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Bifosfonatos: Mecanismo de Ação e Papel na Prática Clínica

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Bisfosfonatos são um tipo de droga / medicamento que bloqueia a perda de densidade óssea para tratar doenças relacionadas à osteoporose. Eles são mais freqüentemente prescritos para o tratamento da osteoporose. Os bisfosfonatos têm dois grupos fosfonato. Evidências demonstram que reduzem a probabilidade de fraturas em mulheres pós-menopausadas com osteoporose.

O tecido ósseo sofre remodelação contínua que é armazenada para fornecer equilíbrio, ou homeostase, através de osteoblastos gerando ossos e osteoclastos arruinando os ossos. Os bifosfonatos inibem a digestão óssea, estimulando os osteoclastos a sofrerem apoptose ou morte celular.

As utilizações dos bisfosfonatos incluem a prevenção e tratamento da osteoporose, doença óssea de Paget, metástase óssea (com ou sem hipercalcemia), mieloma múltiplo, hiperparatiroidismo primário, osteogénese imperfeita, displasia fibrosa e outras condições que exibem fragilidade óssea. O objetivo do artigo a seguir é discutir o mecanismo de ação e papel na prática clínica dos bisfosfonatos.

Abstrato

Os bifosfonatos são agentes primários no atual arsenal farmacológico contra a perda óssea mediada por osteoclastos devido à osteoporose, doença óssea de Paget, neoplasias malignas metastáticas ao osso, mieloma múltiplo e hipercalcemia de malignidade. Além dos usos atualmente aprovados, os bisfosfonatos são comumente prescritos para prevenção e tratamento de uma variedade de outras condições esqueléticas, como baixa densidade óssea e osteogênese imperfeita. No entanto, o recente reconhecimento de que o uso de bisfosfonatos está associado a condições patológicas, incluindo osteonecrose da mandíbula, aguçou o nível de escrutínio do atual uso generalizado da terapia com bisfosfonatos. Usando as palavras-chave bisfosfonato e prática clínica em uma pesquisa na PubMed de janeiro 1, 1998, até maio 1, 2008, revisamos a compreensão atual dos mecanismos pelos quais os bisfosfonatos exercem seus efeitos sobre os osteoclastos, discutimos o papel dos bisfosfonatos na prática clínica, e destacar algumas áreas de preocupação associadas ao uso de bisfosfonatos.

Introdução

Desde a sua introdução na prática clínica há mais de 3 décadas atrás, os bisfosfonatos têm sido cada vez mais utilizados para uma série de distúrbios esqueléticos. Os bisfosfonatos são agora usados ​​para tratar condições tão variadas como distúrbios esqueléticos hereditários em crianças, pós-menopausa e osteoporose induzida por glicocorticóides (GIO) e metástases ósseas em pacientes com neoplasias malignas. Os bisfosfonatos podem oferecer benefícios clínicos substanciais em condições em que um desequilíbrio entre a formação óssea mediada por osteoblastos e a reabsorção óssea mediada por osteoclastos sustenta a patologia da doença; no entanto, a associação mais recentemente reconhecida do uso de bifosfonatos com condições patológicas, incluindo estados de baixa remodelação óssea com fraturas patológicas resultantes, osteonecrose da mandíbula (ONM) e um aumento da incidência de fibrilação atrial, trouxe um maior escrutínio para o amplo uso atual de terapia com bisfosfonatos.

PubMed literatura de janeiro 1, 1998, a maio 1, 2008, foi revisado usando bisfosfonato e prática clínica como termos de pesquisa. Artigos adicionais não obtidos na busca primária foram identificados pela avaliação da literatura referenciada nos artigos revisados. Apresentamos dados sobre o desenvolvimento de bisfosfonatos como agentes terapêuticos, os mecanismos propostos pelos quais esses agentes exercem seus efeitos e os papéis atuais da terapia com bisfosfonatos na prática clínica. Além disso, abordamos algumas áreas de preocupação para os médicos e chamamos a atenção para alguns problemas atualmente não resolvidos associados ao uso de bifosfonatos.

Estrutura Química como Base para Atividade Clínica

Estruturalmente, os bisfosfonatos são derivados quimicamente estáveis ​​do pirofosfato inorgânico (PPi), um composto natural em que os grupos fosfato 2 são ligados por esterificação (Figura 1, A). Dentro dos humanos, o PPi é liberado como um subproduto de muitas das reações sintéticas do corpo; Assim, pode ser prontamente detectado em muitos tecidos, incluindo sangue e urina.1 Estudos pioneiros do 1960 demonstraram que o PPi era capaz de inibir a calcificação por ligação a cristais de hidroxiapatita, levando à hipótese de que a regulação dos níveis de PPi poderia ser o mecanismo qual mineralização óssea é regulada.2

Como seu análogo natural PPi, os bisfosfonatos têm uma afinidade muito alta para o mineral ósseo porque se ligam aos cristais de hidroxiapatita. Conseqüentemente, a retenção esquelética de bisfosfonatos depende da disponibilidade de sítios de ligação de hidroxiapatita. Os bisfosfonatos são preferencialmente incorporados em locais de remodelação óssea ativa, como comumente ocorre em condições caracterizadas por renovação esquelética acelerada. O bifosfonato não retido no esqueleto é rapidamente eliminado da circulação por excreção renal. Além de sua capacidade de inibir a calcificação, os bisfosfonatos inibem a degradação da hidroxiapatita, efetivamente suprimindo a reabsorção óssea.3 Esta propriedade fundamental dos bisfosfonatos levou à sua utilidade como agentes clínicos. Mais recentemente, tem sido sugerido que os bisfosfonatos também funcionam para limitar tanto a apoptose de osteoblastos quanto de osteócitos.4,5 A importância relativa dessa função para a atividade dos bisfosfonatos ainda não está clara.

A modificação da estrutura química dos bisfosfonatos ampliou as diferenças entre as concentrações efetivas de bisfosfonatos necessárias para a atividade anti-reabsortiva em relação àquelas que inibem a mineralização da matriz óssea, fazendo com que as concentrações circulantes de todos os bisfosfonatos usados ​​atualmente na prática clínica sejam essencialmente ativos apenas para a inibição da reabsorção óssea .1 Como mostrado na Figura 1, A, a estrutura central dos bisfosfonatos difere apenas ligeiramente do PPi em que os bisfosfonatos contêm um carbono central não hidrolisável; os grupos fosfato que flanqueiam este carbono central são mantidos. Conforme detalhado na Figura 1, B, e distinto do PPi, quase todos os bisfosfonatos em uso clínico atual também têm um grupo hidroxila ligado ao carbono central (denominado posição R1). Os grupos fosfatados flanqueadores proporcionam aos bifosfonatos uma forte afinidade pelos cristais de hidroxiapatita no osso (e também são vistos no PPi), enquanto o motivo hidroxila aumenta ainda mais a capacidade de um bifosfonato se ligar ao cálcio. Coletivamente, os grupos fosfato e hidroxila criam uma interação terciária, e não binária, entre o bisfosfonato e a matriz óssea, dando aos bifosfonatos sua notável especificidade para o osso.1

Embora os grupos fosfato e hidroxila sejam essenciais para a afinidade de bifosfonatos pela matriz óssea, a porção estrutural final (na posição R2) ligada ao carbono central é o principal determinante da potência de um bifosfonato para a inibição da reabsorção óssea. A presença de um grupo nitrogênio ou amino aumenta a potência antirreabsorção do bisfosfonato por 10 para 10,000 em relação aos bisfosfonatos não contendo nitrogênio, como o etidronato.1,6 Estudos recentes (descritos subseqüentemente) delineiam o mecanismo molecular pelo qual os bisfosfonatos contendo nitrogênio inibem os osteoclastos atividade.

Uma característica farmacológica crítica de todos os bisfosfonatos é sua afinidade extremamente alta e conseqüente deposição no osso em relação a outros tecidos. Essa alta afinidade pelo mineral ósseo permite que os bisfosfonatos atinjam uma alta concentração local em todo o esqueleto. Consequentemente, os bisfosfonatos tornaram-se a terapia primária para desordens esqueléticas caracterizadas por remodelação esquelética excessiva ou desequilibrada, na qual as actividades de osteoclastos e osteoblastos não estão fortemente acopladas, conduzindo a reabsorção óssea mediada por osteoclastos excessiva.

Bifosfonatos não contendo nitrogênio (etidronato, clodronato e tiludronato) (Figura 1, B) são considerados bisfosfonatos de primeira geração. Devido à sua similaridade estrutural próxima ao PPi, os bisfosfonatos não contendo nitrogênio são incorporados nas moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) recém-formado pelas sintetases de RNA de transferência de aminoacila de classe II após a absorção mediada pelos osteoclastos da superfície mineral óssea.1 Acúmulo intracelular Acredita-se que estes análogos de ATP não hidrolisáveis ​​sejam citotóxicos para os osteoclastos porque inibem múltiplos processos celulares dependentes de ATP, levando à apoptose de osteoclastos.

Ao contrário dos bisfosfonatos iniciais, os bisfosfonatos de segunda e terceira geração (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido zoledrônico) têm cadeias laterais de R2 contendo nitrogênio (Figura 1, C). O mecanismo pelo qual os bifosfonatos que contêm nitrogênio promovem a apoptose de osteoclastos é distinto daquele dos bifosfonatos não contendo nitrogênio. Como elegantemente ilustrado em estudos recentes, os bisfosfonatos contendo nitrogênio se ligam e inibem a atividade da farnesil pirofosfato sintase, uma enzima reguladora chave na via do ácido mevalônico, crítica para a produção de colesterol, outros esteróis e lipídios isoprenóides (Figura 6,7, A) . o análogo é provavelmente uma função direta da capacidade dos bifosfonatos se aderirem seletivamente e serem retidos dentro do osso antes da endocitose dentro dos osteoclastos durante a dissolução do mineral ósseo mediada pelos osteoclastos e digestão da matriz (Figura 2, B). Dado o fato de que quase todos os pacientes recebem tratamento com os bifosfonatos contendo nitrogênio mais potentes do que os bisfosfonatos não contendo nitrogênio, o restante desta revisão enfoca essa classe mais recente de bisfosfonatos.

Recursos clínicos adicionais

Embora a indução mediada por bisfosfonatos de apoptose de osteoclastos não possa ser medida diretamente no contexto clínico, uma redução temporal nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (ou seja, produtos de degradação de amino e carboxila do tipo 1 colágeno no soro e urina) após o início do bisfosfonato é considerada um substituto razoavelmente confiável da eficácia e potência dos bisfosfonatos. A supressão máxima da reabsorção óssea ocorre dentro de aproximadamente 3 meses do início da terapia com bisfosfonatos orais administrados diariamente, semanalmente ou mensalmente e permanece aproximadamente constante com a continuação do tratamento.10-12 A reabsorção é suprimida mais rapidamente após a administração de bisfosfonato intravenoso (IV) do que após administração oral terapia com bisfosfonatos.

Como seria de esperar, a duração da supressão é largamente uma função da potência dos bisfosfonatos para a ligação da matriz mineral, tal que o bifosfonato mais potente, o ácido zoledrónico, numa dose de 4 mg13 ou 5 mg (a dose aprovada pela Food and Drug Administration). [FDA] para osteoporose), 14 efetivamente suprime marcadores bioquímicos de reabsorção óssea por até 1 ano em mulheres com osteoporose pós-menopáusica. Embora as meias-vidas biológicas precisas dos bisfosfonatos contendo nitrogênio atualmente utilizados permaneçam em debate em grande parte devido aos desafios técnicos necessários para determinar os níveis de bisfosfonatos na urina e soro, as estimativas para o potente alendronato de bifosfonatos sugerem uma meia vida biológica de mais de 10 anos após administração intravenosa em dose única.15

Uma característica crítica que rege a farmacologia clínica dos bifosfonatos é sua biodisponibilidade. Como classe, os bisfosfonatos são muito hidrofílicos. Consequentemente, eles são mal absorvidos do trato gastrointestinal após a administração oral (geralmente com absorção de <1% para uma dose oral), em vez de passar por transporte paracelular porque não são lipofílicos.16 Além disso, apenas cerca de 50% do medicamento absorvido é seletivamente retido no esqueleto, enquanto o restante é eliminado na urina sem ser metabolizado. A captação e retenção esquelética dependem principalmente de fatores do hospedeiro (função renal, taxa prevalente de renovação óssea e disponibilidade do local de ligação) e da potência do bifosfonato para a matriz óssea.12 A quantidade de bifosfonato retida após a administração oral ou IV varia amplamente, tanto entre os pacientes e em todas as condições clínicas e acredita-se que reflita principalmente as variações na renovação óssea.12

Um impedimento prévio para muitos pacientes prescritos terapia oral com bisfosfonatos foi o inconveniente associado com a administração oral diária (requerendo que os pacientes permaneçam em pé por 30 minutos e se abstenham de comer qualquer alimento 2 horas antes e pelo menos 30 minutos após a ingestão) e o relativamente comum associação com sintomas gastrointestinais. O desenvolvimento mais recente de preparações farmacologicamente equivalentes permitindo a administração oral uma vez por semana (alendronato ou risedronato) ou mesmo mensal (ibandronato ou risedronato) afetou profundamente o fornecimento de bisfosfonatos para a maioria dos pacientes para quem a conveniência (e assim a adesão à terapia) foi um problema e tem, de forma correspondente, maiores taxas de adesão.17,18 Além disso, a disponibilidade de preparações IV (pamidronato, ibandronato e ácido zoledrônico), que na maioria das situações clínicas exigem doses ainda menos freqüentes, eliminou os efeitos adversos gastrointestinais de alguns pacientes bifosfonatos orais, embora a taxa de reações de fase aguda caracterizada por sintomas semelhantes a gripe (febre baixa, mialgias e artralgias, ou cefaléia) esteja aumentada em pacientes que recebem tratamento com bisfosfonato por via oral em vez de por via oral. 14

Papel na prática clínica

Como já mencionado, os bisfosfonatos promovem a apoptose de osteoclastos ativamente envolvidos na degradação do mineral na superfície óssea. Consequentemente, os bisfosfonatos tornaram-se a terapia primária para o manejo de condições esqueléticas caracterizadas pelo aumento da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Essa reabsorção excessiva sustenta várias condições patológicas para as quais os bisfosfonatos são comumente usados, incluindo múltiplas formas de osteoporose (juvenil, pós-menopausa ou involucional [senil], induzida por glicocorticoide, induzida por transplante, induzida por imobilidade e relacionada à privação de andrógeno), Doença de Paget do osso, osteogênese imperfeita (OI), hipercalcemia e malignidade metastática ao osso.

Embora cada um dos bisfosfonatos contendo nitrogênio seja mais potente do que os bisfosfonatos não contendo nitrogênio, sua capacidade de suprimir a atividade dos osteoclastos (medida pelos marcadores bioquímicos do turnover ósseo) varia. Entretanto, se a supressão superior da renovação óssea é relevante para a prevenção de fraturas, ainda precisa ser determinada. De fato, dados sugerem que a adesão à terapia a longo prazo com bifosfonatos, em vez do bisfosfonato específico usado, é o fator mais importante na determinação da eficácia do tratamento para limitar o risco de fraturas. 19,20 Assim, estudos examinando a adesão à terapia com bisfosfonatos sugerem que preocupações com segurança e tempo de medicação, os médicos podem melhorar significativamente a aderência.21 Se a dosagem oral ou semanal de bifosfonatos leva a taxas mais altas de adesão à terapia, é atualmente desconhecido.

osteoporose

A condição clínica mais comum para a qual a terapia com bisfosfonatos é usada é a osteoporose, uma condição esquelética caracterizada pela resistência óssea comprometida, resultando em um risco aumentado de fratura. Como observado anteriormente, a osteoporose é uma doença clinicamente heterogênea com diversas origens, incluindo perda hormonal (pós-menopausa e de androgênios), iatrogênica (induzida por glicocorticóides e relacionada a transplante), física (imobilidade) e genética (por exemplo, juvenil e Associado a OI). Muitas vezes essas condições se sobrepõem dentro de pacientes individuais.

A osteoporose pós-menopáusica é caracterizada por um desequilíbrio entre a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos e a formação óssea mediada por osteoblastos, de modo que a reabsorção óssea é aumentada. Esse desequilíbrio relativo leva à diminuição da massa esquelética, deterioração da microarquitetura óssea e aumento do risco de fraturas. Durante as últimas décadas 2, a terapia com bisfosfonatos tornou-se a principal intervenção clínica para a osteoporose pós-menopausa, devido à capacidade dos bisfosfonatos para suprimir seletivamente a atividade dos osteoclastos e, assim, retardar a reabsorção óssea. Acredita-se que a redução da fratura e o aumento concomitante da densidade óssea geralmente observada com o uso de bisfosfonatos resultam de um declínio na freqüência de ativação de novas unidades de remodelamento formadas por osteoclastos, com relativa preservação (pelo menos inicialmente) da atividade dos osteoblastos. Como tal, a estabilização inicial e a retenção da conectividade trabecular permitem que a duração da deposição mineral secundária no arcabouço estrutural seja prolongada, aumentando assim a porcentagem de unidades estruturais ósseas que atingem um grau máximo de mineralização.22 Esse aumento no grau médio de A mineralização esquelética está subjacente tanto a melhorias na densidade óssea e reduções no risco de fratura após a terapia com bisfosfonatos.

É importante ressaltar que esse papel dos bisfosfonatos foi indiretamente apoiado pela interrupção precoce do braço de estrogênio e progesterona da Women's Health Initiative (WHI), devido à preocupação com o aumento das taxas de doença arterial coronariana e câncer de mama entre as mulheres que recebem terapia hormonal. Para a maioria dos profissionais e pacientes, os resultados da WHI limitaram efetivamente a prática de tratamento da osteoporose pós-menopáusica com terapia de reposição hormonal, apesar das fortes evidências fornecidas na WHI e em estudos anteriores de que o estrogênio é altamente eficaz na prevenção de fraturas.23

Entre os bisfosfonatos orais, tanto alendronato como risedronato foram conclusivamente demonstrados para reduzir o número de fraturas vertebrais e quadril vertebrais, 24 progressão de deformidades vertebrais, e perda de altura em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose.26 Ibandronato, desenvolvido mais recentemente e disponível em ambos preparações orais e IV, demonstrou reduzir apenas o risco de fractura vertebral, 24,27 embora as estimativas do tamanho da amostra utilizadas não permitissem poder suficiente para detectar um efeito nas fracturas não vertebrais ou da anca. A redução relativa do risco de fractura em locais vertebrais, da anca e não vertebrais em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose conhecida após anos 28 de tratamento com bifosfonatos é comparada na tabela.

As reduções na incidência de fraturas ocorrem antes de mudanças demonstráveis ​​(medidas pela absorciometria por raios-X de dupla energia [DXA]) na densidade mineral óssea (DMO), sugerindo que a estabilização da microarquitetura esquelética existente ou a diminuição da renovação óssea é suficiente para redução do risco de fratura.31 Daily o uso de alendronato em doses de 10 mg por até 10 anos foi bem tolerado e não foi associado com resultados adversos do esqueleto.32 Considerando que quase todos os ensaios de osteoporose em que a terapia com bisfosfonatos tem sido usada envolveram mulheres na pós-menopausa, ensaios gerais que examinaram homens com diagnóstico de baixa massa óssea ou osteoporose demonstraram respostas semelhantes à terapia com bisfosfonatos. 33-35

Na Extensão de Longo Prazo do Ensaio de Intervenção de Fratura, as mulheres pós-menopáusicas com baixa DMO do colo do fémur (mas não necessariamente com osteoporose definida por DXA) foram tratadas com alendronato diário durante 5 anos e depois aleatorizadas para receber alendronato ou placebo durante um período adicional de 5. As mulheres que descontinuaram a terapia com alendronato tiveram declínios estatisticamente significativos, embora clinicamente relativamente pequenos, na DMO e aumentos associados nos marcadores bioquímicos de turnover ósseo em comparação com as mulheres que continuaram a terapia.36 Importante: não foram encontradas diferenças significativas para fraturas não vertebrais ou todas as fraturas clínicas; no entanto, houve um risco ligeiramente maior (e estatisticamente significativo) de fraturas vertebrais clínicas no grupo placebo (risco absoluto, 2.9%), mas este não era um ponto final do estudo primário ou secundário. Estudos formais da cessação do alendronato com maior poder estatístico para avaliação da fratura após a interrupção como desfecho primário ou de outros bisfosfonatos ainda não estabeleceram que, para pelo menos alguns pacientes com osteoporose na pós-menopausa, um feriado medicamentoso poderia ser razoável após um período de terapia com bisfosfonatos .

Estudos iniciais usaram a dosagem diária de bifosfonatos; estudos mais recentes têm se concentrado em doses semanais (alendronato e risedronato) ou mensais (ibandronato e, mais recentemente, risedronato 37), regimes que se acredita terem equivalência farmacodinâmica à dosagem diária de cada medicamento. No entanto, todos os estudos até o momento utilizando terapia bifosfonato oral semanal ou mensal intermitente contaram com marcadores substitutos, como marcadores bioquímicos de reabsorção óssea ou alterações na DMO medidas por DXA, em vez de desfechos primários de fratura, para determinação da eficácia. Em contraste, o ensaio BONE, no qual o ibandronato oral foi administrado em dias alternados para doses de 12 a cada 3 meses, reduziu as fraturas vertebrais com dosagem intermitente, 30 embora este regime de dosagem não seja aprovado pelo FDA para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. No entanto, terapia semanal ou mensal intermitente é considerada biologicamente equivalente para a prevenção de fraturas e tornou-se o padrão de tratamento.

Mais recentemente, tanto o ibandronato como o ácido zoledrónico foram aprovados para administração IV para tratar a osteoporose pós-menopáusica. Enquanto o ibandronato é aprovado para administração trimestral, o ácido zoledrónico é aprovado para administração uma vez por ano. Durante o ano 3-Resultados de Saúde e Incidência Reduzida com Ácido Zoledrónico Uma vez Anual (HORIZON), a administração IV anual de ácido zoledrónico levou a diminuições significativas na redução vertebral (redução 70), na anca (redução 41%) e não vertebral (25 redução de%), com aumento significativo da DMO na coluna lombar, no quadril e no colo femoral.14 Além disso, a administração de ácido zoledrônico IV em dias 90 de reparo cirúrgico de fratura de quadril e anualmente a seguir demonstrou reduzir a incidência de qualquer nova fratura clínica por 35% e foi associada a uma redução de 28% na mortalidade.38 Além disso, em pacientes que foram tratados com alendronato semanal por pelo menos 1 ano, a mudança para o ácido zoledrônico anual não foi inferior à continuação do alendronato, mas administração anual foi preferida pelos pacientes.39 Se as preparações IV se tornarão formulações preferenciais de bisfosfonatos para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica ou af a fratura de quadril é desconhecida. No entanto, é evidente que a administração de bisfosfonato IV é particularmente útil se a aderência ou tolerância gastrointestinal for uma barreira à terapia oral ou se os pacientes preferirem a relativa conveniência da terapia com bisfosfonato IV.

Finalmente, vários estudos têm focado no momento ideal da terapia com bisfosfonatos para o tratamento da osteoporose em conjunto com outros agentes farmacológicos com atividade esquelética. Embora a combinação de um bisfosfonato com estrogênio ou com o modulador seletivo de receptor de estrogênio raloxifeno leve a um aumento ligeiramente maior na DMO do que o tratamento com um bisfosfonato isolado, nenhum dado de estudos clínicos sobre taxas de fratura suporta o uso rotineiro dessas combinações. doentes que receberam hormona paratiróide humana recombinante 40,41 – 1 completa (PTH) ou o fragmento PTN 84 – 1 (teriparatida) .34 – 42 Em geral, o tratamento anterior com bifosfonatos parece neutralizar a resposta do anabolismo anabólico induzida pela PTH, tal como concomitantemente tratamento com bisfosfonato e PTH ou teriparatida.44 Os efeitos anabólicos esqueléticos mais robustos são observados em pacientes que recebem tratamento inicial com PTH e são mantidos subsequentemente com terapia com bisfosfonatos.

Osteoporose induzida por glicocorticóide e associada a transplante

Enquanto os bisfosfonatos se tornaram a principal escolha terapêutica para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica, poucos reconhecem que a terapia com glicocorticóides leva à perda óssea. Um estudo recente descobriu que a maioria dos pacientes que recebem terapia com glicocorticóides a longo prazo não recebeu nem avaliação regular da DMO nem uma receita para qualquer medicação para tratamento da osteoporose.49 Inúmeros ensaios clínicos determinaram que os bisfosfonatos são altamente eficazes na limitação de perdas ósseas em pacientes recebendo glicocorticóides ou transplantes. . Trabalhos recentes demonstraram que, em doentes que receberam uma dose diária de pelo menos 7.5 mg de prednisona, o alendronato preveniu a perda óssea mais eficazmente do que o alfacalcidol análogo da vitamina D3.50 Além disso, em doentes tratados com glucocorticóides com alto risco de fractura, incluindo os com uma história de fraturas, aqueles com artrite reumatóide, ou aqueles que recebem altas doses de glicocorticóides, a terapia com bifosfonatos é custo-efetiva.

Por conseguinte, o risedronato foi aprovado nos Estados Unidos para a prevenção e tratamento da OIG e alendronato para o tratamento da OPIG. Ambos são mais eficazes quando a ingestão de cálcio e a ingestão de vitamina D são adequadas. Além disso, o tratamento IV com pamidronato ou ibandronato demonstrou limitar a perda óssea da terapia com glicocorticoides, embora nenhum dos dois seja aprovado para essa indicação. Notavelmente, vários estudos documentaram que tanto a terapia oral como a com bisfosfonato IV são capazes de limitar a perda óssea que freqüentemente ocorre com transplante sólido de órgãos ou transplante de medula óssea.

Finalmente, um estudo recente mostrou que pacientes com GIO tratados com teriparatida tiveram um aumento maior na DMO da coluna lombar e menos novas fraturas vertebrais do que os pacientes que receberam alendronato diariamente durante os meses 18.63 Se a teriparatida deve suplantar a terapia com bisfosfonatos como tratamento de escolha para pacientes com osteoporose estabelecida que estão recebendo terapia com glicocorticóides a longo prazo permanece desconhecida.

Osteoporose induzida por imobilidade e outras causas de perda óssea aguda

Pacientes imobilizados, como aqueles com lesão medular recente ou evento cerebrovascular, sofrem perda rápida de osso, levando a um risco substancialmente aumentado de fratura, hipercalcemia e freqüentemente nefrolitíase. Tanto o tratamento com 64 oral (alendronato) como com o bisfosfonato Xamxon (pamidronato) 65 demonstraram atenuar esta perda óssea e reduzir os marcadores bioquímicos de reabsorção óssea. No entanto, o número de ensaios clínicos realizados com esses dois medicamentos permanece pequeno. Assim, a incidência de fraturas, taxas de nefrolitíase e segurança a longo prazo ainda precisam ser determinadas.

Diferentemente da perda óssea generalizada que ocorre após a imobilização, a perda óssea periprotética localizada aguda com o afrouxamento do implante associado é uma complicação freqüente em pacientes submetidos à artroplastia total do quadril sem cimento. Tanto o alendronato 66 quanto o risedronato 67 atenuam essa perda óssea periprotética aguda do fêmur proximal, embora o efeito a longo prazo do tratamento com bifosfonatos na manutenção da integridade do implante ainda não tenha sido relatado.

Doença de Paget do Osso

Enquanto a osteoporose pós-menopausa é caracterizada por perda óssea generalizada por aumento da atividade osteoclástica, a doença óssea de Paget envolve 1 ou mais áreas de remodelação óssea desordenada, nas quais a reabsorção óssea acelerada mediada por osteoclastos é seguida por deposição óssea mediada por osteoblastos imperfeita.68 de tecido ósseo lamelar e lamelar malformado frequentemente resulta em dor, fraturas e deformidade grave, incluindo arqueamento de ossos longos com apoio de peso, aumento do crânio ou numerosas outras deformidades esqueléticas. Como a pedra angular da terapia para a doença óssea de Paget, os bisfosfonatos suprimem profundamente o aumento da reabsorção óssea subjacente à doença, geralmente levando à normalização dos níveis séricos de fosfatase alcalina usados ​​para monitorar a atividade da doença. Os bisfosfonatos orais (alendronato69 e risedronato70) e IV (pamidronato71 e o recentemente aprovado zoledrônico acid72) são todos aprovados pelo FDA para o tratamento da doença óssea de Paget e substituíram amplamente as terapias anteriores aprovadas pela FDA (bifosfonatos e calcitonina não contendo nitrogênio) porque sua capacidade de suprimir a atividade dos osteoclastos é superior.

Bifosfonatos na malignidade

Muitos cancros são osteotrópicos e metastizam para o esqueleto (incluindo mas não se limitando a malignidades primárias da mama, próstata, pulmão ou rim) ou crescem principalmente na medula óssea (mieloma múltiplo), onde este crescimento conduz frequentemente a hipercalcemia, severa dor óssea, destruição esquelética e fraturas patológicas. De fato, o esqueleto é o local mais comum de doença metastática, e 90% ou mais dos pacientes com câncer avançado desenvolvem lesões esqueléticas.73

Câncer de mama

Para pacientes com câncer de mama metastático ao osso, o tratamento com preparações IV de pamidronato, ácido zoledrônico 74-76, 77,78 e ibandronato 79 demonstrou aliviar substancialmente a dor esquelética e reduzir as complicações esqueléticas. Dos bisfosfonatos orais contendo nitrogênio, apenas o ibandronato (administrado em dose diária de 50 mg) tem sido eficaz na redução da dor óssea e na limitação das complicações esqueléticas do câncer de mama.80,81

Se o uso de bifosfonatos tem um papel adjunto no tratamento de mulheres com câncer de mama, mas nenhuma evidência de metástases esqueléticas é atualmente desconhecida, mas é sugerida pela descoberta provocativa de que mulheres com câncer de mama clinicamente limitado que receberam clodronato por 2 anos tiveram reduções estatisticamente significantes em desenvolvimento de metástases ósseas durante o tratamento com bifosfonatos, bem como reduções na mortalidade geral quando foram acompanhadas por 6 anos.82 Embora a terapia com bifosfonatos para mulheres que recebem tratamento hormonal do câncer de mama tenha recebido menos atenção, o importante papel de limitar a renovação óssea manter a integridade esquelética (particularmente entre mulheres na pré-menopausa em quem a deficiência farmacológica de estrogênio foi introduzida) foi mais recentemente avaliada. 83 Optimal bisphosphonate estratégias de manejo correspondentes a numerosos esquemas farmacológicos de ablação ovariana disponíveis ainda precisam ser determinados, embora zol Ácido edrónico (4 mg IV administrado a cada mês 6) Demonstrou-se recentemente que o 84 previne a perda óssea em mulheres na pré-menopausa que recebem terapêutica endócrina para o cancro da mama sensível a hormonas. Da mesma forma, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama dependente de hormônio precoce, demonstrou-se recentemente que o risedronato oral semanal previne a perda óssea em pacientes que recebem tratamento com inibidores da aromatase. 85

Câncer de próstata

O câncer de mama é caracterizado por lesões osteolíticas, mas metástases esqueléticas de câncer de próstata têm sido descritas como osteoblásticas. O papel do aumento da reabsorção óssea no câncer de próstata metastático foi recentemente reconhecido.86 Entre os bisfosfonatos, apenas o ácido zoledrônico demonstrou reduzir os eventos relacionados ao osso esquelético em homens com câncer de próstata refratário a hormônios, 87,88 com uma redução de risco absoluto de 11 % em 2 anos em comparação com placebo.

Tal como acontece com as mulheres que se submetem a ablação hormonal química, os homens com câncer de próstata hormônio-responsivo que recebem terapia de privação de andrógeno podem se beneficiar do uso criterioso de bisfosfonatos. Enquanto a terapia com pamidronato IV preveniu a perda óssea no quadril e coluna vertebral em homens com câncer de próstata não metastático que receberam terapia com agonista do hormônio liberador de gonadotrofina, 89 recentemente demonstrou que uma única dose anual de ácido zoledrônico IV levou a aumentos tanto na coluna como no quadril DMO (em vez dos declínios observados em pacientes que receberam placebo). Estes resultados demonstram que o tratamento anual com bisfosfonatos IV pode ser um complemento útil para manter a integridade esquelética em homens deprimidos com andrógenos e são semelhantes aos resultados obtidos com um esquema posológico mais frequente.90 O risedronato oral em uma dose diária de 91 mg também foi recentemente demonstrado para prevenir a perda de DMO no quadril e estar associada a um aumento de 2.5% na coluna lombar.4.9

Mieloma múltiplo

No mieloma múltiplo, a proliferação clonal de plasmócitos malignos dentro da cavidade da medula óssea resulta em osteólise e destruição do esqueleto, responsável por grande parte da morbidade associada à doença. Vários estudos mostraram que tanto o pamidronato como o ácido zoledrônico têm um importante papel paliativo na redução da incidência de hipercalcemia e eventos relacionados ao osso esquelético associados ao mieloma, colocando os bisfosfonatos IV no centro das terapias atuais para prevenir e tratar o mieloma associado. doença óssea. Presentemente, não existem dados que apoiem a terapêutica com bifosfonatos em doentes com mieloma latente, mieloma sem doença óssea associada ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado, nem a terapêutica oral com bifosfonatos é recomendada para o tratamento da doença óssea associada ao mieloma.

Dado que pacientes com mieloma múltiplo têm a maior incidência de ONJ entre todos os pacientes oncológicos que recebem terapia com bisfosfonatos, a escolha do bisfosfonato, dosagem e duração da terapia têm sido foco de considerável debate, acumulando diretrizes de prática clínica da American Society of Clinical. Oncology96 e, mais recentemente, uma declaração de consenso do Mayo Clinic Myeloma Group 97 com base em uma revisão abrangente da literatura em evolução. Na declaração consensual da Mayo, a infusão mensal de pamidronato (devido a um maior risco de ONJ em doentes tratados com ácido zoledrónico) foi favorecida, com a descontinuação após 2 anos se os doentes alcançassem a remissão e não necessitassem de tratamento adicional com mieloma. Se o tratamento ativo ainda for necessário, o pamidronato pode ser continuado em um horário reduzido a cada mês 3. Embora o Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma tenha concordado com a declaração de consenso da Mayo, o grupo sugeriu que a terapia com pamidronato poderia ser descontinuada após um ano 1 de remissão clínica e que um esquema de dosagem reduzido não foi indicado. aspecto importante da abordagem farmacológica da doença óssea do mieloma, permanecem dúvidas quanto ao seu uso ideal.

Outras malignidades

O uso de bisfosfonatos em outras malignidades menos freqüentemente metastáticas ao osso, como o carcinoma de células renais, demonstrou retardar o início e a progressão da doença esquelética, 99 sugerindo que pacientes com condições clínicas menos comumente acreditadas como afetando o esqueleto também podem se beneficiar do bifosfonato terapia. No momento, entretanto, dados limitados apóiam o uso rotineiro da terapia com bisfosfonatos para outras malignidades.

Terapia com Bisfosfonatos para Crianças

Embora os bisfosfonatos tenham sido usados ​​mais extensivamente em adultos, durante a década passada eles se tornaram a base da terapia para OI, um distúrbio esquelético hereditário caracterizado por massa óssea substancialmente diminuída e fragilidade severa, geralmente resultante de mutações nos genes do colágeno tipo I. Um regime desenvolvido pelo Glorieux 100 de pamidronato cíclico IV (administrado nos ciclos diários 3 a cada 2 a 4 meses com uma dose anual de 9 mg / kg) foi utilizado com maior êxito, conduzindo a um aumento de 88% na espessura cortical, aumento no volume ósseo trabecular, 46 e melhora substancial no estado funcional. Mais recentemente, vários estudos demonstraram que o alendronato oral também pode levar a aumentos substanciais na DMO e pode limitar as fraturas em crianças com OI.101-102 Embora o mecanismo preciso pelo qual os bisfosfonatos limitem as fraturas na OI seja desconhecido, análises histomorfométricas de amostras de biópsia óssea de pacientes com OI demonstram taxas aumentadas de renovação óssea resultantes do aumento de osteoclastos em relação à atividade dos osteoblastos, levando a uma perda total de osso em cada ciclo de remodelação.104 Ao inibir especificamente a reabsorção óssea mediada por osteoclastos, os bisfosfonatos presumivelmente permitem osteoblastos que formam osso mais tempo para promover a formação óssea, embora no cenário de matriz de colágeno anormal. De fato, análises histomorfométricas de amostras de biópsia da crista ilíaca de pacientes com OI que receberam terapia com pamidronato demonstraram aumento da espessura cortical e do número de trabéculas, mas nenhum aumento na espessura trabecular.105

Embora o tratamento com bisfosfonatos esteja bem estabelecido para crianças com OI, os dados são limitados quanto à eficácia e ao risco de dano quando os bisfosfonatos são usados ​​em crianças com osteoporose secundária a doenças crônicas (como fibrose cística, artrite reumatóide juvenil ou anorexia nervosa) ou naqueles Que tiveram queimaduras graves. Uma recente revisão sistemática da terapia com bisfosfonatos para crianças e adolescentes com osteoporose secundária concluiu que há pouca evidência disponível para apoiar os bisfosfonatos como terapia padrão, embora o tratamento por períodos de 3 anos ou menos pareça ser bem tolerado. 107 Estudos bem construídos são necessários Desenvolver diretrizes claras para diagnosticar e tratar todas as formas de osteoporose em crianças.108

Finalmente, dada a longa meia-vida esquelética dos bisfosfonatos e a evidência de que o pamidronato pode ser encontrado em amostras de urina até 8 anos após a administração, o tratamento 109 é recomendado quando se considera o tratamento com bifosfonatos para adolescentes ou meninas que atingirão a maturidade reprodutiva em uma década de tratamento. No momento, apenas dados anedóticos limitados avaliaram a segurança do pamidronato 110 a longo prazo ou outro tratamento com bifosfonatos durante o desenvolvimento fetal.

Os bisfosfonatos na prática clínica são utilizados para tratar a osteoporose, doença óssea de Paget, metástase óssea, mieloma múltiplo e outros problemas de saúde com ossos frágeis. Embora os bisfosfonatos sejam recomendados como um dos tratamentos de primeira linha para a osteoporose pós-menopausada, estudos anteriores já discutiram os efeitos adversos dessa classe de medicamento / medicação. É essencial que os pacientes conversem com o profissional de saúde sobre as opções de tratamento para seus ferimentos e / ou condições.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Preocupações Clínicas Associadas à Terapia com Bisfosfonatos

Osteonecrose da mandíbula

Entre potenciais eventos clínicos adversos associados ao uso de bisfosfonatos, nenhum recebeu maior atenção do que o ONJ. Como revisto por Woo et al, 111 quase todos os casos de ONJ (94%) foram descritos em pacientes que receberam altas doses de bisfosfonatos IV (principalmente ácido zoledrônico e pamidronato) para condições oncológicas. A prevalência em pacientes com mieloma variou de 7% a 10%, enquanto que até 4% de pacientes com câncer de mama desenvolveram ONJ.111,112 Mais recentemente, entretanto, um esquema de dosagem reduzido em pacientes com mieloma, em que o bisfosfonato IV foi administrado mensalmente para 1 ano e depois a cada 3 meses depois, foi demonstrado que diminuía a incidência de ONJ em comparação com infusões mensais de bifosfonatos.113

Enquanto a incidência de ONJ é estimada em 1 a 10 por 100 oncologia, o risco de ONJ parece ser substancialmente menor entre os pacientes que receberam terapia oral com bisfosfonatos para osteoporose, com uma incidência estimada de aproximadamente 1 em 10,000 para 1 em tratamento com 100,000 Embora esses fatores de risco associados sejam higiene oral deficiente, histórico de procedimentos odontológicos ou uso de prótese dentária e exposição prolongada a altas doses de bisfosfonato IV.114 Se a quimioterapia concomitante ou o uso de glicocorticóides leva a o risco aumentado de ONJ é desconhecido.115,116 Uma vez estabelecido, o cuidado com ONJ é amplamente favorável, com lavagens orais anti-sépticas, antibióticos e desbridamento cirúrgico limitado, conforme necessário, levando à cicatrização na maioria dos casos.117 Embora as diretrizes baseadas em evidências não tenham sido estabelecido para qualquer malignidade única ou bifosfonato, atenção cuidadosa à higiene dentária, incluindo uma cavidade oral É provável que o exame para questões dentárias ativas ou antecipadas, tanto antes do início do bifosfonato quanto durante todo o tratamento, seja de suma importância.

Embora o uso de bisfosfonatos e o desenvolvimento de ONJ tenham sido temporariamente associados, uma relação causal não foi identificada. Assim, apesar da crescente literatura científica que se desenvolveu desde que a associação entre a terapia com bisfosfonatos e a ONJ foi relatada pela primeira vez no 2003,119, muitas questões fundamentais permanecem sem resposta. Como um primeiro passo neste processo, uma força-tarefa reunida pela Sociedade Americana de Pesquisa Mineral e Óssea forneceu recentemente uma definição padronizada de ONJ como a presença de osso exposto na região maxilofacial que não cicatriza dentro de 8 semanas após a identificação por uma saúde 114 Devido à atual escassez de informações sobre a verdadeira incidência, fatores de risco e abordagem clínica tanto para a prevenção quanto para o tratamento, estudos pré-clínicos básicos e em animais, bem como ensaios clínicos bem planejados, são necessários para identificar pacientes em risco de desenvolvimento de ONJ e compreender melhor a associação entre a terapia com bisfosfonatos e ONJ.

Fibrilação atrial

Além da preocupação com o ONJ, outra preocupação com a terapia com bisfosfonatos, que surgiu recentemente, é a fibrilação atrial. No HORIZON Pivotal Fracture Trial, no qual os pacientes foram tratados anualmente com ácido zoledrônico IV, observou-se um aumento estatisticamente significativo na incidência de fibrilação atrial grave (definida como eventos que resultaram em hospitalização ou invalidez ou considerados fatais). A etiologia dessa anormalidade eletrofisiológica é desconhecida. Não se sabe se outras preparações de bisfosfonatos estão associadas a taxas aumentadas de fibrilação atrial, mas a recente análise post hoc de dados dos principais ensaios de intervenção FractureXVUMX e de um grande estudo de caso-controle baseado na população 14 sugere uma correlação entre a administração de alendronato e um ligeiro aumento incidência de fibrilação atrial, embora um estudo de caso-controle maior baseado na população não mostre evidências de aumento do risco de fibrilação atrial ou flutter com o uso de alendronato.120 Até o momento, preocupações com fibrilação atrial não parecem se estender a pacientes que recebem risedronato, 121 nem foi observada uma taxa aumentada de fibrilação atrial observada no HORIZON Recurrent Fracture Trial, no qual os pacientes receberam ácido zoledrônico IV após uma fratura de quadril.122 Claramente, mais estudos que examinam a possível relação entre o uso de bisfosfonatos e a fibrilação atrial são justificáveis, assim como discussões focadas entre médicos e pacientes ei atualmente administrado com ou considerando o início do tratamento com bisfosfonatos.

Oversuppression of Bone Turnover

Como os bisfosfonatos inibem a atividade dos osteoclastos, tem havido certa preocupação de que o tratamento prolongado com bifosfonatos leve ao “osso congelado”, caracterizado por super-supressão da remodelação óssea, capacidade prejudicada de reparar microfraturas esqueléticas e aumento da fragilidade esquelética. Embora tenham sido encontradas taxas aumentadas de microfraturas em cães tratados com doses elevadas de bifosfonatos, este achado não parece ser comum entre mulheres pós-menopáusicas com osteoporose tratadas com terapêutica oral ou com bifosfonato IV, 124 embora casos isolados de supressão óssea gravemente reprimida e fraturas associadas foram relatadas.22,125 Não obstante, a duração ideal da terapia com bifosfonatos para osteoporose pós-menopausa e quase todas as outras condições para as quais os bisfosfonatos são usados ​​permanece incerta.

Hipocalcemia

A hipocalcemia após a administração de bifosfonatos segue mais frequentemente infusão IV e pode ocorrer em pacientes com altas taxas de reabsorção óssea mediada por osteoclastos (como em pacientes com doença de Paget de osso128 ou uma substancial carga tumoral esquelética129), hipoparatireoidismo não reconhecido, 130 função renal prejudicada ou hipovitaminose D antes do tratamento. O tratamento com 131 é amplamente favorável, com suplementos de cálcio e vitamina D, conforme apropriado.

Resposta Inflamatória Aguda

Aproximadamente 10% a 30% de pacientes recebendo sua primeira infusão de bifosfonatos contendo nitrogênio sofrerão uma reação de fase aguda, mais comumente caracterizada por pirexia transitória com mialgias associadas, artralgias, cefaleia e sintomas semelhantes aos da gripe. Essa taxa diminui em mais da metade em cada infusão subseqüente, de tal forma que uma taxa de 2.8% foi encontrada após a terceira infusão no estudo HORIZON.14 Acredita-se que a resposta de fase aguda seja o resultado da produção de citocinas pró-inflamatórias pelo sangue periférico Células.132 O pré-tratamento com antagonistas ou antipiréticos do receptor de histamina pode reduzir a incidência e a gravidade dos sintomas entre os pacientes suscetíveis. Ocasionalmente os corticosteróides são benéficos.

Um efeito adverso relativamente raro da terapia com bisfosfonatos, do qual os médicos devem estar atentos, é a inflamação ocular (conjuntivite, uveíte, episclerite e esclerite). Esta complicação foi encontrada para ocorrer com a terapia oral e bisfosfonato IV. No maior estudo retrospectivo até o momento, uma incidência de aproximadamente 0.1% foi encontrada em pacientes tratados com risedronato oral.133 Felizmente, os sintomas oculares geralmente desaparecem dentro de algumas semanas após a descontinuação do bisfosfonato.

Dor Musculoesquelética Severa

Apesar de todas as preparações orais e bisfosfonatos IV listarem a dor musculoesquelética como um potencial efeito adverso em suas informações de prescrição, a FDA norte-americana emitiu recentemente um alerta destacando a possibilidade de dor musculoesquelética grave e incapacitante que pode ocorrer em qualquer momento após o início da terapia com bisfosfonatos.134 a dor musculoesquelética grave foi distinta da resposta de fase aguda descrita anteriormente. Menos do que os casos 120 foram reportados pelo 2002 tardio para o alendronato e no meio 2003 para o risedronato no total.135 Neste momento, os fatores de risco e a incidência deste efeito adverso são desconhecidos.

Outras complicações potenciais da terapia com bisfosfonatos

Outras complicações associadas ao uso de terapias orais e bisfosfonatos IV são bem reconhecidas. A irritação e a erosão esofágica podem ocorrer com a terapia com bisfosfonatos orais, particularmente em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico conhecida ou estenose esofágica. Manutenção rigorosa de uma postura ereta para 30 a 60 minutos após a ingestão com um copo cheio de água, dependendo do bisfosfonato oral, e o uso de preparações semanais em vez de diárias provavelmente limitará o risco de efeitos adversos. Para pacientes incapazes de tolerar os bisfosfonatos orais, as preparações IV (como observado anteriormente) são agora aprovadas pela FDA e não estão associadas à irritação gastroesofágica.

Doses de bifosfonatos e taxas de infusão devem ser ajustadas para pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Se usado em pacientes com valores de clearance de creatina menores que 30 mL / min, os bisfosfonatos devem ser usados ​​com cautela. Particularmente em pacientes que recebem preparações IV, os bisfosfonatos podem levar à rápida deterioração da função renal, provavelmente devido ao seu acúmulo local no rim. Para pacientes com insuficiência renal que recebem terapia com bisfosfonato IV, a função renal tanto antes quanto após a administração do medicamento deve ser determinada. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, os bifosfonatos orais raramente levam a uma deterioração adicional da função renal, provavelmente devido à sua má absorção no trato gastrointestinal e, portanto, à limitada biodisponibilidade de curto prazo.

Perguntas não resolvidas

Os bisfosfonatos foram e continuam sendo usados ​​para outras condições sem uma indicação aprovada pelo FDA para terapia. Como observado, estes incluem várias populações pediátricas com baixa massa óssea, fraturas incidentais e imobilidade prolongada. Muitas mulheres saudáveis ​​na pré-menopausa com osteopenia radiográfica ou osteoporose sem fraturas e mulheres na pós-menopausa com osteopenia, mas sem fraturas, agora recebem terapia com bifosfonatos. Até que novos estudos abordem essas importantes questões clínicas, é importante dizer a esses pacientes que atualmente não temos dados suficientes de ensaios clínicos bem controlados para determinar os benefícios ou riscos assumidos com essas intervenções farmacológicas.

Papel do Cálcio e da Vitamina D

Apesar das boas intenções de muitos profissionais em limitar as fraturas em seus pacientes instituindo a terapia com bifosfonatos, a importância de garantir a ingestão adequada de vitamina D e cálcio antes e após o início da terapia com bifosfato é freqüentemente negligenciada. A hipovitaminose D é comum entre muitas populações de pacientes que também são prescritas para terapia com bisfosfonatos e é particularmente comum em pacientes idosos que freqüentemente têm exposição solar limitada, ingestão dietética reduzida ou algum comprometimento renal. Essa deficiência ou deficiência de vitamina D limita a absorção dietética de cálcio, levando ao hiperparatireoidismo secundário e à perda de cálcio esquelético para manter a normocalcemia. Assim, entre mulheres idosas com osteoporose, a persistência do hiperparatireoidismo secundário embotou o aumento da DMO na coluna lombar em resposta ao alendronato semanal.138 Embora os dados atualmente disponíveis não ofereçam consenso sobre os níveis séricos ideais de 25-hidroxivitamina D, um nível de 30 ng / mL (75 nmol / L) ou mais é geralmente considerado adequado; a intoxicação por vitamina D ocorre apenas quando os níveis são superiores a 150 ng / ml (374 nmol / L) .139 Para uma revisão mais completa do papel da vitamina D na manutenção da saúde do esqueleto e recomendações para a reposição de vitamina D, consulte excelente revisão recente por Holick.139

Embora as diretrizes para a manutenção dos níveis ótimos de vitamina D tenham mudado substancialmente à medida que percebemos que a deficiência e a deficiência de vitamina D afetam uma proporção muito maior da população do que a reconhecida anteriormente, as recomendações para ingestão ótima de cálcio foram modificadas apenas levemente O painel concluiu que a ingestão ideal de cálcio é estimada em 1994.140 mg / d para mulheres na pré e pós-menopausa que recebem terapia de reposição de estrogênio e 1000 mg / d para mulheres na pós-menopausa que não recebem estrogênio. Estima-se que homens com idade inferior a 1500 precisem de 65 mg / d de cálcio e homens com idade superior a 1000 precisem de 65 mg / d.1500 Recomendações mais recentes da National Osteoporosis Foundation sugeriram ingestão de cálcio de 140 mg / d para homens e mulheres com menos de 1000 anos, com um aumento para 50 mg / d de 1200 anos em diante.50 Estas recomendações são consistentes com as do Food and Nutrition Board do Institute of Medicine.141 Outras recomendações para a ingestão de cálcio em crianças são detalhadas nas diretrizes do National Institutes of Health e Institute of Medicine.142

Conclusão

Desde a sua introdução na prática clínica, os bisfosfonatos transformaram o cuidado clínico de uma série de desordens esqueléticas caracterizadas por reabsorção óssea mediada por osteoclastos excessiva. Consequentemente, o uso informado e criterioso dos bisfosfonatos confere um benefício clínico claro para pacientes cuidadosamente selecionados que supera os riscos associados ao uso de bifosfonatos. A manutenção da ingestão adequada de cálcio e vitamina D é crucial para todos os pacientes que recebem terapia com bisfosfonatos.

Agradecimentos

Agradecemos a James M. Peterson pela ajuda com os números.

A preparação deste artigo foi apoiada pelo Mayo Career Development Award ao Dr. Drake.

O Dr. Khosla recebeu apoio de pesquisa da Procter & Gamble e atuou no conselho consultivo da Novartis.

Glossário

  • ATP - trifosfato de adenosina
  • DMO - densidade mineral óssea
  • DXA - absorciometria de raios X de dupla energia
  • FDA - Food and Drug Administration
  • OGIO - osteoporose induzida por glicocorticóides
  • HORIZON - Resultados de Saúde e Incidência Reduzida com Ácido Zoledrônico Uma vez Anualmente
  • IV - intravenosa
  • OI - osteogênese imperfeita
  • ONJ - osteonecrose da mandíbula
  • PPi - pirofosfato inorgânico
  • PTH - hormônio paratireoideo
  • WHI - Iniciativa de Saúde da Mulher

Notas de rodapé

reimpressões individuais deste artigo não estão disponíveis.

De acordo com o artigo acima, embora a utilização de bifosfonatos na prática clínica forneça aos profissionais de saúde novas opções de tratamento para distúrbios esqueléticos, mais pesquisas ainda são necessárias. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI). O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato pelo telefone 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

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Tópicos adicionais: Dor nas costas aguda

Dor nas costas é uma das causas mais prevalentes de incapacidade e perdeu dias de trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é o segundo motivo mais comum para visitas a consultórios, superado apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Tratamento de Quiropraxia com Dor no Quadril

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