Cannabidiol para Tratamento e Prevenção de Distúrbios do Movimento

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Um surpreendente milhão de americanos tem a doença de Parkinson, tornando-se o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum após a doença de Alzheimer. Isso afeta mais pessoas do que aquelas influenciadas por outros distúrbios do movimento, como a ELA, a distrofia muscular ou a esclerose múltipla, combinadas. Caracterizado por tremores involuntários e debilitante dor crônica, distúrbios do movimento são incrivelmente dolorosos. Eles afetam o bem-estar de um indivíduo, o que dificulta a interação social, e os medicamentos e / ou medicamentos caros podem, muitas vezes, despencar as circunstâncias do paciente.

 

O problema é que não há cura conhecida para distúrbios do movimento. Pior ainda, ninguém sabe como evitá-los. Não só as pessoas sofrem com eles, eles também têm que confiar em abordagens de tratamento com efeitos colaterais duros para o resto de suas vidas. No entanto, há um novo tratamento na vanguarda da pesquisa sobre distúrbios do movimento, o óleo de CBD. Os resultados são nada menos que milagrosos, reduzindo os tremores e diminuindo a dor. CBD é uma abreviação de óleo de canabidiol. Criado com um processo de extração utilizando a planta de maconha ou cânhamo. A extração da CBD oferece ao consumidor os incríveis benefícios médicos, sem os efeitos do THC. Como não há propriedades psicodélicas no CBD, estudos demonstraram que é completamente seguro para o consumo. O objetivo do artigo abaixo é demonstrar e discutir canabidiol como uma estratégia promissora para tratar e prevenir distúrbios do movimento.

 

O canabidiol como uma estratégia promissora para tratar e prevenir distúrbios do movimento?

 

Sumário

 

Distúrbios do movimento, como a doença de Parkinson e a discinesia, são condições altamente debilitantes ligadas ao estresse oxidativo e à neurodegeneração. Quando disponíveis, as terapias farmacológicas para esses transtornos ainda são principalmente sintomáticas, não beneficiam todos os pacientes e induzem efeitos colaterais graves. O canabidiol é um composto não psicotomimético da Cannabis sativa que apresenta efeitos antipsicóticos, ansiolíticos, antiinflamatórios e neuroprotetores. Embora os estudos que investigam os efeitos deste composto nos distúrbios do movimento sejam surpreendentemente poucos, o canabidiol surge como um composto promissor para tratar e / ou preveni-los. Aqui, revisamos esses estudos clínicos e pré-clínicos e chamamos a atenção para o potencial do canabidiol nesse campo.

 

Palavras-chave: canabidiol, distúrbios do movimento, doença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios distônicos, canabinoides

 

Canabidiol (CBD)

 

O canabidiol (CBD) é um dos mais de 100 fitocanabinóides identificados na Cannabis sativa (ElSohly e Gul, 2014) e constitui até 40% do extrato da planta, sendo o segundo componente mais abundante (Grlic, 1976). O CBD foi isolado pela primeira vez da maconha em 1940 por Adams et al. (1940) e sua estrutura foi elucidada em 1963 por Mechoulam e Shvo (1963). Dez anos depois, Perez-Reyes et al. (1973) relataram que, ao contrário do constituinte principal da cannabis? 9-tetrahidrocanabinol (? 9-THC), o CBD não induz efeitos psicológicos, levando à sugestão de que o CBD era uma droga inativa. No entanto, estudos subsequentes demonstraram que o CBD modula os efeitos do? 9-THC e exibe múltiplas ações no sistema nervoso central, incluindo efeitos antiepilépticos, ansiolíticos e antipsicóticos (Zuardi, 2008).

 

Curiosamente, o CBD não induz a tétrade canabinoide, ou seja, hipomotilidade, catalepsia, hipotermia e antinocicepção. Na verdade, o CBD atenua o efeito cataléptico do? 9-THC (El-Alfy et al., 2010). Estudos clínicos e pré-clínicos apontaram efeitos benéficos do CBD no tratamento de distúrbios do movimento. Os primeiros estudos investigaram as ações do CBD na distonia, com resultados animadores. Mais recentemente, os estudos têm se concentrado nas doenças de Parkinson (DP) e Huntington (HD). Os mecanismos pelos quais o CBD exerce seus efeitos ainda não estão completamente esclarecidos, principalmente porque diversos alvos foram identificados. É importante ressaltar que o CBD apresenta ações antiinflamatórias e antioxidantes (Campos et al., 2016), e tanto a inflamação quanto o estresse oxidativo estão ligados à patogênese de vários distúrbios do movimento, como a DP (Farooqui e Farooqui, 2011; Niranjan, 2014) , HD (S nchez-López et al., 2012) e discinesia tardia (Zhang et al., 2007).

 

Vale ressaltar que, quando disponíveis, os tratamentos farmacológicos para esses distúrbios do movimento são principalmente sintomáticos e induzem efeitos colaterais significativos (Connolly e Lang, 2014; Lerner et al., 2015; Dickey e La Spada, 2017). No entanto, apesar de sua grande relevância clínica, os estudos avaliando o papel do CBD sobre a farmacoterapia dos distúrbios do movimento são surpreendentemente poucos. Aqui, vamos rever as evidências clínicas e pré-clínicas e chamar a atenção para o potencial da CBD neste campo.

 

Mecanismos de Ação da CBD

 

O CBD tem vários alvos moleculares e novos estão atualmente sendo descobertos. O CBD antagoniza a ação dos agonistas dos receptores CB1 e CB2, e sugere-se que atue como um agonista inverso desses receptores (Pertwee, 2008). Além disso, evidências recentes apontam para o CBD como um modulador alostérico negativo não competitivo de CB1 e CB2 (Laprairie et al., 2015; Martínez-Pinilla et al., 2017). O CBD é também um agonista do receptor vanilóide TRPV1 (Bisogno et al., 2001), e a administração prévia de um antagonista de TRPV1 bloqueia alguns dos efeitos do CBD (Long et al., 2006; Hassan e outros, 2014). Em paralelo, o CBD inibe a hidrólise enzimática e a captação da principal endocanabinóide anandamida (Bisogno et al., 2001), um agonista dos receptores CB1, CB2 e TRPV1 (Pertwee e Ross, 2002; Ross, 2003). O aumento nos níveis de anandamida induzidos pelo CBD parece mediar alguns de seus efeitos (Leweke et al., 2012). Além disso, em alguns paradigmas comportamentais, a administração de um inibidor do metabolismo da anandamida promove efeitos semelhantes ao CBD (Pedrazzi et al., 2015; Stern et al., 2017).

 

O CBD também demonstrou facilitar a neurotransmissão mediada pelo receptor da serotonina 5-HT1A. Foi inicialmente sugerido que o CBD atuaria como um agonista do 5-HT1A (Russo et al., 2005), mas os últimos relatórios propõem que esta interação pode ser alostérica ou através de um mecanismo indireto (Rock et al., 2012). Embora esta interação não esteja completamente elucidada, os efeitos do CBD múltiplo foram relatados como dependentes da ativação de 5-HT1A (Espejo-Porras et al., 2013; Gomes et al., 2013; Pazos et al., 2013; Hind et al., 2016 Sartim e outros, 2016; Lee e outros, 2017).

 

O receptor ativado por proliferador de peroxissoma? (PPAR?) É um receptor nuclear envolvido no metabolismo da glicose e no armazenamento de lipídios, e o PPAR? Foi relatado que ligantes exibem ações antiinflamatórias (O'Sullivan et al., 2009). Os dados mostram que o CBD pode ativar esse receptor (O'Sullivan et al., 2009), e alguns dos efeitos do CBD são bloqueados pelo PPAR? antagonistas (Esposito et al., 2011; Dos-Santos-Pereira et al., 2016; Hind et al., 2016). O CBD também regula positivamente o PPAR? em um modelo de esclerose múltipla em camundongos, um efeito sugerido para mediar as ações antiinflamatórias do CBD (Giacoppo et al., 2017b). Em um modelo de rato com doença de Alzheimer, o CBD, por meio da interação com PPAR ?, estimula a neurogênese hipocampal, inibe a gliose reativa, induz um declínio nas moléculas pró-inflamatórias e, consequentemente, inibe a neurodegeneração (Esposito et al., 2011). Além disso, em um modelo in vitro da barreira hematoencefálica, o CBD reduz o aumento da permeabilidade induzida pela isquemia e os níveis de VCAM-1 - ambos os efeitos são atenuados pelo PPAR? antagonismo (Hind et al., 2016).

 

O CBD também antagoniza o receptor GPR55 acoplado à proteína G (Ryberg et al., 2007). O GPR55 tem sido sugerido como um novo receptor canabinóide (Ryberg et al., 2007), mas essa classificação é controversa (Ross, 2009). Atualmente, o fosfolipídio lisofosfatidilinositol (LPI) é considerado o ligante endógeno GPR55 (Morales e Reggio, 2017). Embora apenas alguns estudos relacionem o efeito do CBD à sua ação no GPR55 (Kaplan et al., 2017), vale ressaltar que o GPR55 tem sido associado com PD em modelo animal (Celorrio et al., 2017) e com crescimento axônico in vitro (Cherif et al., 2015).

 

Mais recentemente, o CBD foi descrito como agonista inverso dos receptores órfãos acoplados à proteína G GPR3, GPR6 e GPR12 (Brown et al., 2017; Laun e Song, 2017). GPR6 foi implicado em HD e PD. Em relação aos modelos animais de DP, a deficiência de GPR6 foi relacionada tanto à discinesia diminuída após a lesão de 6-OHDA (Oeckl et al., 2014) como ao aumento da sensibilidade à neurotoxicidade de MPTP (Oeckl e Ferger, 2016). Além disso, Hodges et al. (2006) descreveu diminuição da expressão de GPR6 no cérebro de pacientes em HD, em comparação ao controle. O GPR3 é sugerido como um biomarcador para o prognóstico da esclerose múltipla (Hecker et al., 2011). Além disso, GPR3, GPR6 e GPR12 foram implicados na sobrevivência celular e na superação de neurites (Morales et al., 2018).

 

Também foi relatado que o CBD age nas mitocôndrias. A administração crônica e aguda de CBD aumenta a atividade dos complexos mitocondriais (I, II, II-III e IV) e da creatina quinase no cérebro de ratos (Valvassori et al., 2013). Em um modelo de roedor de sobrecarga de ferro que induz alterações patológicas que se assemelham a distúrbios neurodegenerativos, o CBD reverte a modificação epigenética induzida por ferro do DNA mitocondrial e a redução da atividade da succinato desidrogenase (da Silva et al., 2018). Digno de nota, vários estudos associam disfunções mitocondriais com a fisiopatologia da DP (Ammal Kaidery e Thomas, 2018).

 

Paralelamente, diversos estudos mostram ações antiinflamatórias e antioxidantes do CBD (Campos et al., 2016). O tratamento com CBD diminui os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1 ?, TNF- ?, IFN- ?, IFN- ?, IL-17 e IL-6 (Watzl et al., 1991; Weiss et al., 2006 ; Esposito et al., 2007, 2011; Kozela et al., 2010; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016; Giacoppo et al., 2017b) e aumenta os níveis das citocinas anti-inflamatórias IL -4 e IL-10 (Weiss et al., 2006; Rajan et al., 2016). Além disso, inibe a expressão de iNOS (Esposito et al., 2007; Pan et al., 2009; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016) e COX-2 (Chen et al., 2016) induzida por mecanismos distintos. O CBD também apresenta propriedades antioxidantes, sendo capaz de doar elétrons sob um potencial de voltagem variável e prevenir o dano oxidativo induzido por hidroperóxidos (Hampson et al., 1998). Em modelos de roedores de DP e HD, o CBD regula para cima os níveis de mRNA da enzima antioxidante superóxido dismutase (Garcia-Arencibia et al., 2007; Sagredo et al., 2007). Em conformidade, o CBD diminui os parâmetros oxidativos em modelos in vitro de neurotoxicidade (Hampson et al., 1998; Iuvone et al., 2004; Mecha et al., 2012). Digno de nota, os efeitos antiinflamatórios e antioxidantes do CBD em macrófagos murinos estimulados por lipopolissacarídeos são suprimidos por um antagonista de TRPV1 (Rajan et al., 2016). Também foi demonstrado que o CBD pode afetar a expressão de vários genes envolvidos na homeostase do zinco, o que se sugere estar relacionado às suas ações antiinflamatórias e antioxidantes (Juknat et al., 2012).

 

Os mecanismos de ação do CBD estão resumidos na Figura 1.

 

 

Doença de Parkinson (DP)

 

A DP está entre os distúrbios neurodegenerativos mais comuns, com uma prevalência que aumenta com a idade, afetando 1% da população acima de 60 anos (Tysnes e Storstein, 2017). A doença é caracterizada por comprometimento motor (hipocinesia, tremores, rigidez muscular) e sintomas não motores (por exemplo, distúrbios do sono, déficits cognitivos, ansiedade, depressão, sintomas psicóticos) (Klockgether, 2004).

 

A fisiopatologia da DP está principalmente associada à perda de neurônios dopaminérgicos mesencéfalos na substância negra compacta (SNpc), com consequente redução dos níveis de dopamina no estriado (Dauer e Przedborski, 2003). Quando os sintomas motores aparecem, cerca de 60% dos neurônios dopaminérgicos já está perdido (Dauer e Przedborski, 2003), dificultando um possível diagnóstico precoce. O tratamento mais eficaz e usado para a DP é a L-DOPA, um precursor da dopamina que promove um aumento no nível de dopamina no corpo estriado, melhorando os sintomas motores (Connolly e Lang, 2014). No entanto, após um tratamento a longo prazo, o efeito da L-DOPA pode ser instável, apresentando flutuações na melhoria dos sintomas (efeito on / off) (Jankovic, 2005; Connolly e Lang, 2014). Além disso, movimentos involuntários (nomeadamente discinesia induzida por L-DOPA) aparecem em aproximadamente 50% dos doentes (Jankovic, 2005).

 

O primeiro estudo com CBD em pacientes com TP teve como objetivo verificar os efeitos do CBD sobre os sintomas psicóticos. O tratamento com CBD durante 4 semanas diminuiu os sintomas psicóticos, avaliados pela Brief Psychiatric Rating Scale e pelo Parkinson Psychosis Questionnaire, sem piorar a função motora ou induzir efeitos adversos (Zuardi et al., 2009). Posteriormente, em uma série de casos com quatro pacientes com TP, verificou-se que o CBD é capaz de reduzir a frequência dos eventos relacionados ao transtorno de comportamento do sono REM (Chagas et al., 2014a). Além disso, embora não melhore a função motora dos pacientes com TP ou seu escore geral de sintomas, o tratamento com CBD para as semanas 6 melhora a qualidade de vida dos pacientes com DP (Chagas et al., 2014b). Os autores sugerem que esse efeito possa estar relacionado às propriedades ansiolíticas, antidepressivas e antipsicóticas do CBD (Chagas et al., 2014b).

 

Embora os estudos com pacientes com DP relatem efeitos benéficos do CBD somente sobre os sintomas não motores, o CBD tem mostrado prevenir e / ou reverter o aumento do comportamento de catalepsia em roedores. Quando administrado antes dos agentes catalépticos haloperidol (fármaco antipsicótico), L-nitro-N-arginina (inibidor não selectivo da sintase do óxido nítrico) ou WIN 55-212,2 (agonista dos receptores canabinóides), o CBD dificulta o comportamento cataléptico numa dose. modo dependente (Gomes et al., 2013). Um possível papel da ativação dos receptores de serotonina 5-HT1A nesta ação tem sido proposto, porque este efeito do CBD é bloqueado pelo pré-tratamento com o antagonista 5-HT1A WAY100635 (Gomes et al., 2013). De acordo, Sonego et al. (2016) mostrou que o CBD diminui a expressão da catalepsia induzida pelo haloperidol e da proteína c-Fos no estriado dorsal, também por um mecanismo dependente da ativação do 5-HT1A. Além disso, o CBD previne o aumento do comportamento de catalepsia induzido pela administração repetida de reserpina (Peres et al., 2016).

 

Além disso, estudos pré-clínicos em modelos animais de DP mostraram efeitos neuroprotetores do CBD. A injeção unilateral da toxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no feixe do prosencéfalo medial promove a neurodegeneração de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais, sendo usada para modelar a DP (Bové et al., 2005). Quando dentro da célula, a neurotoxina 6-OHDA se oxida em peróxido de hidrogênio e paraquinona, causando a morte principalmente de neurônios catecolaminérgicos (Breese e Traylor, 1971; Bové et al., 2005). Esta neurodegeneração leva à depleção da dopamina e diminuição da atividade da tirosina hidroxilase no caudato-putâmen (Bové et al., 2005; Lastres-Becker et al., 2005). O tratamento com CBD durante as 2 semanas após a administração de 6-OHDA previne esses efeitos (Lastres-Becker et al., 2005). Em outro estudo, foi observado que os efeitos protetores do CBD após lesão por 6-OHDA são acompanhados por elevação dos níveis de mRNA da enzima antioxidante Cu, Zn-superóxido dismutase na substância negra (Garcia-Arencibia et al., 2007). Os efeitos protetores do CBD neste modelo não parecem depender da ativação de receptores CB1 (Garcia-Arencibia et al., 2007). Além de prevenir a perda de neurônios dopaminérgicos ?? avaliados por imunomarcação de tirosina hidroxilase ??, a administração de CBD após lesão de 6-OHDA atenua a ativação da microglia na substância negra (Garcia et al., 2011).

 

Em um estudo in vitro, o CBD aumentou a viabilidade de células tratadas com a neurotoxina N-metil-4-fenilpirimidina (MPP +), e preveniu o aumento da ativação de caspase-3 e diminuição nos níveis de fator de crescimento nervoso (NGF) (Santos et al., 2015). O tratamento com CBD também foi capaz de induzir a diferenciação celular mesmo na presença de MPP +, um efeito que depende dos receptores trkA (Santos et al., 2015). O MPP + é um produto da oxidação do MPTP que inibe o complexo I da cadeia respiratória em neurônios dopaminérgicos, causando uma morte neuronal rápida (Schapira et al., 1990; Meredith et al., 2008).

 

Os dados dos estudos clínicos e pré-clínicos estão resumidos nas Tabelas 1, 2, respectivamente.

 

 

 

Doença de Huntington (HD)

 

A DH é uma doença neurodegenerativa progressiva fatal caracterizada por disfunções motoras, perda cognitiva e manifestações psiquiátricas (McColgan e Tabrizi, 2018). A DH é causada pela inclusão de trinucleotídeos (CAG) nos exons do gene huntingtin, no cromossomo 4 (MacDonald et al., 1993; McColgan e Tabrizi, 2018), e sua prevalência é de 1 ?? 10,000 (McColgan e Tabrizi, 2018). A neurodegeneração na DH afeta principalmente a região estriatal (caudado e putâmen) e essa perda neuronal é responsável pelos sintomas motores (McColgan e Tabrizi, 2018). A degeneração cortical é observada em estágios posteriores e as inclusões de huntingtina são vistas em poucas células, mas em todos os pacientes com HD (Crook e Housman, 2011). O diagnóstico da DH é baseado em sinais motores acompanhados de evidência genética, que é teste genético positivo para a expansão do gene da huntingtina ou história familiar (Mason e Barker, 2016; McColgan e Tabrizi, 2018).

 

A farmacoterapia da HD ainda é direcionada para o alívio sintomático da doença, ou seja, os distúrbios motores que se acredita serem devidos à hiperatividade dopaminérgica. Este tratamento é frequentemente realizado com antipsicóticos típicos e atípicos, mas em alguns casos é necessário o uso de agonistas dopaminérgicos (Mason e Barker, 2016; McColgan e Tabrizi, 2018). De fato, o papel da dopamina na DH ainda não está totalmente elucidado. Em relação aos déficits cognitivos, nenhuma das drogas investigadas foi capaz de promover melhorias (Mason e Barker, 2016; McColgan e Tabrizi, 2018).

 

Recentemente, tem havido um número crescente de estudos com o objetivo de verificar o potencial terapêutico dos compostos canabinóides no tratamento da HD, principalmente porque alguns canabinoides apresentam características hipocinéticas (Lastres-Becker et al., 2002). Em um ensaio clínico controlado, pacientes com HD foram tratados com CBD por 6 semanas. Não houve redução significativa nos indicadores de coreia, mas nenhuma toxicidade foi observada (Consroe et al., 1991).

 

Os efeitos protetores do CBD e de outros canabinóides também foram avaliados em um modelo de cultura de células de HD, com células expressando a huntingtina mutada. Neste modelo, a indução de huntingtina promove morte celular rápida e extensa (Aiken et al., 2004). CBD e os outros três compostos canabinóides testados ?? 8-THC,? 9-THC e canabinol ?? mostram 51 ?? 84% de proteção contra a morte celular induzida por huntingtina (Aiken et al., 2004). Esses efeitos parecem ser independentes da ativação de CB1, uma vez que a ausência de receptores CB1 foi relatada em PC12, a linha celular usada (Molderings et al., 2002). Os autores sugerem que os canabinóides exercem esse efeito protetor por mecanismos antioxidantes (Aiken et al., 2004).

 

Em relação aos estudos com modelos animais, o tratamento com ácido 3-nitropropiônico (3-NP), um inibidor do complexo II da cadeia respiratória, induz dano estriatal ?? principalmente por ativação da calpaína e lesão oxidativa ??, sendo sugerido como relevante para o estudo da DH (Brouillet et al., 2005). A administração subcrônica de 3-NP em ratos reduz o conteúdo de GABA e os níveis de mRNA para vários marcadores de projeções de neurônios GABAérgicos do estriado (Sagredo et al., 2007). Além disso, o 3-NP diminui os níveis de mRNA para as enzimas antioxidantes superóxido dismutase-1 (SOD-1) e -2 (SOD-2) (Sagredo et al., 2007). A administração de CBD reverte ou atenua essas alterações induzidas por 3-NP (Sagredo et al., 2007). Os efeitos neuroprotetores do CBD não são bloqueados pela administração de antagonistas dos receptores CB1, TRPV1 ou A2A (Sagredo et al., 2007).

 

Mais recentemente, estudos clínicos e pré-clínicos de HD começaram a investigar os efeitos do Sativex® (CBD em combinação com? 9-THC em uma proporção de aproximadamente 1: 1). De acordo com o que foi visto anteriormente apenas com CBD, a administração de Sativex atenua todas as alterações neuroquímicas, histológicas e moleculares induzidas por 3-NP (Sagredo et al., 2011). Esses efeitos não parecem estar ligados à ativação dos receptores CB1 ou CB2 (Sagredo et al., 2011). Os autores também observaram um efeito protetor do Sativex na redução do aumento da expressão do gene iNOS induzido pelo malonato (Sagredo et al., 2011). A administração de malonato leva a dano estriado por apoptose e eventos inflamatórios relacionados à ativação glial, sendo utilizado como modelo agudo para DH (Sagredo et al., 2011; Valdeolivas et al., 2012).

 

Em um estudo subsequente, observou-se que a administração de uma combinação tipo Sativex atenua todas as alterações induzidas pelo malonato, a saber: aumento do edema, diminuição do número de células sobreviventes, aumento do número de células degenerativas, forte ativação glial e aumento da expressão de células marcadores inflamatios (iNOS e IGF-1) (Valdeolivas et al., 2012). Embora os efeitos benéficos do Sativex na sobrevivência celular sejam bloqueados pelos antagonistas CB1 ou CB2, os receptores CB2 parecem ter um papel maior no efeito protetor observado (Valdeolivas et al., 2012).

 

Os efeitos benéficos do Sativex também foram descritos nos camundongos R6 / 2, um modelo transgênico de HD. O tratamento com uma combinação tipo Sativex, apesar de não reverter a deterioração do animal no desempenho do rotarod, atenua o comportamento de clapping elevado, que reflete a distonia (Valdeolivas et al., 2017). Além disso, o tratamento mitiga os camundongos R6 / 2 reduziu a atividade metabólica nos gânglios da base e algumas das alterações nos marcadores de integridade cerebral (Valdeolivas et al., 2017).

 

Apesar dos resultados encorajadores pré-clínicos com Sativex, um ensaio piloto com doentes 25 HD tratados com Sativex durante as semanas 12 não conseguiu detectar melhorias nos sintomas ou alterações moleculares nos biomarcadores (López-Sendón Moreno et al., 2016). No entanto, o Sativex não induziu efeitos adversos graves ou agravamento clínico (López-Sendón Moreno et al., 2016). Os autores sugerem que estudos futuros, com doses mais altas e / ou longos períodos de tratamento, sejam necessários. Mais recentemente, um estudo descreveu os resultados da administração de drogas canabinóides a pacientes 7 (2 deles foram tratados com Sativex; os outros receberam dronabinol ou nabilona, ​​agonistas dos receptores canabinoides): os pacientes apresentaram melhora no escore motor de UHDRS e distonia subescala (Saft et al., 2018).

 

As tabelas 1, 2 resumem os dados dos estudos clínicos e pré-clínicos, respectivamente.

 

Insight do Dr. Alex Jimenez

Espasmos musculares involuntários, tremores e sacudidelas são movimentos incontroláveis, conhecidos como discinesia, que são os sintomas mais comuns de uma variedade de distúrbios do movimento. Distúrbios do movimento, muitas vezes não têm causa conhecida e estes são considerados sem cura. Como resultado, indivíduos com essas condições debilitantes precisam recorrer a medicamentos e / ou medicamentos para manter seus sintomas sob controle pelo resto de suas vidas. No entanto, vários estudos foram realizados para determinar a eficácia do CBD, ou canabidiol, para o tratamento e prevenção de distúrbios do movimento. Em um estudo, descobriu-se que o CBD diminui a dor e reduz a inflamação em pacientes com doença de Parkinson, sem os efeitos psicoativos do THC. Além disso, profissionais de saúde e pesquisadores estão tentando demonstrar mais benefícios de saúde do CBD em distúrbios do movimento.

 

Outros Distúrbios do Movimento

 

As distonias são o resultado do tônus ​​muscular anormal, causando contração involuntária dos músculos e resultando em movimentos repetitivos ou postura anormal (Breakefield et al., 2008). As distonias podem ser primárias, por exemplo, discinesia paroxística, ou secundárias a outras condições ou uso de drogas, como a discinesia tardia após o tratamento prolongado com drogas antipsicóticas (Breakefield et al., 2008).

 

Consroe et al. (1986) foram os primeiros a avaliar os efeitos do CBD sozinho nos distúrbios do movimento. Neste estudo aberto, os cinco pacientes com distúrbios distônicos do movimento apresentaram melhora de 20 a 50% dos sintomas distônicos quando tratados com CBD por 6 semanas. É importante notar que dois pacientes com sinais simultâneos de DP mostraram piora da hipocinesia e / ou tremor de repouso ao receberem as doses mais altas de CBD. No entanto, deve-se notar que em dois estudos mais recentes com pacientes com DP não foi observada piora da função motora (Zuardi et al., 2009; Chagas et al., 2014b). Em concordância, Sandyk et al. (1986) relataram melhora dos sintomas distônicos em dois pacientes - um com torcicolo espasmódico idiopático e um com distonia de torção generalizada - após tratamento agudo com CBD.

 

Os efeitos do CBD nos movimentos distônicos também foram avaliados em estudos pré-clínicos. Em um modelo de hamster de distonia paroxística idiopática, a dose mais alta de CBD mostrou uma tendência a atrasar a progressão da distonia (Richter e Loscher, 2002). Além disso, o CBD previne o aumento dos movimentos de mastigação a vácuo, ou seja, discinesia, promovida pela administração repetida de reserpina (Peres et al., 2016). Os efeitos benéficos do CBD também são observados na discinesia induzida por L-DOPA em roedores, mas apenas quando o CBD é administrado com capsazepina, um antagonista dos receptores TRPV1 (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Esses efeitos parecem depender de CB1 e PPAR? receptores (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Além disso, o tratamento com capsazepina e CBD diminui a expressão de marcadores inflamatórios, reforçando a sugestão de que as ações antiinflamatórias do CBD podem ser benéficas para o tratamento da discinesia (Dos-Santos-Pereira et al., 2016).

 

Além disso, o Sativex tem sido utilizado no tratamento da espasticidade na esclerose múltipla. A espasticidade é um sintoma que afeta até 80% dos pacientes com esclerose múltipla e está associado a uma pior qualidade de vida (Flachenecker et al., 2014). Uma parcela significativa dos pacientes não responde às terapias antiespasmódicas convencionais, e algumas estratégias são invasivas, apresentando riscos de complicações (Flachenecker et al., 2014; Crabtree-Hartman, 2018). Dados recentes apontam para o Sativex como uma opção terapêutica válida e bem tolerada. O Sativex é capaz de tratar os espasmos, melhorando a qualidade de vida, e exibe uma baixa incidência de efeitos adversos (Giacoppo et al., 2017a).

 

Os dados dos estudos clínicos e pré-clínicos estão resumidos nas Tabelas 1, 2, respectivamente.

 

Efeitos de segurança e Side

 

Uma preocupação importante é se o CBD é uma estratégia terapêutica segura. Vários relatórios pré-clínicos e clínicos mostram que o CBD não altera parâmetros metabólicos e fisiológicos, como glicemia, níveis de prolactina, pressão arterial e frequência cardíaca. Além disso, o CBD não modifica o hematócrito, a contagem de leucócitos e eritrócitos e os níveis sanguíneos de bilirrubina e creatinina em humanos. O CBD também não afeta a osmolaridade da urina, o pH, os níveis de albumina e a contagem de leucócitos e eritrócitos. Além disso, estudos in vitro demonstram que o CBD não altera o desenvolvimento embrionário nem a vitalidade de linhas celulares não tumorais. Os efeitos colaterais mais relatados do CBD são cansaço, diarréia e alterações no apetite. O CBD não parece induzir tolerância. Para uma revisão ampla dos efeitos colaterais do CBD, ver Bergamaschi et al. (2011) e Iffland e Grotenhermen (2017).

 

No contexto de distúrbios do movimento com sintomas cognitivos concomitantes, como os aqui discutidos, é fundamental avaliar os potenciais efeitos colaterais motores e cognitivos do TCC. O CBD não induz comportamento de catalepsia em roedores, sendo mesmo capaz de atenuar os efeitos de vários agentes catalépticos, conforme discutido acima (El-Alfy et al., 2010; Gomes et al., 2013; Peres et al., 2016; Sonego et al., 2016). Em conformidade, o CBD não induz efeitos extrapiramidais em humanos (Leweke et al., 2012).

 

Com relação aos efeitos cognitivos, estudos relatam que o CBD não prejudica a cognição, podendo até melhorá-la em algumas condições. Dados pré-clínicos mostram que o CBD restaura o déficit na tarefa de reconhecimento de novos objetos em camundongos tratados com MK-801 (um protocolo usado para modelar esquizofrenia) (Gomes et al., 2015), em ratos submetidos à sobrecarga de ferro neonatal (Fagherazzi et al., 2012), em um modelo de camundongos transgênicos para doença de Alzheimer (Cheng et al., 2014), e em um modelo de camundongos para malária cerebral (Campos et al., 2015). O CBD também reverte o reconhecimento social prejudicado em um modelo murino para a doença de Alzheimer (Cheng et al., 2014) e restaura os déficits no labirinto aquático de Morris - uma tarefa que avalia a aprendizagem espacial em modelos de roedores para a doença de Alzheimer (Martín-Moreno et al., 2011), isquemia cerebral (Schiavon et al., 2014) e malária cerebral (Campos et al., 2015). Além disso, estudos demonstram que o CBD per se não modifica o desempenho dos animais em tarefas cognitivas (Osborne et al., 2017; Myers et al., 2018) e não induz a retirada após tratamento prolongado (Myers et al., 2018). De acordo, em um ensaio clínico recente usando CBD como terapia adjuvante para esquizofrenia, o grupo CBD apresentou maior melhora cognitiva (avaliada por BACS ?? Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia), embora não tenha sido significativo (McGuire et al., 2018 ) O CBD também melhora o reconhecimento da emoção facial em usuários de cannabis (Hindocha et al., 2015).

 

É digno de nota que, em alguns casos, principalmente em relação aos estudos clínicos de esclerose múltipla e HD, o CBD por si só não parece ser benéfico. No entanto, quando o CBD é administrado com? 9-THC em uma proporção de 1: 1, efeitos terapêuticos são observados. Portanto, também é importante avaliar as interações entre o CBD e o? 9-THC, bem como os efeitos adversos dessa mistura. Vários relatórios apontam para efeitos deletérios do? 9-THC na cognição humana, principalmente na memória e no processamento emocional (Colizzi e Bhattacharyya, 2017). Por outro lado, estudos revelam que o CBD pode neutralizar os efeitos cognitivos prejudiciais do? 9-THC em roedores e macacos (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016; Murphy et al., 2017). No entanto, esse efeito protetor depende das doses, do intervalo entre a administração do CBD e do? 9-THC, bem como do paradigma comportamental utilizado. Na verdade, alguns estudos pré-clínicos não observam o efeito protetor do CBD contra os efeitos cognitivos do? 9-THC (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016) ou mesmo mostram que o CBD pode potencializá-los (Hayakawa et al., 2008). Evidências clínicas limitadas indicam que o CBD não piora os efeitos cognitivos do? 9-THC e, dependendo da dose, pode proteger contra eles (Colizzi e Bhattacharyya, 2017; Englund et al., 2017; Osborne et al., 2017). Vários estudos clínicos com Sativex não observaram efeitos adversos motores ou cognitivos (Aragona et al., 2009; Rekand, 2014; López-Sendón Moreno et al., 2016; Russo et al., 2016). No entanto, um estudo aberto recente comparou pacientes com esclerose múltipla que continuaram o tratamento com Sativex com aqueles que pararam e relataram pior equilíbrio e diminuição no desempenho cognitivo nos continuadores (Castelli et al., 2018). Em consonância com esses achados, em um estudo observacional com uma grande população de pacientes italianos com esclerose múltipla, distúrbios cognitivos / psiquiátricos foram observados em 3.9% dos casos (Patti et al., 2016).

 

Conclusões

 

Os dados revisados ​​aqui apontam para um papel protetor do CBD no tratamento e / ou prevenção de alguns distúrbios do movimento. Embora os estudos sejam escassos, o CBD parece ser eficaz no tratamento dos movimentos distônicos, tanto primários quanto secundários. É digno de nota que em alguns casos, particularmente em relação à esclerose múltipla e DH, os efeitos clínicos benéficos são observados apenas quando o CBD é combinado com? 9-THC na proporção de 1: 1 (Sativex). Na verdade, esses efeitos terapêuticos são provavelmente devido ao? 9-THC, uma vez que também são observados com outros agonistas canabinoides (Curtis et al., 2009; Nielsen et al., 2018; Saft et al., 2018). No entanto, o CBD demonstrou diminuir os efeitos indesejáveis ​​do? 9-THC, como sedação, deficiências de memória e psicose (Russo e Guy, 2006). Os dados sobre a HD são escassos, mas os resultados do uso de Sativex na esclerose múltipla são encorajadores. Revisões do uso clínico desse composto na última década apontam para eficácia no tratamento da espasticidade bem como melhora na qualidade de vida, com baixa incidência de efeitos adversos (Giacoppo et al., 2017a).

 

Em relação à DP, embora os estudos pré-clínicos sejam promissores, os poucos estudos com pacientes não conseguiram detectar melhora dos sintomas motores após o tratamento com CBD. Há uma diferença significativa entre os estudos clínicos e pré-clínicos de DP. Em animais, os efeitos benéficos são observados quando o CBD é administrado antes ou imediatamente após a manipulação que induz os sintomas do tipo PD. Digno de nota, quando o tratamento com CBD começa 1 semana após a lesão com 6-OHDA, os efeitos protetores não são vistos (Garcia-Arencibia et al., 2007). Esses dados sugerem que o CBD pode ter um papel preventivo em vez de terapêutico no TP. Na prática clínica, a DP é diagnosticada posteriormente ao surgimento de sintomas motores - que aparecem até 10 anos após o início da neurodegeneração e o aparecimento de sintomas não motores (Schrag et al., 2015). Quando o diagnóstico ocorre, cerca de 60% dos neurônios dopaminérgicos já foram perdidos (Dauer e Przedbourski, 2003). O fato de que, em ensaios clínicos, o CBD é administrado apenas após essa progressão substancial da doença pode explicar os resultados conflitantes. Infelizmente, o diagnóstico precoce da DP permanece um desafio, dificultando a implementação de estratégias preventivas. O desenvolvimento de critérios de diagnóstico capazes de detectar DP em estágios iniciais provavelmente expandiria as aplicações do CBD nessa doença.

 

Os mecanismos moleculares associados à melhora dos distúrbios motores pelo CBD são provavelmente multifacetados. Os dados mostram que pode depender das ações do CBD em 5-HT1A, CB1, CB2 e / ou PPAR? receptores. Além disso, todos os distúrbios do movimento estão em certa medida ligados ao estresse oxidativo e à inflamação, e foi relatado que o CBD exibe um perfil antioxidante e antiinflamatório, in vitro e em modelos animais para anormalidades do movimento.

 

Os estudos que investigam o papel do CBD no tratamento dos distúrbios do movimento são poucos. Além disso, diferenças na dose e duração do tratamento, bem como no estágio da doença (por exemplo, os pacientes com DP são tratados apenas em um estágio avançado da doença) entre esses estudos (mostrado em detalhes na Tabela 1) 1) limitar a generalização do efeito positivo do CBD e pode explicar os resultados conflitantes. Não obstante, o perfil neuroprotetor benéfico do CBD somado aos resultados preliminares descritos aqui são encorajadores. Sem dúvida, futuras investigações são necessárias para endossar esses dados iniciais e elucidar os mecanismos envolvidos no potencial preventivo e / ou terapêutico do CBD nos distúrbios do movimento.

 

Introdução ao sistema endocanabinóide

 

Desde que você leu o artigo sobre os efeitos do canabidiol nos distúrbios do movimento, uma coisa ficará rapidamente evidente: a cannabis tem uma influência profunda no corpo humano. Essa erva e sua própria variedade de produtos químicos terapêuticos parecem afetar todos os aspectos do cérebro e do corpo. No entanto, como isso é possível? Há um sistema no corpo humano do qual muitos indivíduos não têm consciência nem sabem quão importantes são suas funções: o sistema endocanabinoide.

 

O que é o sistema endocanabinóide?

 

O sistema canabinóide endógeno, ou o sistema canabinóide, nomeado após a planta que resultou em sua descoberta, é possivelmente o mais importante sistema fisiológico envolvido no estabelecimento e manutenção da saúde humana. Endocanabinóides e seus receptores são encontrados em todo o corpo: no cérebro, órgãos, tecidos conjuntivos, glândulas e células do sistema imunológico. Em cada tecido, o sistema endocanabinóide executa várias tarefas, mas o objetivo é sempre o mesmo: a homeostase, a manutenção de um ambiente interno estável, apesar das mudanças no ambiente externo.

 

Os canabinóides promovem a homeostase em todos os níveis da vida biológica, desde o sub-celular, no organismo, e possivelmente na comunidade e mais. Aqui está um exemplo: a autofagia, um processo em que uma célula sequestra parte de seu conteúdo para ser auto-digerida e reciclada, é mediada pelo sistema endocanabinóide. Enquanto este procedimento mantém as células normais vivas, permitindo-lhes manter um equilíbrio entre a síntese, degradação e posterior reciclagem de produtos celulares, tem um efeito fatal sobre as células tumorais cancerígenas, levando-as a consumirem-se num suicídio celular programado. A morte das células cancerígenas, evidentemente, promove a homeostase e a sobrevivência no nível de todo o organismo.

 

Os endocanabinóides e os canabinóides também são encontrados na interseção dos vários sistemas do corpo, permitindo a comunicação e a coordenação entre diferentes tipos de células. No caso de uma lesão, por exemplo, os canabinóides estão disponíveis diminuindo a descarga de ativadores e sensibilizadores no tecido lesionado, estabilizando a célula nervosa para impedir o disparo excessivo e acalmando as células imunes próximas para evitar a descarga de substâncias pró-inflamatórias. Três mecanismos diferentes de ação em três tipos de células distintas para uma finalidade: minimizar a dor e os danos causados ​​pela lesão.

 

O sistema endocanabinoide, usando suas atividades complicadas em nosso sistema imunológico, sistema nervoso e todos os órgãos do corpo, é literalmente uma ponte entre o cérebro e o corpo. Compreendendo esse sistema, começamos a observar um mecanismo que explica como os estados de consciência podem promover doenças ou saúde.

 

Além de regular a homeostase interna e celular do corpo humano, os canabinóides afetam a conexão de um indivíduo com o ambiente externo. Socialmente, o manejo dos canabinoides muda claramente o comportamento humano, frequentemente promovendo o compartilhamento, a comédia e a imaginação. Ao mediar a neurogênese, a plasticidade neuronal e o aprendizado, os canabinóides podem afetar diretamente a mente aberta de uma pessoa e a capacidade de ir além dos padrões limitantes de pensamento e comportamento de cenários anteriores. Reformatar esses padrões antigos é uma parte essencial da saúde em nosso ambiente em rápida mudança. Além disso, o artigo acima descobriu que o CBD parece ser uma opção de tratamento eficaz para movimentos distônicos, tanto primários quanto secundários, embora sejam necessários mais estudos de pesquisa. A pesquisa do CBD tem sido controversa, no entanto, mais e mais estudos estão começando a demonstrar os benefícios do canabidiol para a saúde. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI). O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato pelo telefone 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

 

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

 

 

 

 

TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Low Low Pain Management

 

MAIS TÓPICOS: EXTRA EXTRA: Dor crônica e tratamentos

 

 

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