinófilos e também lactato desidrogenase e albumina. 37 Mesmo em indivíduos saudáveis, a exposição ao ozônio causa uma redução nas funções pulmonares. 38 Cho et al39 demonstraram que matéria particulada (mistura de partículas sólidas e gotículas líquidas suspensas no ar) catalisa a redução de oxigênio.

Hiperoxia

Hiperoxia refere-se a condições de níveis mais elevados de oxigênio do que a pressão parcial normal de oxigênio nos pulmões ou outros tecidos corporais. Isso leva a uma maior produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. 40,41

Radiação ionizante

A radiação ionizante, na presença de O2, converte radical hidroxílico, superóxido e radicais orgânicos para peróxido de hidrogênio e hidroperóxidos orgânicos. Essas espécies de hidroperóxido reagem com íons de metal redox ativo, como Fe e Cu, através de reações de Fenton e, portanto, induzem estresse oxidativo. 42,43 Narayanan e al44 mostraram que os fibroblastos que foram expostos a partículas alfa apresentaram aumentos significativos no O2 2 intracelular. e a produção de H2O2 através de NADPH oxidase ligada à membrana plasmática.44 As moléculas de transdução de sinal, como a quinase 1 e 2 (ERK1 / 2) extracelular reguladas por sinal, a quinase N-terminal c-Jun (JNK) e p38 e os fatores de transcrição, tais como a proteína ativadora-1 (AP-1), o fator nuclear kB (NF-kB) e o p53, são ativados, o que resulta na expressão de genes relacionados à resposta à radiação. Os disparadores de fotões Ultravioleta A (UVA) 45-50 disparam reações oxidativas por excitação de fotosensibilizadores endógenos, como porfirinas, NADPH oxidase e riboflavinas. 8-Oxo-7,8-dihidroguanina (8-oxoGua) é o principal produto de oxidação do DNA mediado por UVA formado pela oxidação do radical OH, oxidantes de elétrons 1 e oxigênio singlete que reage principalmente com a guanina. 51 A formação do catião radical guanina em DNA isolado, mostrou-se que ocorre eficientemente através do efeito direto da radiação ionizante. 52,53 Após exposição a radiação ionizante, o nível intracelular de glutationa (GSH) diminui para um curto prazo, mas depois aumenta novamente. 54

Ions de metais pesados

Os íons de metais pesados, como ferro, cobre, cádmio, mercúrio, níquel, chumbo e arsênico, podem induzir a geração de radicais reativos e causar danos celulares através da depleção de atividades enzimáticas através da peroxidação lipídica e reação com proteínas nucleares e DNA.55

Um dos mecanismos mais importantes da geração de radicais livres mediada por metal é através de uma reação do tipo Fenton. O ião de superóxido e o peróxido de hidrogênio podem interagir com metais de transição, como ferro e cobre, através da reação de Haber-Weiss / Fenton catalisada de metal para formar radicais de OH.

Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Reação de Fenton

Além dos mecanismos do tipo Fenton e do tipo Haber-Weiss, certos íons metálicos podem reagir diretamente com moléculas celulares para gerar radicais livres, tais como radicais de tiol, ou induzir caminhos de sinalização celular. Estes radicais também podem reagir com outras moléculas de tiol para gerar O22 .. O22. é convertido em H2O2, que causa geração adicional de radiação de oxigênio. Alguns metais, como o arsenito, induzem indiretamente a formação de ROS por ativação de sistemas de produção radicais em células. 56

O arsênico é um elemento altamente tóxico que produz uma variedade de ROS, incluindo o superóxido (O2 2), o oxigênio singleto (1O2), o radical peroxilo (ROO), óxido nítrico (NO), peróxido de hidrogênio (H2O2) e radicais peroxilo dimetilarínicos [( CH3) 2AsOO] .57-59 Os compostos de arsênico (III) podem inibir as enzimas antioxidantes, especialmente as enzimas dependentes de GSH, como as glutationas-S-transferases (GST), a glutationa peroxidase (GSH-Px) e a redutase GSH, via ligação - para os grupos sulfidrilo (-SH). 60,61

O chumbo aumenta a peroxidação lipídica. 62 As diminuições significativas na atividade de SOD de tecido e GPx cerebral foram relatadas após a exposição ao chumbo.63,64 A substituição de zinco, que serve como cofator para muitas enzimas por chumbo, leva à inativação de tais enzimas. A exposição ao chumbo pode causar inibição da GST ao afetar os teolos de tecidos.

Os ROS gerados por reações catalisadas por metal podem modificar as bases de DNA. Três substituições de base, G / C, G / T e C / T podem ocorrer como resultado do dano oxidativo por íons metálicos, como Fe21, Cu21 e Ni21. Reid et al65 mostraram que G / C foi produzido predominantemente por Fe21 enquanto a substituição de C / T era por Cu21 e Ni21.

ANTIOXIDANTES

O corpo humano está equipado com uma variedade de antioxidantes que servem para contrabalançar o efeito dos oxidantes. Para todos os efeitos práticos, estes podem ser divididos em categorias 2: enzimática (Tabela 2) e não enzimática (Tabela 3).

Antioxidantes enzimáticos

Os principais antioxidantes enzimáticos dos pulmões são SODs (EC 1.15.1.11), catalase (EC 1.11.1.6) e GSH-Px (EC 1.11.1.9). Além dessas enzimas principais, outros antioxidantes, incluindo heme oxigenase-1 (EC 1.14.99.3) e proteínas redox, tais como tioredoxinas (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxinas (PRXs, EC 1.11.1.15) e glutaredoxinas, também foram encontrados para desempenham papéis cruciais nas defesas antioxidantes pulmonares.

Uma vez que o superóxido é o ROS primário produzido a partir de uma variedade de fontes, a sua dismutação pelo SOD é de primordial importância para cada célula. Todas as formas 3 de SOD, isto é, CuZn-SOD, Mn-SOD e EC-SOD, são amplamente expressas no pulmão humano. O Mn-SOD está localizado na matriz mitocondria. O EC-SOD é principalmente localizado na matriz extracelular, especialmente em áreas contendo altas quantidades de fibras de colágeno tipo I e em torno de vasos pulmonares e sistêmicos. Também foi detectado no epitélio brônquico, no epitélio alveolar e nos macrófagos alveolares. 66,67 Em geral, CuZn-SOD e Mn-SOD são geralmente pensados ​​para atuar como eliminadores a granel de radicais superóxido. O nível de CE-SOD relativamente elevado no pulmão com a sua ligação específica aos componentes da matriz extracelular pode representar um componente fundamental da proteção da matriz pulmonar. 68

H2O2 que é produzido pela ação de SODs ou a ação de oxidases, como xantina oxidase, é reduzida a água por catalase e GSH-Px. A catalase existe como um tetramer composto por monómeros 4 idênticos, cada um dos quais contém um grupo heme no local ativo. A degradação de H2O2 é realizada através da conversão entre conformações 2 de catalase-ferricatalase (ferro coordenado com água) e composto I (ferro complexado com um átomo de oxigênio). A catalase também se liga ao NADPH como um equivalente de redução para prevenir a inativação oxidativa da enzima (formação do composto II) por H2O2, pois é reduzida à água. 69

Enzimas no ciclo redox responsável pela redução de H2O2 e hidroperóxidos lipídicos (gerados como resultado da peroxidação lipídica da membrana) incluem o GSH-Pxs.70. Os GSH-Pxs são uma família de enzimas tetraméricas que contêm a única selenocisteína de aminoácidos dentro da sites ativos e usam tióis de baixo peso molecular, como GSH, para reduzir H2O2 e peróxidos lipídicos aos seus álcoois correspondentes. Foram descritos quatro GSH-Pxs, codificados por diferentes genes: GSH-Px-1 (GSH-Px celular) é onipresente e reduz H2O2 e peróxidos de ácidos gordos, mas não lipídios de peroxilo esterificados. 71 Os lípidos esterificados são reduzidos por GSH ligado à membrana -Px-4 (hidroperóxido de fosfolípido GSH-Px), que pode usar vários diferentes tióis de baixo peso molecular como equivalentes de redução. GSH-Px-2 (GSH-Px gastrointestinal) está localizado em células epiteliais gastrointestinais, onde serve para reduzir peróxidos alimentares. 72 GSH-Px-3 (GSH-Px extracelular) é o único membro da família GSH-Px que reside em o compartimento extracelular e acredita-se que seja uma das enzimas antioxidantes extracelulares mais importantes em mamíferos. Destes, o GSH-Px extracelular é mais amplamente investigado no pulmão humano. 73

Além disso, a eliminação de H2O2 está estreitamente associada a várias enzimas contendo tiol, nomeadamente TRXs (TRX1 e TRX2), tioredoxina reductasas (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (que são as peroxidases de tiorrecoxina) e glutaredoxins.74

Dois TRXs e TRRs foram caracterizados em células humanas, existentes tanto no citosol como nas mitocôndrias. No pulmão, TRX e TRR são expressos no epitélio e nos macrófagos brônquicos e alveolares. Seis PRX diferentes foram encontrados em células humanas, diferindo em sua compartimentação ultra-estrutural. Estudos experimentais revelaram a importância do PRX VI na proteção do epitélio alveolar. O pulmão humano expressa todos os PRXs no epitélio brônquico, epitélio alveolar e macrófagos. 75 PRX V recentemente foi encontrado para funcionar como uma redutase de peroxinitrito, 76, o que significa que pode funcionar como um composto potencial de proteção no desenvolvimento de lesões pulmonares mediadas por ROS .77

Comum a estes antioxidantes é o requisito de NADPH como um equivalente de redução. NADPH mantém a catalase na forma ativa e é usado como cofator por TRX e GSH redutase (EC 1.6.4.2), que converte GSSG em GSH, um co-substrato para GSH-Pxs. O NADPH intracelular, por sua vez, é gerado pela redução de NADP1 por glicose-6-fosfato desidrogenase, a primeira e enzima limitante de taxa de penetração de fosfato, durante a conversão de glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona. Ao gerar NADPH, a glicose-6-fosfato desidrogenase é um determinante crítico da capacidade de tampão GSH citosólica (GSH / GSSG) e, portanto, pode ser considerada uma enzima antioxidante reguladora e essencial. 78,79

GSTs (EC 2.5.1.18), outra família de enzimas antioxidantes, inativam metabolitos secundários, como aldeídos insaturados, epóxidos e hidroperóxidos. Foram descritas três famílias principais de GST: GST citossólico, GST mitocondrial, 80,81 e GST microsomal associado à membrana que tem papel no metabolismo eicosanoid e GSH. 82 Sete classes de GST citosólico são identificadas em mamíferos, designados Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega e Zeta.83-86 Durante condições não estressadas, as classes Mu e Pi GSTs interagem com as quinases Ask1 e JNK, respectivamente, e inibem essas quinases. 87-89 Demonstrou-se que GSTP1 se dissocia da JNK em resposta ao estresse oxidativo. 89 GSTP1 também interage fisicamente com o PRX VI e leva à recuperação da atividade da enzima PRX através da glutationilação da proteína oxidada. 90

Antioxidantes não enzimáticos

Os antioxidantes não enzimáticos incluem compostos de baixo peso molecular, como vitaminas (vitaminas C e E), b-caroteno, ácido úrico e GSH, um tripeptídeo (Lg-glutamil-L-cisteinil-L-glicina) que compreende um tiol ( sulfidrilo).

A vitamina C (ácido ascórbico)

A vitamina C solúvel em água (ácido ascórbico) fornece capacidade antioxidante de fase aquosa intracelular e extracelular principalmente por eliminação de radicais livres de oxigênio. Converte os radicais livres da vitamina E de volta à vitamina E. Seus níveis de plasma mostraram diminuir com a idade. 91,92

Vitamina E (a-tocoferol)

A vitamina E lipossolúvel é concentrada no local interior hidrofóbico da membrana celular e é a principal defesa contra a lesão da membrana induzida por oxidantes. A vitamina E doa o elétron ao radical peroxilo, que é produzido durante a peroxidação lipídica. A-Tocoferol é a forma mais ativa de vitamina E e o principal antioxidante ligado à membrana nas células. A vitamina E desencadeia a apoptose das células cancerosas e inibe as formações de radicais livres. 93

Glutationa

GSH é altamente abundante em todos os compartimentos celulares e é o principal antioxidante solúvel. A relação GSH / GSSG é um importante determinante do estresse oxidativo. GSH mostra seus efeitos antioxidantes de várias maneiras. 94 Desintoxica peróxido de hidrogênio e peróxidos lipídicos por meio da ação do GSH-Px. GSH doa seu elétron para H2O2 para reduzi-lo em H2O e O2. GSSG é novamente reduzido em GSH pela redutase GSH que usa NAD (P) H como o doador de elétrons. Os GSH-Pxs também são importantes para a proteção da membrana celular a partir da peroxidação lipídica. A glutationa reduzida doa prótons para lipídios da membrana e os protege de ataques oxidantes. 95

GSH é um cofator para várias enzimas desintoxicantes, como GSH-Px e transferase. Tem um papel na conversão de vitamina C e E de volta às suas formas ativas. O GSH protege as células contra a apoptose ao interagir com as vias de sinalização proapoptótica e antiapoptótica. 94 Também regula e ativa vários fatores de transcrição, como AP-1, NF-kB e Sp-1.

Carotenóides (b-caroteno)

Os carotenóides são pigmentos encontrados nas plantas. Principalmente, o b-caroteno encontrou-se reagir com os radicais de peroxilo (ROO), hidroxilo (OH) e superóxido (O22.). Os carotenóides 96 mostram seus efeitos antioxidantes em baixa pressão parcial de oxigênio, mas podem ter efeitos pró-oxidantes em oxigênio superior Concentrações. 97 Ambos os carotenóides e os ácidos retinóicos (RAs) são capazes de regular os fatores de transcrição. 98 b-Carotene inibe a ativação do NF-kB induzido pelo oxidante e a interleucina (IL) -6 e o fator de necrose tumoral - uma produção. Os carotenóides também afetam a apoptose das células. Os efeitos antiproliferativos da AR foram demonstrados em vários estudos. Este efeito da AR é mediado principalmente por receptores de ácido retinóico e varia entre os tipos celulares. Nas células de carcinoma mamário, o receptor de ácido retinoico mostrou que desencadeia a inibição do crescimento induzindo a prisão do ciclo celular, apoptose ou ambos. 99,100

O EFEITO DO ESTRESSE OXIDATIVO: MÉTÉIS GENÉTICOS, FISIOLÓGICOS E BIOCHIMICOS

O estresse oxidativo ocorre quando o equilíbrio entre antioxidantes e ROS são interrompidos devido à depleção de antioxidantes ou à acumulação de ROS. Quando o estresse oxidativo ocorre, as células tentam neutralizar os efeitos oxidantes e restaurar o equilíbrio redox por ativação ou silenciamento de genes que codificam enzimas defensivas, fatores de transição e proteínas estruturais. 101,102 A relação entre glutationa oxidada e reduzida (2GSH / GSSG) é uma dos determinantes importantes do estresse oxidativo no corpo. A maior produção de ROS no corpo pode alterar a estrutura do DNA, resultar na modificação de proteínas e lipídios, ativação de vários fatores de transcrição induzidos pelo estresse e produção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias.

Efeitos do estresse oxidativo no DNA

O ROS pode levar a modificações do DNA de várias maneiras, o que envolve degradação de bases, rupturas de ADN de cadeia simples ou dupla, purina, pirimidina ou modificações ligadas ao açúcar, mutações, deleções ou translocações e reticulação com proteínas. A maioria dessas modificações de DNA (Fig. 1) são altamente relevantes para carcinogênese, envelhecimento e doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e auto-imunes. A fumaça do tabaco, os metais redox e os metais não redox, como ferro, cádmio, cromo e arsênico, também estão envolvidos na carcinogênese e no envelhecimento, gerando radicais livres ou ligando-se a grupos tiol. A formação de 8-OH-G é o dano de ADN mais conhecido que ocorre por meio do estresse oxidativo e é um biomarcador potencial para a carcinogênese.

As regiões promotoras de genes contêm sequências de consenso para fatores de transcrição. Estes locais de ligação ao factor de transcrição contêm sequências ricas em GC que são suscetíveis a ataques de oxidantes. A formação de ADN de 8-OH-G em locais de ligação ao factor de transcrição pode modificar a ligação de fatores de transcrição e, assim, alterar a expressão de genes relacionados, como foi mostrado para as sequências-alvo AP-1 e Sp-1. 103 Além de 8-OH-G, 8,59 -ciclo-29-desoxiadenosina (ciclo-dA) também mostrou inibir a transcrição de um gene repórter em um sistema celular se localizado em uma caixa TATA. 104 A proteína de ligação TATA inicia a transcrição alterando a flexão do DNA. A ligação da proteína de ligação a TATA pode ser prejudicada pela presença de ciclo-dA.

O estresse oxidativo causa instabilidade de regiões de microssatélites (repetições em tandem curtas). Os íons metálicos ativos Redox, os radicais hidroxílicos aumentam a instabilidade dos microsatérios. 105 Embora as rupturas de DNA de cadeia simples causadas por lesão oxidante possam ser facilmente toleradas pelas células, as rupturas de DNA de cadeia dupla induzidas por radiação ionizante podem ser uma ameaça significativa para a sobrevivência celular. 106

A metilação nas ilhas CpG no DNA é um importante mecanismo epigenético que pode resultar em silenciamento gênico. A oxidação de 5-MeCyt para 5-hidroximetil uracilo (5-OHMeUra) pode ocorrer através de reações de desingação / oxidação de intermediários de timina ou 5-hidroximetil citosina. 107 Além da expressão genética moduladora, a metilação do DNA também parece afetar a organização da cromatina. 108 Os padrões aberrantes de metilação do DNA induzidos por ataques oxidativos também afetam a atividade de reparo do DNA.

Efeitos do estresse oxidativo em lipídios

ROS pode induzir a peroxidação lipídica e interromper o arranjo bicamada lipídica da membrana que pode inativar os receptores e as enzimas ligados à membrana e aumentar a permeabilidade dos tecidos. Os produtos 109 de peroxidação lipídica, como o MDA e os aldeídos não saturados, são capazes de inativar muitas proteínas celulares formando proteína cruzada O 110 activa o receptor do factor de crescimento epidérmico, o 112 e induz a produção de fibronectina. 4 Produtos de peroxidação lipídica, como isoprostanos e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico. 2 113,114-Hydroxy-115-nonenal provoca a depleção de GSH intracelular e induz a produção de peróxido. , têm sido utilizados como biomarcadores indiretos de estresse oxidativo, e os níveis aumentados foram mostrados no condensado respiratório exalado ou no líquido de lavagem broncoalveolar ou pulmão de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou fumantes. 116-117

Efeitos do estresse oxidativo nas proteínas

O ROS pode causar a fragmentação da cadeia peptídica, a alteração da carga elétrica das proteínas, a reticulação das proteínas e a oxidação de aminoácidos específicos e, portanto, levam a uma maior suscetibilidade à proteólise por degradação por proteases específicas. Os resíduos de cisteína e metionina 120 em proteínas são particularmente mais suscetíveis à oxidação.121 A oxidação de grupos sulfidrilo ou resíduos de metionina de proteínas causam mudanças conformacionais, desdobramento de proteínas e degradação. 8,121-123 As enzimas que possuem metais em locais próximos ou próximos dos seus locais ativos são especialmente mais sensíveis à oxidação catalisada por metal. A modificação oxidativa das enzimas demonstrou inibir suas atividades. 124,125

Em alguns casos, a oxidação específica das proteínas pode ocorrer. Por exemplo, a metionina pode ser oxidada sulfato de metionina126 e fenilalanina a o-tirosina127; Os grupos sulfidrilo podem ser oxidados para formar ligações dissulfureto; os grupos 128 e carbonilo podem ser introduzidos nas cadeias laterais das proteínas. Os raios gama, oxidação catalisada por metal, HOCl e ozônio podem causar a formação de grupos carbonilo. 129

Efeitos do estresse oxidativo na transdução do sinal

ROS pode induzir a expressão de vários genes envolvidos na transdução de sinal. 1,130 Uma relação alta para GSH / GSSG é importante para a proteção da célula contra danos oxidativos. A interrupção desta relação provoca a ativação de fatores de transcrição sensíveis a redox, como NF-kB, AP-1, fator nuclear de células T ativadas e o factor 1 induzível pela hipoxia, que estão envolvidos na resposta inflamatória. A ativação de fatores de transcrição via ROS é conseguida por cascatas de transdução de sinal que transmitem a informação de fora para dentro da célula. Os receptores de tirosina quinase, a maioria dos receptores do factor de crescimento, como o receptor do factor de crescimento epidérmico, o receptor do factor de crescimento endotelial vascular e o receptor para o fator de crescimento derivado de plaquetas, a proteína tirosina fosfatases e as serina / treonina cinases são alvos de ROS.131-133 As quinases reguladas por sinal extracelular, JNK e p38, que são membros da família de proteína quinase ativada por mitógenos e envolvidas em vários processos em células, incluindo proliferação, diferenciação e apoptose, também podem ser reguladas por oxidantes.

Sob condições de estresse oxidativo, resíduos de cisteína no sítio de ligação ao DNA de c-Jun, algumas subunidades AP-1 e kinase quimioterapia inibitória sofrem glutathiolação S reversível. A glutaredoxina e o TRX foram relatados para desempenhar um papel importante na regulação de caminhos de sinalização sensíveis ao redox, como NF-kB e AP-1, proteína quinasa ativada por mitógono p38 e JNK.134-137

NF-kB pode ser ativado em resposta a oxidação condições de estresse, como ROS, radicais livres e irradiação UV.138 A fosforilação do IkB libera o NF-kB e permite que ele entre no núcleo para ativar a transcrição do gene.139 Foi relatado que várias quinases fosforilam os IkBs nos resíduos de serina. Estas quinases são os alvos dos sinais oxidativos para a activação do NF-kB. Os agentes redutores do 140 aumentam a ligação do ADN do NF-kB, enquanto os agentes oxidantes inibem a ligação do NF-kB ao ADN. O TRX pode exercer ações opostas do 2 na regulação do NF-kB: no citoplasma, bloqueia a degradação do IkB e inibe a ativação do NF-kB, mas aumenta a ligação do NF-kB no núcleo.141 Ativação do NF-kB via degradação relacionada à oxidação O IkB resulta na ativação de vários genes relacionados à defesa antioxidante. O NF-kB regula a expressão de vários genes que participam da resposta imune, tais como IL-1b, IL-6, fator de necrose tumoral-a, IL-8 e várias moléculas de adesão.142,143 NF-kB também regula a angiogênese e proliferação e diferenciação de células.

O AP-1 também é regulado pelo estado redox. Na presença de H2O2, alguns íons metálicos podem induzir a ativação de AP-1. O aumento da proporção de GSH / GSSG aumenta a ligação de AP-1 enquanto o GSSG inibe a ligação do DNA da ligação de DNA AP-1.144 do heterodímero Fos / Jun é aumentada pela redução de uma única cisteína conservada no domínio de ligação ao DNA de cada uma das as proteínas, 145, enquanto a ligação de DNA de AP-1 pode ser inibida pelo GSSG em muitos tipos de células, sugerindo que a formação de ligações dissulfureto por resíduos de cisteína inibe a ligação do DNA AP-1. A transdução do sinal 146,147 através do estresse oxidativo é resumida na Figura 2.

CONCLUSÕES

O estresse oxidativo pode surgir da superprodução de ROS por reações metabólicas que usam oxigênio e deslocam o equilíbrio entre oxidante /antioxidante status a favor dos oxidantes. Os ROS são produzidos por atividades metabólicas celulares e fatores ambientais, como poluentes do ar ou fumaça de cigarro. ROS são moléculas altamente reativas devido a elétrons não emparelhados em sua estrutura e reagem com várias macromoléculas biológicas em células, como carboidratos, ácidos nucleicos, lipídios e proteínas, e alteram suas funções. O ROS também afeta a expressão de vários genes por upregulação de fatores de transcrição redox-sensíveis e remodelação da cromatina por alteração na acetilação / desacetilação de histonas. O regulamento do estado redox é crítico para viabilidade celular, ativação, proliferação e função orgânica.

Referências:

REFERÊNCIAS

1. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Radicais livres, metais e antioxidantes no câncer induzido pelo estresse oxidativo. Chem Biol Interact. 2006; 160: 1-40.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Radicais livres em biologia e medicina. 3rd ed. Nova York: Oxford University Press; 1999.
3. Marnett LJ. Dose de peroxidação lipídica por dano de malondialdeído. Mutat Res. 1999; 424: 83-95.
4. Siems WG, Grune T, Esterbauer H. Formação de 4-Hydroxynonenal durante ischemia e reperfusão de intestino delgado de rato. Life Sci. 1995; 57: 785 – 789.
5. Stadtman ER. Papel das espécies oxidantes no envelhecimento. Curr Med Chem. 2004; 11: 1105-1112.
6. Wang MY, Dhingra K, Hittelman WN, Liehr JG, deAndrade M, Li DH. Aductos de ADN de malondialdeído induzidos por peroxidação lipídica e induzida pela peroxidação em tecidos de mama humanos. Cancer Epidemiol Biomarkers Anterior. 1996; 5: 705-710.
7. Jenner P. Estresse oxidativo na doença de Parkinson. Ann Neurol. 2003; 53: S26-S36.
8. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. Uma avaliação do dano oxidativo a proteínas, lipídios e DNA no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. J Neurochem. 1997; 68: 2061-2069.
9. Sayre LM, Smith MA, Perry G. Química e bioquímica do estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas. Curr Med Chem. 2001; 8: 721-738.
10. Toshniwal PK, Zarling EJ. Evidência para o aumento da peroxidação lipídica na esclerose múltipla. Neurochem Res. 1992; 17: 205-207.
11. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Papel do estresse oxidativo em doenças cardiovasculares. J Hypertens. 2000; 18: 655-673.
12. Kasparova S, Brezova V, Valko M, Horecky J, Mlynarik V, et al. Estudo do estresse oxidativo em um modelo de hipoterfusão cerebral crônica. Neurochem Int. 2005; 46: 601-611.
13. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. A produção de aniões de superóxido aumenta em um modelo de hipertensão genética: papel do endotélio. Hipertensão. 1999; 33: 1353-1358.
14. Kukreja RC, Hess ML. O sistema de radicais livres de oxigênio: de equações através de interações membranar-proteína e lesão cardiovascular e proteção. Cardiovasc Res. 1992; 26: 641-655.
15. Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, et ai. O tabagismo induz um aumento no dano oxidativo do DNA, 8-hidroxdeoxiganosina, em um local central do pulmão humano. Carcinogênese. 1997; 18: 1763-1766.
16. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Eventos oxidativos e nitrosativos na asma. Radic Biol Med gratuito. 2003; 35: 213-225.
17. Comhair SA, Ricci KS, Arroliga M, Lara AR, Dweik RA, et al. Correlação da deficiência sistêmica de superóxido dismutase para obstrução do fluxo aéreo na asma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 306-313.
18. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, Thunnissen FB, Almasan A, et al. Inativação de superóxido dismutase em fisiopatologia da remodelagem e reatividade asmática das vias aéreas. Am J Pathol. 2005; 166: 663-674.
19. Dut R, Dizdar EA, Birben E, Sackesen C, Soyer OU, Besler T, Kalayci O. Estresse oxidativo e seus determinantes nas vias aéreas de crianças com asma. Alergia. 2008; 63: 1605-1609.

20. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, et ai. Estresse oxidativo e determinantes genéticos e epidemiológicos da lesão oxidante na asma infantil. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 1097-1104.
21. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA. Programa de pesquisa de asma severa. A homeostase da glutationa das vias aéreas é alterada em crianças com asma grave: evidência de estresse oxidante. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 146-152.
22. Miller DM, Buettner GR, Aust SD. Metais de transição como catalisadores de reações de "auto-oxidação". Free Radic Biol Med. 1990; 8: 95 – 108.
23. Dupuy C, Virion A, Ohayon R, Kaniewski J, Dème D, Pommier J. Mecanismo de formação de peróxido de hidrogênio catalisado pela NADPH oxidase na membrana plasmática da tireóide. J Biol Chem. 1991; 266: 3739-3743.
24. Granger DN. Papel da xantina oxidase e granulócitos na lesão isquêmica por fusão. Am J Physiol. 1988; 255: H1269-H1275.
25. Fenton HJH. Oxidação de ácido tartárico na presença de ferro. J Chem Soc. 1984; 65: 899-910.
26. Haber F, Weiss JJ. A decomposição catalítica de peróxido de hidrogênio por sais de ferro. Proc R Soc Lond Ser A. 1934; 147: 332-351.
27. Liochev SI, Fridovich I. O Haber-Weiss cycled70 anos mais tarde: uma visão alternativa. Redox Rep. 2002; 7: 55-57.
28. Klebanoff SJ. Mieloperoxidase: amigo e inimigo. J Leukoc Biol. 2005; 77: 598-625.
29. Whiteman M, Jenner A, Halliwell B. Modificações de bases induzidas por ácido hipocloroso em DNA isolado de timo de bezerro. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 1240-1246.
30. Kulcharyk PA, Heinecke JW. O ácido hipocloroso produzido pelo sistema de mieloperoxidase de fagócitos humanos induz ligações cruzadas covalentes entre DNA e proteína. Bioquímica. 2001; 40: 3648-3656.
31. Brennan ML, Wu W, Fu X, Shen Z, Song W, et ai. Um conto de duas controvérsias: definindo tanto o papel das peroxidases na formação de nitrotirosina in vivo usando a peroxidase de eosinófilo quanto os camundongos mioperoxidasetéficientes, e a natureza das espécies de nitrogênio reativo geradas pela peroxidase. J Biol Chem. 2002; 277: 17415-17427.
32. Denzler KL, Borchers MT, Crosby JR, Cieslewicz G, Hines EM, et al. A degranulação extensiva de eosinófilos e a oxidação mediada por peroxidase de proteínas das vias aéreas não ocorrem em um modelo de inflamação pulmonar de ovalbumina de rato. J Immunol. 2001; 167: 1672-1682.
33. Van Damen CJ, Winterbourn CC, Senthilmohan R, Kettle AJ. Nitrito como substrato e inibidor da mieloperoxidase. Implicações para nitração e produção de ácido hipocloroso em locais de inflamação. J Biol Chem. 2000; 275: 11638-11644.
34. Madeira LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. A peroxidação lipídica, determinada por isoprostanos plasmáticos, está relacionada à gravidade da doença em asma leve. Lípidos. 2000; 35: 967-974.
35. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Aumento do 8-isoprostano, um marcador de estresse oxidativo, em condensado exalado de pacientes com asma. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 216-220.
36. Church DF, Pryor WA. Química de radicais livres da fumaça de cigarro e suas implicações toxicológicas. Environ Health Perspect. 1985; 64: 111-126.
37. Hiltermann JT, Lapperre TS, van Bree L, Steerenberg PA, Brahim JJ, et al. Inflamação induzida pelo ozônio avaliada no escarro e no líquido de lavagem brônquica dos asmáticos: uma nova ferramenta não invasiva em estudos epidemiológicos sobre poluição atmosférica e asma. Radic Biol Med gratuito. 1999; 27: 1448-1454.
38. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Efeito do ozônio inalado em óxido nítrico expirado, função pulmonar e escarro induzido em indivíduos normais e asmáticos. Tórax. 1999; 54: 1061-1069.
39. Cho AK, Sioutas C, Miguel AH, Kumagai Y, Schmitz DA, et al. Atividade Redox de partículas particuladas no ar em diferentes locais da Bacia de Los Angeles. Environ Res. 2005; 99: 40-47.
40. Comhair SA, Thomassen MJ, Erzurum SC. Indução diferencial de glutationa peroxidase extracelular e óxido nítrico sintase 2 em vias aéreas de indivíduos saudáveis ​​expostos a 100% O (2) ou fumaça de cigarro. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 23: 350-354.
41. Matthay MA, Geiser T, Matalon S, Ischiropoulos H. Lesão pulmonar mediada pelo oxidante na síndrome de dificuldade respiratória aguda. Crit Care Med. 1999; 27: 2028-2030.
42. Biaglow JE, Mitchell JB, Held K. A importância do peróxido e superóxido na resposta de raios-X. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 665-669.
43. Chiu SM, Xue LY, Friedman LR, Oleinick NL. Sensibilização mediada por íons de cobre dos locais de ligação da matriz nuclear à radiação ionizante. Bioquímica. 1993; 32: 6214-6219.
44. Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE. As partículas alfa iniciam a produção biológica de aniões superóxido e peróxido de hidrogênio em células humanas. Cancer Res. 1997; 57: 3963-3971.
45. Tuttle SW, Varnes ME, Mitchell JB, Biaglow JE. Sensibilidade a oxidantes químicos e radiação em linhas celulares CHO deficientes na atividade do ciclo pentose oxidativo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 671-675.
46. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook BD, Wang T, Tamae D, et al. Manganês
expressão de genes mediada por superóxido dismutase em radiação induzida
respostas adaptativas. Mol Cell Biol. 2003; 23: 2362-2378.
47. Azzam EI, de Toledo SM, Spitz DR, Little JB. Metabolismo oxidativo
modula a transdução de sinal e a formação de micronúcleos no espectador
células de fibroblastos humanos normais irradiados com uma partícula. Cancer Res.
2002; 62: 5436-5442.
48. Leach JK, Van Tuyle G, Lin PS, Schmidt-Ullrich R, Mikkelsen RB.
Geração indutiva de radiação ionizante, dependente das mitocôndrias, de geração reativa
oxigênio / nitrogênio. Cancer Res. 2001; 61: 3894-3901.
49. Dent P, Yacoub A, Fisher PB, Hagan MP, Grant S. MAPK caminhos em
respostas de radiação. Oncogene. 2003; 22: 5885-5896.
50. Wei SJ, Botero A, Hirota K, Bradbury CM, Markovina S, et al. Thioredoxin
A translocação nuclear e a interação com o fator redox-1 ativa o fator de transcrição AP-1 em resposta à radiação ionizante. Cancer Res. 2000; 60: 6688-6695.
51. Cadet J, Douki T, Gasparutto D, Ravanat JL. Dano oxidativo ao DNA: formação, medição e características bioquímicas. Mutat Res. 2003; 531: 5-23.
52. Yokoya A, Cunniffe SM, O'Neill P. Efeito da hidratação na indução de quebras de corda e lesões de base em filmes de DNA de plasmídeos por gamaradiação. J Am Chem Soc. 2002; 124: 8859-8866.
53. Janssen YM, Van Houten B, Borm PJ, Mossman BT. Respostas de células e tecidos ao dano oxidativo. Lab Invest. 1993; 69: 261-274.
54. Iwanaga M, Mori K, Iida T, Urata Y, Matsuo T, et ai. Fator nuclear kappa B indução dependente de gama de glutamilcisteína sintetase por radiação ionizante em células de glioblastoma humano T98G. Radic Biol Med gratuito. 1998; 24: 1256-1268.
55. Stohs SJ, Bagchi D. Mecanismos oxidativos na toxicidade dos íons metálicos. Radic Biol Med gratuito. 1995; 18: 321-336.
56. Leonard SS, Harris GK, Shi X. Estresse oxidativo induzido por metal e transdução de sinal. Radic Biol Med gratuito. 2004; 37: 1921-1942.
57. Shi H, Shi X, Liu KJ. Mecanismo oxidativo de toxicidade do arsênio e carcinogênese. Mol Cell Biochem. 2004; 255: 67-78.
58. Pi J, Horiguchi S, Sun Y, Nikaido M, Shimojo N, Hayashi T. Um mecanismo potencial para o comprometimento da formação de óxido nítrico causado pela exposição oral prolongada ao arseniato em coelhos. Radic Biol Med.2003; 35: 102-113.
59. Rin K, Kawaguchi K, Yamanaka K, Tezuka M, Oku N, Okada S. As rupturas DNAstrand induzidas pelo ácido dimetilarsínico, um metabólito de arsenis inorgânicos, são fortemente reforçadas pelos radicais de aniões superóxido. Biol Pharm Bull. 1995; 18: 45-58.
60. Waalkes MP, Liu J, Ward JM, Diwan LA. Mecanismos subjacentes à carcinogênese do arsênio: hipersensibilidade de camundongos expostos ao arsênio inorgânico durante a gestação. Toxicologia. 2004; 198: 31-38.
61. Schiller CM, Fowler BA, Woods JS. Efeitos do arsênio na ativação da piruvato desidrogenase. Environ Health Perspect. 1977; 19: 205-207.
62. Monterio HP, Bechara EJH, Abdalla DSP. Envolvimento de radicais livres em porfirias neurológicas e envenenamento por chumbo. Mol Cell Biochem. 1991; 103: 73-83.
63. Tripathi RM, Raghunath R, Mahapatra S. Líquido de sangue e seu efeito nos níveis de Cd, Cu, Zn, Fe e hemoglobina de crianças. Sci Total Environ. 2001; 277: 161-168.
64. Nehru B, Dua R. O efeito do selênio dietético na neurotoxicidade do chumbo. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1997; 16: 47-50.
65. Reid TM, Feig DI, Loeb LA. Mutagênese por radicais de oxigênio induzidos por metal. Environ Health Perspect. 1994; 102 (suppl 3): 57-61.
66. Kinnula VL, Crapo JD. Superóxido dismutases no pulmão e doenças pulmonares humanas. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1600-1619.
67. Kinnula VL. Produção e degradação de metabolitos de oxigênio durante estados inflamatórios no pulmão humano. O Curr Drug almeja a Alergia Inflamatória. 2005; 4: 465-470.

68. Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. Família multigene de superóxido dismutase: uma comparação das estruturas genéticas, evolução e expressão de CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) e EC-SOD (SOD3). Radic Biol Med gratuito. 2002; 33: 337-349.
69. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, Gaetani GF. Mecanismos de proteção da catalase pelo NADPH. Cinética e estequiometria. J Biol Chem. 1999; 274: 13908-13914.
70. Flohé L. Glutathione peroxidase. Basic Life Sci. 1988; 49: 663-668.
71. Arthur JR. As glutationas peroxidasas. Cell Mol Life Sci. 2000; 57: 1825-1835.
72. Chu FF, Doroshow JH, Esworthy RS. Expressão, caracterização e distribuição de tecidos de uma nova peroxidase de glutationa dependente de selênio celular, GSHPx-GI. J Biol Chem. 1993; 268: 2571-2576.
73. Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB, Erzurum SC. Indução extracelular de glutationa peroxidase em pulmões asmáticos: evidência de regulação redox de expressão nas células epiteliais das vias aéreas humanas. FASEB J. 2001; 15: 70-78.
74. Gromer S, Urig S, Becker K. The thioredoxin systemdfrom science to clinic. Med Res Rev. 2004; 24: 40-89.
75. Kinnula VL, Lehtonen S, Kaarteenaho-Wiik R, Lakari E, Pääkkö P, et al. Expressão específica de células de peroxiredoxinas em pulmão humano e sarcoidose pulmonar. Tórax. 2002; 57: 157-164.
76. Dubuisson M, Vander Stricht D, Clippe A, Etienne F, Nauser T, et al. A peroxiredoxina humana 5 é uma redutase de peroxinitrito. FEBS Lett. 2004; 571: 161-165.
77. Holmgren A. Função antioxidante dos sistemas de tiorretoxina e glutaredoxina. Sinal Antioxid Redox. 2000; 2: 811-820.
78. Dickinson DA, Forman HJ. Glutationa em defesa e sinalização: aulas de um pequeno thiol. Ann NY Acad Sci. 2002; 973: 488-504.
79. Sies H. Glutathione e seu papel nas funções celulares. Radic Biol Med gratuito. 1999; 27: 916-921.
80. Ladner JE, Parsons JF, Rife CL, Gilliland GL, Armstrong RN. Caminhos evolutivos paralelos para glutationa transferases: estrutura e mecanismo da enzima kappa da classe mitocondrial rGSTK1-1. Bioquímica. 2004; 43: 52-61.
81. Robinson A, Huttley GA, Booth HS, Board PG. Os estudos de modelagem e bioinformática da classe de kappa humana glutationa transferase prevêem uma terceira terceira família de transferase com homologia com as isomerases procarióticas de 2-hidroxicromeno-2-carboxilato. Biochem J. 2004; 379: 541-552.
82. Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B. Características estruturais comuns de MAPEGda superfamília generalizada de proteínas associadas à membrana com funções altamente divergentes no metabolismo de eicosanoid e glutationa. Protein Sci. 1999; 8: 689-692.
83. Hayes JD, Pulford DJ. A família do glutationa S-transferase supergene: regulação do GST e a contribuição das isoenzimas para a quimioproteção do câncer e a resistência aos medicamentos. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995; 30: 445-600.
84. Armstrong RN. Estrutura, mecanismo catalítico e evolução das glutationas transferases. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 2-18.
85. Hayes JD, McLellan LI. As enzimas dependentes de glutationa e glutationa representam uma defesa regulada de forma coordenada contra o estresse oxidativo. Free Radic Res. 1999; 31: 273-300.
86. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA. Estrutura, função e evolução das transferências de glutationa: implicações para a classificação de membros não-mammáticos de uma superfamília enzimática antiga. Biochem J. 2001; 360: 1-16.
87. Cho SG, Lee YH, Park HS, Ryoo K, Kang KW, et al. Glutathione S-transferase Mu modula os sinais ativados pelo estresse suprimindo a quinase 1 reguladora do sinal de apoptose. J Biol Chem. 2001; 276: 12749-12755.
88. Dorion S, Lambert H, Landry J. A ativação da via de sinalização p38 por choque térmico envolve a dissociação da glutationa S-transferase Mu de Ask1. J Biol Chem. 2002; 277: 30792-30797.
89. Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, et ai. Regulação da sinalização JNK pela GSTp. EMBO J. 1999; 18: 1321-1334.
90. Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. A ativação da enzima antioxidante 1-CYS peroxiredoxina requer glutationilação mediada por heterodimerização com pGST. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 3780-3785.
91. Bunker VW. Radicais livres, antioxidantes e envelhecimento. Med Lab Sci. 1992; 49: 299-312.
92. Mezzetti A, Lapenna D, Romano F, Costantini F, Pierdomenico SD, et al. Estresse oxidativo sistêmico e sua relação com a idade e a doença. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 823-827.
93. White E, Shannon JS, Patterson RE. Relação entre vitaminas e
Uso de suplemento de cálcio e câncer de cólon. Cancer Epidemiol Biomarkers Anterior. 1997; 6: 769-774.
94. Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C. Novos mecanismos de compostos antioxidantes naturais em sistemas biológicos: envolvimento de glutationa e enzimas relacionadas com glutationa. J Nutr Biochem. 2005; 16: 577-586.
95. Curello S, Ceconi C, Bigoli C, Ferrari R, Albertini A, Guarnieri C. Mudanças no estado de glutationa cardíaca após isquemia e reperfusão. Experientia. 1985; 41: 42-43.
96. El-Agamey A, Lowe GM, McGarvey DJ, Mortensen A, Phillip DM, Truscott TG. Química radical de carotenóides e propriedades antioxidantes / pró-oxidantes. Arch Biochem Biophys. 2004; 430: 37-48.
97. Rice-Evans CA, Sampson J, Bramley PM, Holloway DE. Por que esperamos que os carotenóides sejam antioxidantes in vivo? Free Radic Res. 1997; 26: 381-398.
98. Niles RM. Caminhos de sinalização na quimioprevenção de retinoides e tratamento de câncer. Mutat Res. 2004; 555: 81-96.
99. Donato LJ, Noy N. Supressão do crescimento do carcinoma mamário pelo ácido retinoico: os genes proapoptóticos são alvo para o receptor do ácido retinóico e a sinalização da proteína II de ligação retinóica celular. Cancer Res. 2005; 65: 8193-8199.
100. Niizuma H, Nakamura Y, Ozaki T, Nakanishi H, Ohira M, et ai. Bcl-2 é um regulador chave para a morte celular apoptótica induzida pelo ácido retinóico no neuroblastoma. Oncogene. 2006; 25: 5046-5055.
101. Dalton TP, Shertzer HG, Puga A. Regulação da expressão gênica por oxigênio reativo. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999; 39: 67-101.
102. Scandalios JG. Respostas genômicas ao estresse oxidativo. Em: Meyers RA, ed. Enciclopédia de Biologia Molecular Celular e Medicina Molecular. Vol 5. 2nd ed. Weinheim, Alemanha: Wiley-VCH; 2004: 489-512.
103. Ghosh R, Mitchell DL. Efeito do dano do DNA oxidativo em elementos promotores na ligação do fator de transcrição. Nucleic Acids Res. 1999; 27: 3213-3218.
104. Marietta C, Gulam H, Brooks PJ. Uma única lesão 8, 50-ciclo-20-desoxiadenosina em uma caixa TATA previne a ligação da proteína de ligação TATA e reduz fortemente a transcrição in vivo. DNA Repair (Amst). 2002; 1: 967-975.
105. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Indução da instabilidade dos microsatérios
por danos oxidativos do DNA. Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 12468-12473.
106. Caldecott KW. Interações proteina-proteína durante o reparo da ruptura de uma única cadeia de DNA de mamíferos. Biochem Soc Trans. 2003; 31: 247-251.
107. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Dano oxidativo do DNA: mecanismos, mutações e doenças. FASEB J. 2003; 17: 1195-1214.
108. Jones PL, Wolffe AP. Relações entre a organização da cromatina e a metilação do DNA na determinação da expressão gênica. Semin Cancer Biol. 1999; 9: 339-347.
109. Girotti AW. Mecanismos de peroxidação lipídica. J Free Radic Biol Med. 1985; 1: 87-95.
110. Siu GM, Draper HH. Metabolismo do malonaldeído in vivo e in vitro. Lípidos. 1982; 17: 349-355.
111. Esterbauer H, Koller E, Slee RG, Koster JF. Possível envolvimento do produto de peroxidação lipídica 4-hidroxinonenal na formação de cromolípidos fluorescentes. Biochem J. 1986; 239: 405-409.
112. Hagihara M, Nishigaki I, Maseki M, Yagi K. Mudanças dependentes da idade nos níveis de peróxido lipídico nas frações lipoproteínas do soro humano. J Gerontol. 1984; 39: 269-272.
113. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ, Blanc E, Rothstein JD, et al. 4- Hydroxynonenal, um produto aldeídico da peroxidação lipídica da membrana, prejudica o transporte de glutamato e a função mitocondrial em sinaptossomas. Neurociência. 1997; 806: 85-96.
114. Uchida K, Shiraishi M, Naito Y, Torii Y, Nakamura Y, Osawa T. Ativação de caminhos de sinalização de estresse pelo produto final da peroxidação lipídica. 4-hidroxi-2-nonenal é um potencial indutor de produção de peróxido intracelular. J Biol Chem. 1999; 274: 2234-2242.
115. Suc I, Meilhac O, Lajoie-Mazenc I, Vandaele J, Jurgens G, Salvayre R, Negre-Salvayre A. Ativação do receptor de EGF por LDL oxidada. FASEB J. 1998; 12: 665-671.

116. Tsukagoshi H, Kawata T, Shimizu Y, Ishizuka T, Dobashi K, Mori M. 4-Hydroxy-2-nonenal aumenta a produção de fibronectina por fibroblastos pulmonares humanos IMR-90 parcialmente por meio da ativação da cinase regulada por sinal extracelular associada ao receptor epidérmico caminho P44 / 42. Toxicol Appl Pharmacol. 2002; 184: 127-135.
117. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exalou o 8-isoprostano como um biomarcador in vivo do estresse oxidativo pulmonar em pacientes com DPOC e fumantes saudáveis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1175-1177.
118. Morrison D, Rahman I, Lannan S, MacNee W. Permeabilidade epitelial, inflamação e estresse oxidante nos espaços aéreos de fumantes. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 473-479.
119. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bialasiewicz P. Aumento do conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico e peróxido de hidrogênio no condensado de respiração expirada de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica estável: nenhum efeito significativo do tabagismo. Respir Med. 1999; 93: 389-396.
120. Kelly FJ, Mudway IS. Oxidação de proteínas na interface ar-pulmão. Aminoácidos. 2003; 25: 375-396.
121. Dean RT, Roberts CR, Jessup W. Fragmentação de polipéptidos extracelulares e intracelulares por radicais livres. Prog Clin Biol Res. 1985; 180: 341-350.
122. Keck RG. O uso de hidroperóxido de t-butilo como uma sonda para oxidação de metionina em proteínas. Anal Biochem. 1996; 236: 56-62.
123. Davies KJ. Dano e degradação das proteínas por radicais de oxigênio. I. Aspectos gerais. J Biol Chem. 1987; 262: 9895-9901.
124. Stadtman ER. Oxidação de proteínas catalisadas por íons metálicos: mecanismo bioquímico e conseqüências biológicas. Radic Biol Med gratuito.
1990; 9: 315-325.
125. Fucci L, Oliver CN, Coon MJ, Stadtman ER. Inativação de enzimas metabólicas chave por reações de oxidação de função mista: possível implicação no turnover e no envelhecimento da proteína. Proc Natl Acad Sci US A. 1983; 80: 1521-1525.
126. Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Oxidação de resíduos de metionina de proteínas: conseqüências biológicas. Sinal Antioxid Redox. 2003; 5: 577-582.
127. Stadtman ER, Levine RL. Oxidação mediada por radicais livres de aminoácidos livres e resíduos de aminoácidos em proteínas. Aminoácidos. 2003; 25: 207-218.
128. Stadtman ER. Oxidação de proteínas no envelhecimento e doenças relacionadas à idade. Ann NY Acad Sci. 2001; 928: 22-38.
129. Shacter E. Quantificação e significado da oxidação de proteínas em amostras biológicas. Drug Metab Rev. 2000; 32: 307-326.
130. Poli G, Leonarduzzi G, Biasi F, Chiarpotto E. Estresse oxidativo e sinalização celular. Curr Med Chem. 2004; 11: 1163-1182.
131. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seus receptores. FASEB J. 1999; 13: 9-22.
132. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Sulciner DJ, Gutkind JS, et al. Regulação da geração de espécies de oxigênio reativo em fibroblastos por Rac1. Biochem J. 1996; 318: 379-382.
133. Sun T, Oberley LW. Regulação de Redox de ativadores de transcrição. Radic Biol Med gratuito. 1996; 21: 335-348.
134. Klatt P, Molina EP, De Lacoba MG, Padilla CA, Martinez-Galesteo E, Barcena JA, Lamas S. Redox, regulação da ligação de DNA de c-Jun por S-glutathiolação reversível. FASEB J. 1999; 13: 1481-1490.
135. Reynaert NL, Ckless K, Guala AS, Wouters EF, Van der Vliet A, Janssen Heininger
YM. Detecção in situ de proteínas S-glutationadas após a derivação de cisteína catalisada por glutaredoxina-1. Biochim Biophys Acta. 2006; 1760: 380-387.
136. Reynaert NL, Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Modulação de glutaredoxina-1
expressão em um modelo de mouse da doença das vias aéreas alérgicas. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 36: 147-151.
137. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. Sinalização celular e o sistema redox de glutationa. Biochem Pharmacol. 2002; 64: 1057-1064.
138. Pande V, Ramos MJ. Reconhecimento molecular de 15-deoxydelta (12,14) prostaglandina J (2) por factor nuclear kappa B e outras proteínas celulares. Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15: 4057-4063.
139. Perkins ND. Integração das vias de sinalização celular com a função NF-kappaB e IKK. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 49-62.
140. Gilmore TD. Introdução ao NF-kappaB: jogadores, caminhos, perspectivas. Oncogene. 2006; 25: 6680-6684.
141. Hirota K, Murata M, Sachi Y, Nakamura H, Takeuchi J, Mori K, Yodoi J. Papéis distintos da tiorrexina no citoplasma e no núcleo. Um mecanismo de dois passos da regulação redox do fator de transcrição NF-kappaB. J Biol Chem. 1999; 274: 27891-27897.
142. Ward PA. Papel do complemento, quimiocinas e citocinas regulatórias em lesões pulmonares agudas. Ann NY Acad Sci. 1996; 796: 104-112.
143. Akira S, Kishimoto A. NF-IL6 e NF-kB na regulação de genes de citocinas. Adv Immunol. 1997; 65: 1-46.
144. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H2O2 e antioxidantes têm efeitos opostos na ativação de NF-kappa B e AP-1 em células intactas: AP-1 como fator responsivo antioxidante secundário. EMBO J. 1993; 12: 2005-2015.
145. Abate C, Patel L, Rausher FJ, Regulação de Curran T. Redox da atividade de ligação de DNA fos e jun in vitro. Ciência. 1990; 249: 1157-1161.
146. Galter D, Mihm S, Droge W. Efeitos distintos do dissulfureto de glutationa nos fatores de transcrição nuclear kB e da proteína ativadora 1. Eur J Biochem. 1994; 221: 639-648.
147. Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J. A atividade transcricional AP-1 é regulada por uma associação direta entre a tioredoxina e o Ref-1. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 3633-3638.

Publicações Recentes

Exercício de natação sem impacto para dor nas costas, lesões e reabilitação

Estudos revelam que natação e exercícios aquáticos podem ajudar no alívio da dor nas costas. Feito corretamente ... Saiba mais

6 de agosto de 2020

Opções de tratamento para fraturas da compressão medular

Procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos podem ser usados ​​para tratar fraturas da compressão medular. Esses procedimentos são… Saiba mais

5 de agosto de 2020

Qual é o papel da glutationa na desintoxicação?

Antioxidantes como resveratrol, licopeno, vitamina C e vitamina E podem ser encontrados em muitos alimentos.… Saiba mais

4 de agosto de 2020

Plano de prevenção da osteoporose

A prevenção da osteoporose pode ser realizada, mesmo com um diagnóstico de osteoporose. Há etapas junto com… Saiba mais

4 de agosto de 2020

Coluna Torácica - No Meio das Costas

A coluna torácica conhecida como meio das costas começa abaixo da coluna cervical ou do pescoço… Saiba mais

3 de agosto de 2020
Registro de novo paciente
Ligue-nos hoje 🔘