El Paso, TX Stress Oxidativo e Defesa Antioxidante

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Chiropractor baseado na ciência Dr. Alexander Jimenez olha para estresse oxidativo, o que é, como isso afeta o corpo e a defesa antioxidante para remediar a situação.

Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 e Omer Kalayci, MD1

Abstract: Reactive oxygen species (ROS) are produced by living organisms as a result of normal cellular metabolism and environ- mental factors, such as air pollutants or cigarette smoke. ROS are highly reactive molecules and can damage cell structures such as carbohydrates, nucleic acids, lipids, and proteins and alter their functions. The shift in the balance between oxidants and antioxidants in favor of oxidants is termed �oxidative stress.” Regulation of reducing and oxidizing (redox) state is critical for cell viability, activation, proliferation, and organ function. Aerobic organisms have integrated antioxidant systems, which include enzymatic and non- enzymatic antioxidants that are usually effective in blocking harmful effects of ROS. However, in pathological conditions, the antioxidant systems can be overwhelmed. Oxidative stress contributes to many pathological conditions and diseases, including cancer, neurological disorders, atherosclerosis, hypertension, ischemia/perfusion, diabetes, acute respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and asthma. In this review, we summarize the cellular oxidant and antioxidant systems and discuss the cellular effects and mechanisms of the oxidative stress.

Palavras-chave: antioxidante, oxidante, estresse oxidativo, espécies reativas de oxigênio, redox

(WAO Journal 2012; 5:9–19)

Reactive oxygen species (ROS) are produced by living organisms as a result of normal cellular metabolism. At low to moderate concentrations, they function in physiological cell processes, but at high concentrations, they produce adverse modifications to cell components, such as lipids, proteins, and DNA.1–6 The shift in balance between oxidant/ antioxidant in favor of oxidants is termed “oxidative stress.” Oxidative stress contributes to many pathological conditions, including cancer, neurological disorders,7–10 atherosclerosis, hypertension, ischemia/perfusion,11–14 diabetes, acute respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease,15 and asthma.16–21 Aerobic organisms have integrated antioxidant systems,  which include enzymatic and nonenzymatic antioxidants that are usually effective in blocking harmful effects of ROS. However, in pathological conditions, the antioxidant systems can be overwhelmed. In this review, we summarize the cellular oxidant and antioxidant systems and regulation of the reducing and oxidizing (redox) state in health and disease states.

OXIDANTES

Fontes Endógenas de ROS

Os ROS são produzidos a partir de oxigênio molecular como resultado do metabolismo celular normal. Os ROS podem ser divididos em grupos 2: radicais livres e não-radicais. As moléculas que contêm um ou mais elétrons não emparedados e, portanto, proporcionam reatividade à molécula são chamadas de radicais livres. Quando os radicais livres 2 compartilham seus elétrons não pareados, as formas não-radicais são criadas. Os ROS principais de 3 que são de significância fisiológica são o anião superóxido (O22.), O radical hidroxilo (OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2). Os ROS estão resumidos na Tabela 1.

Superoxide anion is formed by the addition of 1 electron to the molecular oxygen.22 This process is mediated by nicotine adenine dinucleotide phosphate [NAD(P)H] oxidase or xanthine oxidase or by mitochondrial electron trans- port system. The major site for producing superoxide anion is the mitochondria, the machinery of the cell to produce adenosine triphosphate. Normally, electrons are transferred through mitochondrial electron transport chain for reduction of oxygen to water, but approximately 1 to 3% of all electrons leak from the system and produce superoxide. NAD(P)H oxidase is found in polymorphonuclear leukocytes, monocytes, and macrophages. Upon phagocytosis, these cells produce a burst of superoxide that lead to bactericidal activity. Superoxide is converted into hydrogen peroxide by the action of superoxide dismutases (SODs, EC 1.15.1.1). Hydrogen peroxide easily diffuses across the plasma membrane. Hydrogen peroxide is also produced by xanthine oxidase, amino acid oxidase, and NAD(P)H oxidase 23,24 and in peroxisomes by consumption of molecular oxygen in metabolic reactions. In a succession of reactions called Haber–Weiss and Fenton reactions,H2O2 can breakdown to OH2 in the presence of transmission metals like Fe21 or Cu21.25

Fe31 + .O2 ?Fe2 + O2 Haber Weiss

Fe2 + H2O2 ?Fe3 + OH + .OH Fenton reaction

O próprio O 2 também pode reagir com H2O2 e gerar OH .26,27 O radical hidroxila é o mais reativo das ROS e pode danificar proteínas, lipídios, carboidratos e DNA. Ele também pode iniciar a peroxidação lipídica ao retirar um elétron dos ácidos graxos poliinsaturados.

Granulocytic enzymes further expand the reactivity of H2O2 via eosinophil peroxidase and myeloperoxidase (MPO). In activated neutrophils, H2O2 is consumed by MPO. In the presence of chloride ion, H2O2 is converted to hypochlorous acid (HOCl). HOCl is highly oxidative and plays an important role in killing of the pathogens in the airways.28 However, HOCl can also react with DNA and induce DNA–protein interactions and produce pyrimidine oxidation products and add chloride to DNA bases.29,30 Eosinophil peroxidase and MPO also contribute to the oxidative stress by modification of proteins by halogenations, nitration, and protein cross-links via tyrosyl radicals.31–33

Outros radicais livres derivados de oxigênio são os radicais peroxil (ROO $). A forma mais simples destes radicais é o radical hidroperxílico (HOO $) e tem papel na peroxidação de ácidos gordos. Os radicais livres podem desencadear reações em cadeia da peroxidação lipídica, abstraindo um átomo de hidrogênio de um carbono de metileno de cadeia lateral. O radical lipídico então reage com oxigênio para produzir radical peroxilo. O radical peroxilo inicia uma reação em cadeia e transforma os ácidos gordurosos poliinsaturados em hidroperóxidos lipídicos. Os hidroperóxidos lipídicos são muito instáveis ​​e facilmente decompostos em produtos secundários, como aldeídos (como 4-hidroxi-2,3-não-real) e malondialdeídos (MDAs). Os isoprostanos são outro grupo de produtos de peroxidação lipídica que são gerados através da peroxidação do ácido araquidônico e também foram encontrados em níveis elevados de plasma e condensados ​​respiratórios de asmáticos. 34,35 A peroxidação de lipídios perturba a integridade das membranas celulares e leva ao rearranjo da estrutura da membrana .

O peróxido de hidrogênio, o radical superóxido, a glutationa oxidada (GSSG), MDAs, isoprostanos, carbonilos e nitrotirosina podem ser facilmente medidos a partir de amostras de lavagem de plasma, sangue ou broncoalveolar como biomarcadores de oxidação por ensaios padronizados.

Fonte Exógena de Oxidantes

Fumaça de cigarro

A fumaça de cigarro contém muitos oxidantes e radicais livres e compostos orgânicos, como superóxido e óxido nítrico. 36 Além disso, a inalação da fumaça do cigarro no pulmão também ativa alguns mecanismos endógenos, como o acúmulo de neutrófilos e macrófagos, o que aumenta ainda mais a lesão oxidante .

Exposição ao ozônio

A exposição ao ozônio pode causar peroxidação lipídica e induzir influxo de neutrófilos no epitélio das vias aéreas. A exposição a curto prazo ao ozônio também causa a liberação de mediadores inflamatórios, como MPO, proteínas catiônicas de eosinófilos e também lactato desidrogenase e albumina. 37 Mesmo em indivíduos saudáveis, a exposição ao ozônio causa uma redução nas funções pulmonares. 38 Cho et al39 demonstraram que matéria particulada (mistura de partículas sólidas e gotículas líquidas suspensas no ar) catalisa a redução de oxigênio.

Hiperoxia

Hiperoxia refere-se a condições de níveis mais elevados de oxigênio do que a pressão parcial normal de oxigênio nos pulmões ou outros tecidos corporais. Isso leva a uma maior produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. 40,41

Radiação ionizante

Ionizing radiation, in the presence of O2, converts hydroxyl radical, superoxide, and organic radicals to hydrogen peroxide and organic hydroperoxides. These hydroperoxide species react with redox active metal ions, such as Fe and Cu, via Fenton reactions and thus induce oxidative stress.42,43 Narayanan et al44 showed that fibroblasts that were exposed to alpha particles had significant increases in intracellular O2 2. and H2O2 production via plasma membrane-bound NADPH oxidase.44 Signal transduction molecules, such as extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2), c-Jun N-terminal kinase (JNK), and p38, and transcription factors, such as activator protein-1 (AP-1), nuclear factor-kB (NF-kB), and p53, are activated, which result in the expression of radiation response–related genes.45–50 Ultraviolet A (UVA) photons trigger oxidative reactions by excitation of endogenous photosensitizers, such as porphyrins, NADPH oxidase, and riboflavins. 8-Oxo-7,8- dihydroguanine (8-oxoGua) is the main UVA-mediated DNA oxidation product formed by the oxidation of OH radical, 1-electron oxidants, and singlet oxygen that mainly reacts with guanine.51 The formation of guanine radical cation in isolated DNA has been shown to efficiently occur through the direct effect of ionizing radiation.52,53 After exposure to ionizing radiation, intracellular level of glutathione (GSH) decreases for a short term but then increases again.54

Ions de metais pesados

Os íons de metais pesados, como ferro, cobre, cádmio, mercúrio, níquel, chumbo e arsênico, podem induzir a geração de radicais reativos e causar danos celulares através da depleção de atividades enzimáticas através da peroxidação lipídica e reação com proteínas nucleares e DNA.55

One of the most important mechanisms of metal- mediated free radical generation is via a Fenton-type reaction. Superoxide ion and hydrogen peroxide can interact with transition metals, such as iron and copper, via the metal catalyzed Haber–Weiss/Fenton reaction to form OH radicals.

Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Reação de Fenton

Besides the Fenton-type and Haber–Weiss-type mechanisms, certain metal ions can react directly with cellular molecules to generate free radicals, such as thiol radicals, or induce cell signaling pathways. These radicals may also react with other thiol molecules to generate O22.. O22. is converted to H2O2, which causes additional oxygen radical generation. Some metals, such as arsenite, induce ROS formation indirectly by activation of radical producing systems in cells.56

Arsenic is a highly toxic element that produces a variety of ROS, including superoxide (O2 2), singlet oxygen (1O2), peroxyl radical (ROO ), nitric oxide (NO ), hydrogen peroxide (H2O2), and dimethylarsinic peroxyl radicals [(CH3)2AsOO ].57–59 Arsenic (III) compounds can inhibit antioxidant enzymes, especially the GSH-dependent enzymes, such as glutathione-S-transferases (GSTs), glutathione peroxidase (GSH-Px), and GSH reductase, via bind- ing to their sulfhydryl (–SH) groups.60,61

O chumbo aumenta a peroxidação lipídica. 62 As diminuições significativas na atividade de SOD de tecido e GPx cerebral foram relatadas após a exposição ao chumbo.63,64 A substituição de zinco, que serve como cofator para muitas enzimas por chumbo, leva à inativação de tais enzimas. A exposição ao chumbo pode causar inibição da GST ao afetar os teolos de tecidos.

Os ROS gerados por reações catalisadas por metal podem modificar as bases de DNA. Três substituições de base, G / C, G / T e C / T podem ocorrer como resultado do dano oxidativo por íons metálicos, como Fe21, Cu21 e Ni21. Reid et al65 mostraram que G / C foi produzido predominantemente por Fe21 enquanto a substituição de C / T era por Cu21 e Ni21.

ANTIOXIDANTES

O corpo humano está equipado com uma variedade de antioxidantes que servem para contrabalançar o efeito dos oxidantes. Para todos os efeitos práticos, estes podem ser divididos em categorias 2: enzimática (Tabela 2) e não enzimática (Tabela 3).

Antioxidantes enzimáticos

Os principais antioxidantes enzimáticos dos pulmões são SODs (EC 1.15.1.11), catalase (EC 1.11.1.6) e GSH-Px (EC 1.11.1.9). Além dessas enzimas principais, outros antioxidantes, incluindo heme oxigenase-1 (EC 1.14.99.3) e proteínas redox, tais como tioredoxinas (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxinas (PRXs, EC 1.11.1.15) e glutaredoxinas, também foram encontrados para desempenham papéis cruciais nas defesas antioxidantes pulmonares.

Uma vez que o superóxido é o ROS primário produzido a partir de uma variedade de fontes, a sua dismutação pelo SOD é de primordial importância para cada célula. Todas as formas 3 de SOD, isto é, CuZn-SOD, Mn-SOD e EC-SOD, são amplamente expressas no pulmão humano. O Mn-SOD está localizado na matriz mitocondria. O EC-SOD é principalmente localizado na matriz extracelular, especialmente em áreas contendo altas quantidades de fibras de colágeno tipo I e em torno de vasos pulmonares e sistêmicos. Também foi detectado no epitélio brônquico, no epitélio alveolar e nos macrófagos alveolares. 66,67 Em geral, CuZn-SOD e Mn-SOD são geralmente pensados ​​para atuar como eliminadores a granel de radicais superóxido. O nível de CE-SOD relativamente elevado no pulmão com a sua ligação específica aos componentes da matriz extracelular pode representar um componente fundamental da proteção da matriz pulmonar. 68

H2O2 que é produzido pela ação de SODs ou a ação de oxidases, como xantina oxidase, é reduzida a água por catalase e GSH-Px. A catalase existe como um tetramer composto por monómeros 4 idênticos, cada um dos quais contém um grupo heme no local ativo. A degradação de H2O2 é realizada através da conversão entre conformações 2 de catalase-ferricatalase (ferro coordenado com água) e composto I (ferro complexado com um átomo de oxigênio). A catalase também se liga ao NADPH como um equivalente de redução para prevenir a inativação oxidativa da enzima (formação do composto II) por H2O2, pois é reduzida à água. 69

Enzimas no ciclo redox responsável pela redução de H2O2 e hidroperóxidos lipídicos (gerados como resultado da peroxidação lipídica da membrana) incluem o GSH-Pxs.70. Os GSH-Pxs são uma família de enzimas tetraméricas que contêm a única selenocisteína de aminoácidos dentro da sites ativos e usam tióis de baixo peso molecular, como GSH, para reduzir H2O2 e peróxidos lipídicos aos seus álcoois correspondentes. Foram descritos quatro GSH-Pxs, codificados por diferentes genes: GSH-Px-1 (GSH-Px celular) é onipresente e reduz H2O2 e peróxidos de ácidos gordos, mas não lipídios de peroxilo esterificados. 71 Os lípidos esterificados são reduzidos por GSH ligado à membrana -Px-4 (hidroperóxido de fosfolípido GSH-Px), que pode usar vários diferentes tióis de baixo peso molecular como equivalentes de redução. GSH-Px-2 (GSH-Px gastrointestinal) está localizado em células epiteliais gastrointestinais, onde serve para reduzir peróxidos alimentares. 72 GSH-Px-3 (GSH-Px extracelular) é o único membro da família GSH-Px que reside em o compartimento extracelular e acredita-se que seja uma das enzimas antioxidantes extracelulares mais importantes em mamíferos. Destes, o GSH-Px extracelular é mais amplamente investigado no pulmão humano. 73

Além disso, a eliminação de H2O2 está estreitamente associada a várias enzimas contendo tiol, nomeadamente TRXs (TRX1 e TRX2), tioredoxina reductasas (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (que são as peroxidases de tiorrecoxina) e glutaredoxins.74

Dois TRXs e TRRs foram caracterizados em células humanas, existentes tanto no citosol como nas mitocôndrias. No pulmão, TRX e TRR são expressos no epitélio e nos macrófagos brônquicos e alveolares. Seis PRX diferentes foram encontrados em células humanas, diferindo em sua compartimentação ultra-estrutural. Estudos experimentais revelaram a importância do PRX VI na proteção do epitélio alveolar. O pulmão humano expressa todos os PRXs no epitélio brônquico, epitélio alveolar e macrófagos. 75 PRX V recentemente foi encontrado para funcionar como uma redutase de peroxinitrito, 76, o que significa que pode funcionar como um composto potencial de proteção no desenvolvimento de lesões pulmonares mediadas por ROS .77

Comum a estes antioxidantes é o requisito de NADPH como um equivalente de redução. NADPH mantém a catalase na forma ativa e é usado como cofator por TRX e GSH redutase (EC 1.6.4.2), que converte GSSG em GSH, um co-substrato para GSH-Pxs. O NADPH intracelular, por sua vez, é gerado pela redução de NADP1 por glicose-6-fosfato desidrogenase, a primeira e enzima limitante de taxa de penetração de fosfato, durante a conversão de glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona. Ao gerar NADPH, a glicose-6-fosfato desidrogenase é um determinante crítico da capacidade de tampão GSH citosólica (GSH / GSSG) e, portanto, pode ser considerada uma enzima antioxidante reguladora e essencial. 78,79

GSTs (EC 2.5.1.18), another antioxidant enzyme family, inactivate secondary metabolites, such as unsaturated aldehydes, epoxides, and hydroperoxides. Three major families of GSTs have been described: cytosolic GST, mitochondrial GST,80,81 and membrane-associated microsomal GST that has a role in eicosanoid and GSH metabolism.82 Seven classes of cytosolic GST are identified in mammalian, designated Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega, and Zeta.83–86 During non-stressed conditions, class Mu and Pi GSTs interact with kinases Ask1 and JNK, respectively, and inhibit these kinases.87–89 It has been shown that GSTP1 dissociates from JNK in response to oxidative stress.89 GSTP1 also physically interacts with PRX VI and leads to recovery of PRX enzyme activity via glutathionylation of the oxidized protein.90

Antioxidantes não enzimáticos

Os antioxidantes não enzimáticos incluem compostos de baixo peso molecular, como vitaminas (vitaminas C e E), b-caroteno, ácido úrico e GSH, um tripeptídeo (Lg-glutamil-L-cisteinil-L-glicina) que compreende um tiol ( sulfidrilo).

A vitamina C (ácido ascórbico)

A vitamina C solúvel em água (ácido ascórbico) fornece capacidade antioxidante de fase aquosa intracelular e extracelular principalmente por eliminação de radicais livres de oxigênio. Converte os radicais livres da vitamina E de volta à vitamina E. Seus níveis de plasma mostraram diminuir com a idade. 91,92

Vitamina E (a-tocoferol)

A vitamina E lipossolúvel é concentrada no local interior hidrofóbico da membrana celular e é a principal defesa contra a lesão da membrana induzida por oxidantes. A vitamina E doa o elétron ao radical peroxilo, que é produzido durante a peroxidação lipídica. A-Tocoferol é a forma mais ativa de vitamina E e o principal antioxidante ligado à membrana nas células. A vitamina E desencadeia a apoptose das células cancerosas e inibe as formações de radicais livres. 93

Glutationa

GSH é altamente abundante em todos os compartimentos celulares e é o principal antioxidante solúvel. A relação GSH / GSSG é um importante determinante do estresse oxidativo. GSH mostra seus efeitos antioxidantes de várias maneiras. 94 Desintoxica peróxido de hidrogênio e peróxidos lipídicos por meio da ação do GSH-Px. GSH doa seu elétron para H2O2 para reduzi-lo em H2O e O2. GSSG é novamente reduzido em GSH pela redutase GSH que usa NAD (P) H como o doador de elétrons. Os GSH-Pxs também são importantes para a proteção da membrana celular a partir da peroxidação lipídica. A glutationa reduzida doa prótons para lipídios da membrana e os protege de ataques oxidantes. 95

GSH é um cofator para várias enzimas desintoxicantes, como GSH-Px e transferase. Tem um papel na conversão de vitamina C e E de volta às suas formas ativas. O GSH protege as células contra a apoptose ao interagir com as vias de sinalização proapoptótica e antiapoptótica. 94 Também regula e ativa vários fatores de transcrição, como AP-1, NF-kB e Sp-1.

Carotenóides (b-caroteno)

Os carotenóides são pigmentos encontrados nas plantas. Principalmente, o b-caroteno encontrou-se reagir com os radicais de peroxilo (ROO), hidroxilo (OH) e superóxido (O22.). Os carotenóides 96 mostram seus efeitos antioxidantes em baixa pressão parcial de oxigênio, mas podem ter efeitos pró-oxidantes em oxigênio superior Concentrações. 97 Ambos os carotenóides e os ácidos retinóicos (RAs) são capazes de regular os fatores de transcrição. 98 b-Carotene inibe a ativação do NF-kB induzido pelo oxidante e a interleucina (IL) -6 e o fator de necrose tumoral - uma produção. Os carotenóides também afetam a apoptose das células. Os efeitos antiproliferativos da AR foram demonstrados em vários estudos. Este efeito da AR é mediado principalmente por receptores de ácido retinóico e varia entre os tipos celulares. Nas células de carcinoma mamário, o receptor de ácido retinoico mostrou que desencadeia a inibição do crescimento induzindo a prisão do ciclo celular, apoptose ou ambos. 99,100

O EFEITO DO ESTRESSE OXIDATIVO: MECANISMOS GENÉTICOS, FISIOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS

O estresse oxidativo ocorre quando o equilíbrio entre antioxidantes e ROS são interrompidos devido à depleção de antioxidantes ou à acumulação de ROS. Quando o estresse oxidativo ocorre, as células tentam neutralizar os efeitos oxidantes e restaurar o equilíbrio redox por ativação ou silenciamento de genes que codificam enzimas defensivas, fatores de transição e proteínas estruturais. 101,102 A relação entre glutationa oxidada e reduzida (2GSH / GSSG) é uma dos determinantes importantes do estresse oxidativo no corpo. A maior produção de ROS no corpo pode alterar a estrutura do DNA, resultar na modificação de proteínas e lipídios, ativação de vários fatores de transcrição induzidos pelo estresse e produção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias.

Efeitos do estresse oxidativo no DNA

O ROS pode levar a modificações do DNA de várias maneiras, o que envolve degradação de bases, rupturas de ADN de cadeia simples ou dupla, purina, pirimidina ou modificações ligadas ao açúcar, mutações, deleções ou translocações e reticulação com proteínas. A maioria dessas modificações de DNA (Fig. 1) são altamente relevantes para carcinogênese, envelhecimento e doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e auto-imunes. A fumaça do tabaco, os metais redox e os metais não redox, como ferro, cádmio, cromo e arsênico, também estão envolvidos na carcinogênese e no envelhecimento, gerando radicais livres ou ligando-se a grupos tiol. A formação de 8-OH-G é o dano de ADN mais conhecido que ocorre por meio do estresse oxidativo e é um biomarcador potencial para a carcinogênese.

Promoter regions of genes contain consensus sequences for transcription factors. These transcription factor–binding sites contain GC-rich sequences that are susceptible for oxidant attacks. Formation of 8-OH-G DNA in transcription factor binding sites can modify binding of transcription factors and thus change the expression of related genes as has been shown for AP-1 and Sp-1 target sequences.103 Besides 8-OH-G, 8,59 -cyclo-29 -deoxyadenosine (cyclo-dA) has also been shown to inhibit transcription from a reporter gene in a cell system if located in a TATA box.104 The TATA-binding protein initiates transcription by changing the bending of DNA. The binding of TATA-binding protein may be impaired by the presence of cyclo-dA.

O estresse oxidativo causa instabilidade de regiões de microssatélites (repetições em tandem curtas). Os íons metálicos ativos Redox, os radicais hidroxílicos aumentam a instabilidade dos microsatérios. 105 Embora as rupturas de DNA de cadeia simples causadas por lesão oxidante possam ser facilmente toleradas pelas células, as rupturas de DNA de cadeia dupla induzidas por radiação ionizante podem ser uma ameaça significativa para a sobrevivência celular. 106

A metilação nas ilhas CpG no DNA é um importante mecanismo epigenético que pode resultar em silenciamento gênico. A oxidação de 5-MeCyt para 5-hidroximetil uracilo (5-OHMeUra) pode ocorrer através de reações de desingação / oxidação de intermediários de timina ou 5-hidroximetil citosina. 107 Além da expressão genética moduladora, a metilação do DNA também parece afetar a organização da cromatina. 108 Os padrões aberrantes de metilação do DNA induzidos por ataques oxidativos também afetam a atividade de reparo do DNA.

Efeitos do estresse oxidativo em lipídios

ROS can induce lipid peroxidation and disrupt the membrane lipid bilayer arrangement that may inactivate membrane-bound receptors and enzymes and increase tissue permeability.109 Products of lipid peroxidation, such as MDA and unsaturated aldehydes, are capable of inactivating many cellular proteins by forming protein cross-linkages.110–112 4-Hydroxy-2-nonenal causes depletion of intracellular GSH and induces of peroxide production,113,114 activates epidermal growth factor receptor,115 and induces fibronectin production.116 Lipid peroxidation products, such as isoprostanes and thiobarbituric acid reactive substances, have been used as indirect biomarkers of oxidative stress, and increased levels were shown in the exhaled breath condensate or bronchoalveolar lavage fluid or lung of chronic obstructive pulmonary disease patients or smokers.117–119

Efeitos do estresse oxidativo nas proteínas

ROS can cause fragmentation of the peptide chain, alteration of electrical charge of proteins, cross-linking of proteins, and oxidation of specific amino acids and therefore lead to increased susceptibility to proteolysis by degradation by specific proteases.120 Cysteine and methionine residues in proteins are particularly more susceptible to oxidation.121 Oxidation of sulfhydryl groups or methionine residues of proteins cause conformational changes, protein unfolding, and degradation.8,121–123 Enzymes that have metals on or close to their active sites are especially more sensitive to metal catalyzed oxidation. Oxidative modification of enzymes has been shown to inhibit their activities.124,125

Em alguns casos, a oxidação específica das proteínas pode ocorrer. Por exemplo, a metionina pode ser oxidada sulfato de metionina126 e fenilalanina a o-tirosina127; Os grupos sulfidrilo podem ser oxidados para formar ligações dissulfureto; os grupos 128 e carbonilo podem ser introduzidos nas cadeias laterais das proteínas. Os raios gama, oxidação catalisada por metal, HOCl e ozônio podem causar a formação de grupos carbonilo. 129

Efeitos do estresse oxidativo na transdução do sinal

ROS can induce expression of several genes involved in signal transduction.1,130 A high ratio for GSH/GSSG is important for the protection of the cell from oxidative dam- age. Disruption of this ratio causes activation of redox sensitive transcription factors, such as NF-kB, AP-1, nuclear factor of activated T cells and hypoxia-inducible factor 1 , that are involved in the inflammatory response. Activation of transcription factors via ROS is achieved by signal transduction cascades that transmit the information from outside to the inside of cell. Tyrosine kinase receptors, most of the growth factor receptors, such as epidermal growth factor receptor, vascular endothelial growth factor receptor, and receptor for platelet-derived growth factor, protein tyrosine phosphatases, and serine/threonine kinases are targets of ROS.131–133 Extra- cellular signal-regulated kinases, JNK, and p38, which are the members of mitogen-activated protein kinase family and involved in several processes in cell including proliferation, differentiation, and apoptosis, also can be regulated by oxidants.

Under oxidative stress conditions, cysteine residues in the DNA-binding site of c-Jun, some AP-1 subunits, and inhibitory k-B kinase undergo reversible S-glutathiolation. Glutaredoxin and TRX have been reported to play an important role in regulation of redox-sensitive signaling pathways, such as NF-kB and AP-1, p38 mitogen-activated protein kinase, and JNK.134–137

NF-kB pode ser ativado em resposta a oxidação condições de estresse, such as ROS, free radicals, and UV irradiation.138 Phosphorylation of IkB frees NF-kB and allows it to enter the nucleus to activate gene transcription.139 A number of kinases have been reported to phosphorylate IkBs at the serine residues. These kinases are the targets of oxidative signals for activation of NF-kB.140 Reducing agents enhance NF-kB DNA binding, whereas oxidizing agents inhibit DNA binding of NF-kB. TRX may exert 2 opposite actions in regulation of NF-kB: in the cytoplasm, it blocks degradation of IkB and inhibits NF-kB activation but enhances NF-kB DNA binding in the nucleus.141 Activation of NF-kB via oxidation-related degradation of IkB results in the activation of several antioxidant defense–related genes. NF-kB regulates the expression of several genes that participate in immune response, such as IL-1b, IL-6, tumor necrosis factor-a, IL-8, and several adhesion molecules.142,143 NF-kB also regulates angiogenesis and proliferation and differentiation of cells.

O AP-1 também é regulado pelo estado redox. Na presença de H2O2, alguns íons metálicos podem induzir a ativação de AP-1. O aumento da proporção de GSH / GSSG aumenta a ligação de AP-1 enquanto o GSSG inibe a ligação do DNA da ligação de DNA AP-1.144 do heterodímero Fos / Jun é aumentada pela redução de uma única cisteína conservada no domínio de ligação ao DNA de cada uma das as proteínas, 145, enquanto a ligação de DNA de AP-1 pode ser inibida pelo GSSG em muitos tipos de células, sugerindo que a formação de ligações dissulfureto por resíduos de cisteína inibe a ligação do DNA AP-1. A transdução do sinal 146,147 através do estresse oxidativo é resumida na Figura 2.

CONCLUSÕES

O estresse oxidativo pode surgir da superprodução de ROS por reações metabólicas que usam oxigênio e deslocam o equilíbrio entre oxidante /antioxidante status a favor dos oxidantes. Os ROS são produzidos por atividades metabólicas celulares e fatores ambientais, como poluentes do ar ou fumaça de cigarro. ROS são moléculas altamente reativas devido a elétrons não emparelhados em sua estrutura e reagem com várias macromoléculas biológicas em células, como carboidratos, ácidos nucleicos, lipídios e proteínas, e alteram suas funções. O ROS também afeta a expressão de vários genes por upregulação de fatores de transcrição redox-sensíveis e remodelação da cromatina por alteração na acetilação / desacetilação de histonas. O regulamento do estado redox é crítico para viabilidade celular, ativação, proliferação e função orgânica.

Referências:

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