Jejum e Câncer: Mecanismos Moleculares e Aplicação Clínica
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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Jejum e Câncer: Mecanismos Moleculares e Aplicação Clínica

Alessio Nencioni, Irene Caffa e Salvatore Cortellino Valter D. Longo

Resumo | A vulnerabilidade das células cancerosas à privação de nutrientes e sua dependência de metabólitos específicos são marcas emergentes do câncer. Dietas de jejum ou imitação de jejum (FMDs) levam a grandes alterações nos fatores de crescimento e nos níveis de metabólitos, gerando ambientes que podem reduzir a capacidade das células cancerígenas se adaptarem e sobreviverem, melhorando assim os efeitos das terapias contra o câncer. Além disso, o jejum ou as aftas aumentam a resistência à quimioterapia em células normais, mas não em células cancerígenas, e promovem a regeneração em tecidos normais, o que poderia ajudar a prevenir os efeitos colaterais prejudiciais e potencialmente letais dos tratamentos. Embora o jejum seja dificilmente tolerado pelos pacientes, estudos clínicos e de animais mostram que ciclos de febre aftosa de baixa caloria são viáveis ​​e seguros em geral. Diversos ensaios clínicos que avaliaram o efeito do jejum ou das DMFs em eventos adversos emergentes do tratamento e nos resultados de eficácia estão em andamento. Nós propomos que a combinação de FA com quimioterapia, imunoterapia ou outros tratamentos representa uma estratégia potencialmente promissora para aumentar a eficácia do tratamento, prevenir a aquisição de resistência e reduzir os efeitos colaterais.

Fatores relacionados à dieta e ao estilo de vida são determinantes-chave do risco de desenvolver câncer, com certos tipos de câncer sendo mais dependentes de hábitos alimentares do que outros.9. Consistente com essa noção, estima-se que a obesidade seja responsável por 14% a 20% de toda a mortalidade relacionada ao câncer nos Estados Unidos. States7, levando a orientações sobre nutrição e atividade física para reduzir o risco de desenvolvimento cancer6. Além disso, dada a propensão emergente das células cancerígenas, mas não dos tecidos normais, a desobedecer os sinais anti-crescimento (devido a mutações oncogênicas) e sua incapacidade de se adaptar adequadamente às condições de jejum 10, existe um interesse crescente na possibilidade de certas calorias Dieta -limitada também pode se tornar parte integral da prevenção do câncer e, talvez, do tratamento do câncer como um meio de aumentar a eficácia e a tolerabilidade dos agentes anticâncer11,12-11.

Embora na última década tenhamos testemunhado mudanças sem precedentes e avanços notáveis ​​no tratamento do câncer, continua a haver uma necessidade crucial de mais eficácia e, possivelmente, abordagens curativas para um tumores mas também, e igualmente importante, para estratégias para reduzir os efeitos colaterais dos tratamentos contra o câncer15,16. A questão dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) é um dos principais obstáculos na oncologia médica15,16. De fato, muitos pacientes com câncer experimentam efeitos colaterais agudos e / ou de longo prazo de tratamentos de câncer, que podem requerer hospitalização e tratamentos agressivos (como antibióticos, hematopoiético factores de crescimento transfusões de sangue) e afetam profundamente sua qualidade de vida (por exemplo, quimioterapia induzida neuropatia periférica) 16. Assim, estratégias efetivas de mitigação de toxicidade são garantidas e antecipadas para causar um grande impacto médico, social e econômico.

O jejum força as células saudáveis ​​a entrarem em um modo de divisão lenta e altamente protegido que as protege contra insultos tóxicos derivados de drogas anticâncer, enquanto sensibiliza diferentes tipos de células cancerígenas a essas terapêuticas11,12,17. Esta descoberta implica que uma única intervenção dietética poderia potencialmente ajudar a abordar aspectos diferentes e igualmente importantes da terapia do câncer.

Neste artigo, discutimos a lógica biológica de usar dietas de jejum ou de imitação de jejum (FMDs) para neutralizar os TEAEs, mas também para prevenir e tratar o câncer. Também ilustramos as ressalvas desta abordagem experimental 18,19 e os estudos clínicos publicados e em andamento nos quais o jejum ou as aflações por febre aftosa foram aplicadas em pacientes com câncer.

Resposta de jejum sistêmico e celular

O jejum leva a mudanças na atividade de muitas vias metabólicas associadas à mudança para um modo capaz de gerar energia e metabolitos usando fontes de carbono liberadas principalmente do tecido adiposo e em parte do músculo. As mudanças nos níveis de hormônios e metabólitos circulantes traduzem-se em uma redução na divisão celular e atividade metabólica de células normais e, finalmente, protegê-los de insultos quimioterápicos11,12. As células cancerígenas, ao desobedecer as ordens anti-crescimento ditadas por estas condições de fome, podem ter a resposta oposta das células normais e, portanto, tornam-se sensibilizadas para a quimioterapia e outras terapias contra o câncer.

Resposta sistêmica ao jejum

A resposta ao jejum é orquestrada em parte pelos níveis circulantes de glicose, insulina, glucagon, hormônio de crescimento (GH), IGF1, glicocorticóides. adrenalina. Durante uma fase inicial de pós-absorção, que tipicamente dura 6-24 horas, os níveis de insulina começam a diminuir e os níveis de glucagon aumentam, promovendo a degradação dos estoques de glicogênio hepático (que são exauridos após aproximadamente 24 horas) e a conseqüente liberação de glicose por energia.

O glucagon e baixos níveis de insulina também estimulam a quebra de triglicerídeos (que são armazenados principalmente no tecido adiposo) em glicerol e ácidos graxos livres. Durante o jejum, a maioria dos tecidos utiliza ácidos graxos como energia, enquanto o cérebro depende da glicose e de corpos cetônicos produzidos pelos hepatócitos (os corpos cetônicos podem ser produzidos a partir da acetil-CoA gerada pela β-oxidação de ácidos graxos ou de aminoácidos cetogênicos). Na fase cetogênica do jejum, os corpos cetônicos atingem concentrações na faixa milimolar, tipicamente começando após 2-3 dias a partir do início do jejum. Juntamente com glicerol e aminoácidos derivados de gordura, corpos cetônicos alimentam a gliconeogênese, que mantém os níveis de glicose em uma concentração de aproximadamente 4mM (70mg por dl), que é mais utilizada pelo cérebro.

Os glicocorticóides e a adrenalina também contribuem para direcionar as adaptações metabólicas jejum, ajudando a manter os níveis de açúcar no sangue e estimulando a lipólise20,21. Notavelmente, embora o jejum possa pelo menos temporariamente aumentar os níveis de GH (para aumentar a gliconeogênese e lipólise e diminuir a captação de glicose periférica), o jejum reduz os níveis de IGF1. Além disso, sob condições de jejum, a atividade biológica do IGF1 é restringida em parte por um aumento nos níveis de proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFBP1), que se liga ao IGF1 circulante e impede sua interação com o receptor22 da superfície celular correspondente.

Finalmente, o jejum diminui os níveis de leptina circulante, um hormônio predominantemente formado por adipócitos que inibe a fome, enquanto aumenta os níveis de adiponectina, o que aumenta a degradação de ácidos graxos 23,24. Assim, em conclusão, as características da resposta sistêmica dos mamíferos ao jejum são baixos níveis de glicose e insulina, altos níveis de glucagon e corpos cetônicos, baixos níveis de IGF1 e leptina e altos níveis de adiponectina.

Resposta Celular ao Jejum

A resposta das células saudáveis ​​ao jejum é evolutivamente conservada e confere proteção às células, e pelo menos nos organismos modelo, foi demonstrado que aumentam a expectativa de vida e a saúde. O IGF12,22,25 sinalização cascata é uma chave sinalização caminho envolvido na mediação dos efeitos do jejum no nível celular. Sob nutrição normal, o consumo de proteína e os níveis aumentados de aminoácidos aumentam os níveis de IGF1 e estimulam a atividade de AKT e mTOR, aumentando assim a síntese de proteínas. Vice-versa, durante o jejum, os níveis de IGF1 e diminuição da sinalização a jusante reduzem a inibição dos fatores de transcrição FOXO mediada por AKT e permite que esses fatores de transcrição transativem os genes, levando à ativação de enzimas como a oxigenase-hemoglobina 1 (HO1), superóxido dismutase ( SOD) e catalase com atividades antioxidantes e efeitos protetores32-34. Níveis elevados de glicose estimulam a proteína quinase A (PKA) sinalização, que regula negativamente o sensor mestre de energia AMPK (proteína ativada por AMPK) 35, que, por sua vez, previne a expressão do fator de transcrição de resistência ao estresse proteína de crescimento precoce 1 (Msn1 e / ou Msn2 em levedura) 4 .

O jejum e a restrição de glicose resultante inibem a atividade da PKA, aumentam a atividade da AMPK e ativam o EGR1 e, assim, alcançam os efeitos de proteção celular, incluindo aqueles no miocárdio 22,25,26. Por último, o jejum e as FMDs (veja abaixo a sua composição) também têm a capacidade de promover efeitos regenerativos (Caixa 1) por mecanismos moleculares, alguns dos quais foram implicados no câncer, tais como autofagia aumentada ou indução da atividade da sirtuina22,37-49.

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Abordagens dietéticas em câncer de febre aftosa

As abordagens alimentares baseadas em jejum que foram investigadas mais extensivamente em oncologia, tanto pré como clinicamente, incluem jejum de água (abstinência de todos os alimentos e bebidas, exceto água) e FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Tabela 1). Dados clínicos preliminares indicam que um jejum de pelo menos 48 horas pode ser necessário para alcançar efeitos clinicamente significativos em oncologia, como prevenir danos no DNA induzidos por quimioterapia em tecidos saudáveis ​​e ajudar a manter paciente qualidade de vida durante quimioterapia52,53,61.

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No entanto, a maioria dos pacientes se recusa ou tem dificuldades em completar o jejum de água, e os riscos potenciais de calorias estendidas e deficiência de micronutrientes associados a ele são difíceis de justificar. As DMFs são regimes dietéticos elaborados por médicos com baixas calorias (isto é, tipicamente entre 300 e 1,100kcal por dia), açúcares e proteínas que recriam muitos dos efeitos do jejum somente de água, mas com melhor adesão do paciente e redução do risco nutricional22,61,62. Durante uma febre aftosa, os pacientes geralmente recebem quantidades irrestritas de água, pequenas porções padronizadas de caldos vegetais, sopas, sucos, barras de nozes e chás de ervas, além de suplementos de micronutrientes. Num estudo clínico de ciclos mensais de 3 de uma DMF de dia 5 em indivíduos geralmente saudáveis, a dieta foi bem tolerada e reduziu a gordura corporal total e do tronco, a pressão arterial e os níveis de IGF162. Em ensaios clínicos oncológicos anteriores e em curso, o jejum ou as FA foram normalmente administrados a cada semana, por exemplo, em combinação com regimes de quimioterapia, e a sua duração variava entre 3 e 4 days1-5. É importante ressaltar que nenhum evento adverso grave (nível G52,53,58,61,63 ou superior, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos) foi relatado nestes estudos68.

Dietas cetogênicas

As dietas cetogênicas (KDs) são regimes dietéticos com teor calórico normal, alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos69,70. Em um KD clássico, a razão entre o peso de gordura e o peso combinado de carboidrato e proteína é 4: 1. É importante ressaltar que as drogas aftosas também são cetogênicas porque possuem alto teor de gordura e têm a capacidade de induzir elevações substanciais (≥0.5mmol por litro) nos níveis de corpos cetônicos circulantes. Em humanos, um KD também pode reduzir os níveis de IGF1 e insulina (em mais de 20% em relação aos valores basais), embora esses efeitos sejam afetados pelos níveis e tipos de carboidratos e proteínas na dieta 71. KDs podem reduzir os níveis de glicose no sangue, mas eles normalmente permanecem dentro da faixa normal (isto é,> 4.4mmol por litro) 71.

Notavelmente, KDs pode ser eficaz para prevenir o aumento de glicose e insulina que normalmente ocorre em resposta aos inibidores de PI3K, que foi proposto para limitar sua eficácia 72. Tradicionalmente, os KDs têm sido usados ​​no tratamento da epilepsia refratária, principalmente em crianças 69. Nos modelos de ratos, os KDs induzem efeitos anticancerígenos, particularmente no glioblastoma70,72-86. Estudos clínicos indicam que os KDs provavelmente não têm atividade terapêutica substancial quando usados ​​como agentes únicos em pacientes com câncer e sugerem que os benefícios potenciais dessas dietas devem ser buscados em combinação com outras abordagens, como quimioterapia, radioterapia, tratamentos antiangiogênicos, inibidores PI3K FMDs72,73.

KDs foram relatados para ter efeitos neuroprotetores em nervos periféricos e no hipocampo 87,88. No entanto, ainda não se sabe se os KDs também têm efeitos pró-degenerativos similares aos do jejum ou das FMDs (Box 1) e se os KDs também podem ser usados ​​para proteger os mamíferos vivos da toxicidade da quimioterapia. Notavelmente, os efeitos regenerativos do jejum ou das FMDs parecem ser maximizados pela mudança do modo de resposta à fome, que envolve a quebra de componentes celulares e a morte de muitas células, e o período de realimentação, no qual células e tecidos sofrem reconstruction22. Como os KDs não forçam a entrada em um modo de jejum, não promovem uma quebra importante dos componentes e tecidos intracelulares e não incluem um período de realimentação, é improvável que causem o tipo de regeneração coordenada observada durante a realimentação da febre aftosa.

Restrição de calorias

Enquanto a restrição calórica crônica (CR) e dietas deficientes em aminoácidos específicos são muito diferentes do jejum periódico, elas compartilham com o jejum e as FMDs uma restrição mais ou menos seletiva de nutrientes, e têm efeitos anticâncer81,89-112. O CR tipicamente envolve uma redução crônica da ingestão de energia a partir da ingestão padrão de calorias que permitiria a um indivíduo manter um peso normal de 20. É muito eficaz na redução de fatores de risco cardiovascular e incidência de câncer em organismos modelo, incluindo primatas30.

Entretanto, a RC pode causar efeitos colaterais, como alterações na aparência física, aumento da sensibilidade ao frio, redução da força, irregularidades menstruais, infertilidade, perda de libido, osteoporose, cicatrização mais lenta, obsessão alimentar, irritabilidade e depressão. Em pacientes com câncer, existem preocupações substanciais de que pode exacerbar a desnutrição e que inevitavelmente causará uma perda excessiva de massa corporal magra (18,113-116). CR reduz os níveis de glicose no sangue em jejum, embora eles permaneçam dentro da faixa normal114. Em humanos, o CR crônico não afeta os níveis de IGF1, a menos que uma restrição proteica moderada também seja implementada117.

Estudos mostram que, ao reduzir a sinalização mTORC1 em células de Paneth, CR aumenta sua função de células-tronco e também protege as células-tronco intestinais de danos no DNA, mas não se sabe se os efeitos pró-regenerativos em outros órgãos também são provocados pela RC. Assim, os dados disponíveis sugerem que o jejum e as FMDs criam um perfil metabólico, regenerativo e protetor que é distinto e provavelmente mais potente que aquele provocado por um KD ou CR.

Jejum e febre aftosa em terapia: efeitos nos níveis de hormônios e metabólitos

Muitas das alterações nos níveis de hormônios e metabólitos circulantes que são tipicamente observados em resposta ao jejum têm a capacidade de exercer efeitos antitumorais (isto é, níveis reduzidos de glicose, IGF1, insulina e leptina e níveis aumentados de adiponectina) 23,120,121 e / ou para proteger os tecidos saudáveis ​​dos efeitos colaterais (isto é, níveis reduzidos de IGF1 e glicose). Como os corpos cetônicos podem inibir as histonas desacetilases (HDACs), o aumento dos corpos cetônicos induzido pelo jejum pode ajudar a retardar o crescimento do tumor e promover a diferenciação através de mecanismos epigenéticos122.

No entanto, o acetoacetato do corpo cetona foi mostrado para acelerar, em vez de reduzir, o crescimento de certos tumores, como melanomas com BRAF123 mutado. Aquelas alterações para as quais há a mais forte evidência de um papel nos efeitos benéficos do jejum e das FA contra o câncer são as reduções nos níveis de IGF1 e glicose. No nível molecular, o jejum ou a febre aftosa reduzem as cascatas de sinalização intracelular, incluindo a sinalização de IGF1R-AKT-mTOR-S6K e AMPc-PKA, aumentam a autofagia, ajudam as células normais a resistir ao estresse e promovem imunidade contra o câncer25,29,56,124

Resistência Diferencial ao Estresse: Aumentando a Tolerabilidade à Quimioterapia

Alguns ortólogos de oncogene de levedura, como Ras e Sch9 (ortólogo funcional de mamíferos S6K), são capazes de diminuir a resistência ao estresse em organismos modelo27,28. Além disso, mutações que ativam IGF1R, RAS, PI3KCA ou AKT, ou que inativam PTEN, estão presentes na maioria dos cânceres humanos10. Juntos, isso levou à hipótese de que a inanição causaria efeitos opostos no câncer versus células normais em termos de sua capacidade de resistir a estressores celulares, incluindo quimioterápicos. Em outras palavras, a fome pode levar a um diferencial resistência ao estresse (DSR) entre células normais e cancerosas.

De acordo com a hipótese DSR, as células normais respondem à inanição pela regulação negativa da proliferação associada e biogênese do ribossomo e / ou genes de montagem, o que força as células a entrarem no modo de auto-manutenção e as protege dos danos causados ​​pela quimioterapia, radioterapia e outros agentes tóxicos. Em contraste, nas células cancerígenas, esse modo de auto-manutenção é prevenido através de alterações oncogênicas, que causam inibição constitutiva das vias de resposta ao estresse (Fig. 12). Consistente com o modelo de DSR, fome a curto prazo ou a exclusão de proto-oncogene homólogos (isto é, Sch9 ou ambos Sch9 e Ras2) aumentaram a proteção de Saccharomyces cerevisiae contra o estresse oxidativo ou drogas quimioterápicas em até 100 vezes em comparação com células de levedura que expressam o oncogene constitutivamente ativo contrapartida Ras2val19.

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Obtiveram-se resultados semelhantes em culas de mamero: exposio a culas glia de ratinho primias protegidas com meio de baixa glucose contra toxicidade de perido de hidrogio ou ciclofosfamida (um quimioteraptico prooxidante) mas n protegeram linhas celulares de glioma de murganho e neuroblastoma de ratinho, rato e humano. Consistente com estas observações, um dia 2 jejum efetivamente aumentou a sobrevida de camundongos tratados com alta dose de etoposide em comparação com ratos não-jejuados e aumentou a sobrevivência do neuroblastoma aloenxerto camundongos em comparação com camundongos sem tumor 12.

Estudos subseqüentes descobriram que a redução da sinalização de IGF1 em resposta ao jejum protege glia e neurônios primários, mas não células de glioma e neuroblastoma, de ciclofosfamida e de compostos pró-oxidativos e protege fibroblastos embrionários de rato de doxorrubicina29. Camundongos deficientes em IGF1 (LID) hepáticos, animais transgênicos com deleção do gene Igf1 condicional do fígado que exibem uma redução de 70-80% nos níveis circulantes de IGF1 (níveis semelhantes aos obtidos por um 72-fast em camundongos) 29,125, foram protegidos contra três de quatro drogas quimioterápicas testadas, incluindo a doxorrubicina.

Estudos histológicos mostraram sinais de miopatia cardíaca induzida pela doxorrubicina em apenas camundongos tratados tratados com doxorrubicina, mas não em camundongos LID. Em experimentos com animais portadores de melanoma tratados com doxorrubicina, não houve diferença em termos de progressão da doença entre camundongos controle e camundongos LID, indicando que as células cancerígenas não estavam protegidas da quimioterapia por níveis reduzidos de IGF1. No entanto, novamente, camundongos LID portadores de tumor exibiram uma notável vantagem de sobrevivência em comparação com os animais de controle, devido à sua capacidade de suportar a toxicidade da doxorrubicina 29. Assim, no geral, esses resultados confirmaram que a baixa regulação do IGF1 é um mecanismo chave pelo qual o jejum aumenta a tolerabilidade à quimioterapia.

Tanto a dexametasona como os inibidores da mTOR são amplamente utilizados no tratamento do câncer, seja devido à sua eficácia como anti-eméticos e antialérgicos (isto é, corticosteróides) ou pela sua antitumoral propriedades (isto é, corticosteróides e inibidores de mTOR). No entanto, um dos seus principais e frequentes efeitos secundários limitantes hiperglicemia. Consistente com a noção de que o aumento da glicose - cAMP - PKA sinalização reduz a resistência à toxicidade dos medicamentos quimioterapêuticos12,26,126, ambos dexametasona A rapamicina aumenta a toxicidade da doxorrubicina em cardiomiócitos e camundongos26. Curiosamente, foi possível reverter essa toxicidade, reduzindo os níveis de glicose circulante através de injeções de jejum ou insulina 26.

Essas intervenções reduzem a atividade da PKA enquanto aumentam a atividade da AMPK e, portanto, ativam o EGR1, indicando que a sinalização de cAMP-PKA medeia o DSR induzido pelo jejum via EGR1 (ref. 26). O EGR1 também promove a expressão de peptídeos cardioprotetores, como o peptídeo natriurético atrial (ANP) e o peptídeo natriurético tipo B (BNP) no tecido cardíaco, o que contribui para a resistência à doxorrubicina. Além disso, o jejum e / ou a febre aftosa podem proteger os camundongos da cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina aumentando a autofagia, o que pode promover a saúde celular pela redução da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pela eliminação de mitocôndrias disfuncionais e pela remoção de agregados tóxicos.

Além de reduzir a toxicidade induzida pela quimioterapia nas células e aumentar a sobrevida de camundongos tratados com quimioterapia, os ciclos de jejum induzem a regeneração da medula óssea e previnem a imunossupressão causada pela ciclofosfamida em uma forma relacionada à PKA e à forma relacionada ao IGF125. Assim, resultados pré-clínicos convincentes indicam o potencial do jejum e das DMFs para aumentar a tolerância à quimioterapia e evitar efeitos colaterais importantes. Como os dados clínicos iniciais dão mais apoio a esse potencial, esses estudos pré-clínicos constroem uma forte justificativa para a avaliação de DMFs em ensaios clínicos randomizados com TEAEs como desfecho primário.

Sensibilização Diferencial por Estresse: Aumentando a Morte de Células Câncer

Se usado sozinho, a maioria das intervenções dietéticas, incluindo o jejum e a febre aftosa, têm efeitos limitados contra a progressão do câncer. De acordo com a hipótese do diferencial de sensibilização ao estresse (DSS), a combinação de jejum ou febre aftosa com um segundo tratamento é muito mais promissora com o 11,12. Esta hipótese prevê que, enquanto as células cancerígenas são capazes de se adaptar às concentrações limitadas de oxigênio e nutrientes, muitos tipos de células cancerígenas não são capazes de realizar mudanças que permitam a sobrevivência no ambiente deficiente em nutrientes e tóxicos gerados pela combinação de quimioterapia e jejum. , por exemplo. Primeiros experimentos em câncer de mama, melanoma Células de glioma encontraram um aumento paradoxal na expressão de genes associados à proliferação ou da biogênese do ribossomo e genes assembly em resposta ao jejum 11,12. Tais mudanças foram acompanhadas por ativação inesperada de AKT e S6K, uma propensão a gerar dano a EROs e ao DNA e uma sensibilização aos medicamentos que danificam o DNA (via DSS) 11.

Consideramos uma resposta inadequada das células cancerígenas às condições alteradas, incluindo a redução do IGF1 e os níveis de glicose causados ​​pelo jejum ou pelas FAs como um mecanismo chave subjacente à doença. antitumoral propriedades dessas intervenções dietéticas e sua potencial utilidade para separar os efeitos dos tratamentos anticâncer em células normais versus malignas 11,12 (Fig. 1). De acordo com a hipótese DSS, os ciclos periódicos de jejum ou de FMDs são suficientes para retardar o crescimento de muitos tipos de tumor células, variando de linhagens de células tumorais sólidas a células de leucemia linfoides, no camundongo e, mais importante, para sensibilizar células cancerosas a quimioterápicos, radioterapia e inibidores de tirosina quinase (TKIs) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128.

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Ao reduzir a disponibilidade de glicose e aumentar a β-oxidação de ácidos graxos, o jejum ou as FA também podem promover uma mudança da glicólise aeróbica (efeito Warburg) para a fosforilação oxidativa mitocondrial em células cancerígenas, necessária para sustentar o crescimento de células cancerígenas no ambiente mais pobre em nutrientes50 (Fig. 2) Essa troca leva ao aumento da produção de ROS11 como resultado do aumento da atividade respiratória mitocondrial e também pode envolver uma redução no potencial redox celular devido à diminuição da síntese de glutationa a partir da glicólise e da via das pentoses fosfato50. O efeito combinado do aumento de ERO e redução da proteção antioxidante aumenta o estresse oxidativo nas células cancerígenas e amplifica a atividade dos quimioterápicos. Notavelmente, porque uma alta atividade glicolítica demonstrada pela alta produção de lactato é preditiva da agressividade e propensão metastática em vários tipos de câncer, os efeitos anti-Warburg do jejum ou da febre aftosa têm o potencial de ser particularmente efetivos contra cânceres agressivos e metastáticos.

Além de uma mudança no metabolismo, o jejum ou a febre aftosa provocam outras alterações que podem promover o DSS nas células cancerosas pancreáticas. O jejum aumenta os níveis de expressão de equilibrativo transportador de nucleosídeo 1 (ENT1), o transportador de gemcitabina através da membrana plasmática, levando a uma melhor atividade desta droga128. Em células de câncer de mama, o jejum provoca a modificação de REV2, uma DNA polimerase mediada por SUMO3 e / ou SUMO1, uma proteína de ligação p53127. Esta modificação reduz a capacidade do REV1 de inibir o p53, levando ao aumento da transcrição mediada pelo p53 de genes pró-apoptóticos e, em última instância, ao desaparecimento da célula cancerígena (Fig. 2). O jejum tamb aumenta a capacidade de TKIs comummente administrados para parar o crescimento e / ou morte das culas cancerosas por refor da inibio da sinalizao de MAPK e, desse modo, bloqueando a express gica dependente do factor de transcrio E2F mas tamb reduzindo a incorporao de 17,54.

Finalmente, o jejum pode regular positivamente o receptor de leptina e seu downstream sinalização através do domínio proteína PR / SET 1 (PRDM1) e assim inibir o início e reverter a progressão de células B e células linfoblásticas agudas leucemia (TODOS), mas não de mielóide aguda leucemia (AML) 55. Curiosamente, um estudo independente demonstrou que os precursores de células B exibem um estado de restrição crônica na glicose e no suprimento de energia imposto pelos fatores de transcrição PAX5 e IKZF1 (ref. 130). Mutações nos genes que codificam estas duas proteínas, que estão presentes em mais de 80% dos casos de células pré-células B, mostraram aumentar os níveis de captação de glicose e ATP. No entanto, a reconstituição de PAX5 e IKZF1 em células preB-ALL levou a uma crise de energia e morte celular. Em conjunto com o estudo anterior, este trabalho indica que a ALL pode ser sensível à restrição de nutrientes e energia imposta pelo jejum, possivelmente representando um bom candidato clínico para testar a eficácia do jejum ou da febre aftosa.

Notavelmente, é provável que muitos tipos de células cancerígenas, incluindo o AML29, possam adquirir resistência contornando as alterações metabólicas impostas pelo jejum ou pelas FA, uma possibilidade que é ainda aumentada pela heterogeneidade metabólica que caracteriza muitos tipos de câncer129. Assim, uma meta importante para o futuro próximo será identificar os tipos de câncer mais suscetíveis a esses esquemas dietéticos por meio de biomarcadores. Por outro lado, quando combinado com terapias padrão, o jejum ou as DMFs raramente resultaram na aquisição de resistência em modelos de camundongos com câncer, e a resistência ao jejum combinada à quimioterapia também é incomum em estudos in vitro, ressaltando a importância de identificar terapias que quando combinados com FMDs, resultam em efeitos tóxicos potentes contra as células cancerígenas, com toxicidade mínima para as células e tecidos normais11,17,50,55-57,59,124.

Melhoria da imunidade antitumoral por jejum ou febre aftosa

Dados recentes sugerem que o jejum ou a febre aftosa por si mesmos, e em maior extensão quando combinados com a quimioterapia, desencadeiam a expansão de progenitores linfóides e promovem tumor ataque imune via mecanismos diferentes25,56,60,124. Uma FMD reduziu a expressão de HO1, uma proteína que confere proteção contra o dano oxidativo e a apoptose, em células cancerígenas in vivo, mas aumentou a expressão de HO1 em células normais124,131. A regulação negativa de HO1 em células cancerígenas mede a quimiossensibilização induzida por FMD aumentando a citotoxicidade CD8 + dependente de linfócitos que se infiltram no tumor, o que pode ser facilitado pela regulação negativa de células T reguladoras124 (Fig. 2). Outro estudo, que confirmou a capacidade do jejum ou de drogas afins e miméticos de RC para melhorar a vigilância imunológica anticâncer, implica que os efeitos anticancerígenos do jejum ou de febre aftosa podem se aplicar a cânceres autofágicos competentes, mas não deficientes em autofagia, 56. Finalmente, um estudo recente de jejum de dias alternados para 2 semanas em um modelo de câncer de cólon de rato mostrou que, ativando a autofagia em células cancerígenas, o jejum regula a expressão de CD73 e consequentemente diminui a produção de adenosina imunossupressora pelas células cancerosas60. Por fim, a baixa regulação do CD73 por meio do jejum demonstrou impedir o deslocamento dos macrófagos para um fenótipo imunossupressor M2 (Fig. 2). Com base nesses estudos, é interessante especular que as FAs possam ser particularmente úteis em vez de ou em combinação com inibidores do checkpoint imunológico, vacinas contra o câncer ou outras drogas que antitumoral imunidade, incluindo alguns quimioterapicos convencionais133.

Dietas anticâncer em modelos de ratos

No geral, os resultados de estudos pré-clínicos de jejum ou de febre aftosa em modelos de câncer animal, incluindo modelos de câncer metastático (Tabela 2), mostram que o jejum periódico ou as FAs alcançam efeitos anticancerígenos pleiotrópicos e potencializam a atividade de quimioterápicos e TKIs enquanto exercem efeitos protetores e regenerativos. em vários órgãos22,25. Conseguir os mesmos efeitos sem jejum e / ou FMDs exigiria primeiro a identificação e depois o uso de múltiplos fármacos eficazes, dispendiosos e frequentemente tóxicos e provavelmente não teria a vantagem de induzir uma proteção celular saudável. Vale ressaltar que, em pelo menos dois estudos, o jejum combinado à quimioterapia provou ser a única intervenção capaz de alcançar regressões completas do tumor ou a sobrevida em longo prazo em uma fração consistente dos animais tratados11,59

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KDs crônicos também mostram tumor efeito de retardamento do crescimento quando utilizado em monoterapia, particularmente em modelos de ratos com câncer cerebral77,78,80-82,84,134. Gliomas em camundongos mantidos em KD crônica reduziram a expressão do marcador de hipóxia 9 e do fator indutor de hipoxia 1α, diminuição da ativação do fator nuclear κB e redução da expressão do marcador vascular (isto é, receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2, metaloproteinase da matriz 2 e vimentina) 86. Em um modelo de glioma intracraniano em camundongos, camundongos alimentados com um KD exibiram reativo a tumores respostas imunes inatas e adaptativas que foram primariamente mediadas por células T CD8 + 79. KDs foram mostrados para melhorar a atividade da carboplatina, ciclofosfamida e radioterapia em glioma, câncer de pulmão modelos de camundongos com neuroblastoma73 – 75,135. Além disso, um estudo recente mostra que um KD pode ser muito útil em combinação com inibidores da PI3K72. Ao bloquear a insulina sinalização, estes agentes promovem a degradação do glicogênio no fígado e previnem a captação de glicose no músculo esquelético, o que leva a transientes hiperglicemia e a uma liberação compensatória de insulina do pâncreas (fenômeno conhecido como 'feedback de insulina'). Por sua vez, aumentar nos níveis de insulina, que podem ser prolongados, particularmente em pacientes com resistência à insulina, reativam PI3K – mTOR sinalização in tumores, limitando assim fortemente o benefício dos inibidores de PI3K. Demonstrou-se que um KD é muito eficaz na prevenção do feedback da insulina em resposta a esses fármacos e melhora sua atividade anticancerígena no camundongo. Finalmente, de acordo com um estudo em um modelo de caquexia induzida por tumor murino (tumores MAC16), os KDs poderiam ajudar a prevenir a perda de massa corporal gorda e sem gordura em pacientes com câncer85.

CR reduz a tumorigênese em modelos genéticos de câncer de camundongo, modelos de camundongos com tumorigênese espontânea e modelos de camundongos cancerígenos cancerígenos, bem como em macacos91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. Por outro lado, um estudo descobriu que a RC a partir da meia-idade na verdade aumenta a incidência de neoplasias de células plasmáticas em camundongos C57Bl / 6139. No entanto, no mesmo estudo, CR também estendeu o tempo de vida máximo em aproximadamente 15%, e o aumento observado na incidência de câncer foi atribuído ao aumento da longevidade de camundongos submetidos a CR, a idade em que tumor-rolamento ratos submetidos a CR morreram e a porcentagem de tumor-rolamento ratos submetidos a CR que morreram. Assim, os autores concluíram que a RC provavelmente retarda a promoção e / ou progressão dos cânceres linfoides existentes. Uma metanálise comparando CR crônica com RC intermitente em termos de sua capacidade de prevenir o câncer em roedores concluiu que a RC intermitente é mais efetiva em modelos de camundongos geneticamente modificados, mas é menos efetiva em modelos de ratos quimicamente induzidos90. CR foi mostrado para retardar tumor crescimento e / ou estender a sobrevivência do rato em vários modelos de ratos com câncer, incluindo câncer de ovário e pâncreas, 140,94 e neuroblastoma 81.

Importante, CR melhorou a atividade do tratamento antineoplásico em vários modelos de câncer, incluindo a atividade de um anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contra câncer de próstata141, ciclofosfamida contra células de neuroblastoma135 e inibição de autofagia em xenoenxertos de HRAS-G12Vtransformou células epiteliais renais de camundongos imortais de recém-nascidos100. No entanto, a RC ou a DK em combinação com terapias antineoplásicas parecem ser menos eficazes que o jejum. Um estudo em ratinhos descobriu que, em contraste com o jejum isolado, o RC isolado não foi capaz de reduzir o crescimento de GL26 de glutões subcutâneos em crescimento e que, novamente, em contraste com o jejum a curto prazo, o CR não aumentou a actividade da cisplatina contra o cancro subcutâneo da mama 4T1. tumours51. No mesmo estudo, o jejum também se mostrou substancialmente mais eficaz que o CR e um KD no aumento da tolerabilidade do doxorrubicina 51. Embora o jejum ou uma febre aftosa, o CR e um KD provavelmente atuem e modulem a sobreposição sinalização vias, jejum ou febre aftosa provavelmente afeta tais mecanismos de uma forma mais drástica durante uma fase aguda intensa de duração máxima de alguns dias.

A fase de realimentação poderia então favorecer a recuperação da homeostase de todo o organismo, mas também ativar e revigorar mecanismos que possam promover o reconhecimento e remoção do tumor e regenerar as células saudáveis. CR e DK são intervenções crônicas que são capazes de apenas moderadamente reprimir a via de detecção de nutrientes, possivelmente sem atingir certos limites necessários para melhorar os efeitos de drogas anticâncer, enquanto impõe uma grande carga e muitas vezes uma perda de peso progressiva. A RC e a DK como regimes dietéticos crônicos em pacientes com câncer são difíceis de implementar e provavelmente apresentam riscos à saúde. A RC provavelmente levaria a perda grave de massa corporal magra e à redução dos hormônios esteróides e possivelmente da função imune 142. Os KDs crônicos também estão associados a efeitos colaterais semelhantes, embora menos graves, a 143. Assim, ciclos periódicos de jejum e febre aftosa com duração inferior a 5 dias aplicados em conjunto com terapias padrão têm um alto potencial para melhorar o tratamento do câncer e, ao mesmo tempo, reduzir seus efeitos colaterais. Notavelmente, será importante estudar o efeito da combinação de FMDs periódicas, KDs crônicas terapias padrão, particularmente para o tratamento de cânceres agressivos, como o glioma.

Jejum e febre aftosa na prevenção do câncer

Estudos epidemiológicos e estudos em animais, incluindo macacos 108,109,144, e humanos dão suporte à noção de que a CR crônica e o jejum periódico e / ou uma febre aftosa podem ter efeitos preventivos do câncer em humanos. No entanto, o CR dificilmente pode ser implementado na população em geral devido a questões de conformidade e possíveis efeitos colaterais do 115. Assim, enquanto as recomendações baseadas em evidências de alimentos para preferir (ou evitar), bem como recomendações de estilo de vida para reduzir o risco de câncer estão se estabelecendo, o objetivo agora é identificar e, possivelmente, padronizar regimes alimentares periódicos bem tolerados com baixa ou nenhuma efeitos colaterais e avaliar sua eficácia preventiva do câncer em estudos clínicos.

Como discutido anteriormente, os ciclos de febre aftosa causam downregulation de IGF1 e glicose e suprarregulação de IGFBP1 e corpos cetônicos, que são mudanças similares àquelas causadas pelo próprio jejum e são biomarcadores da resposta em jejum 22. Quando os ratinhos C57Bl / 6 (que se desenvolvem tumores, principalmente linfomas, à medida que envelhecem) foram alimentados com uma febre aftosa para 4 dias duas vezes por mês, começando na meia idade e uma dieta ad libitum no período entre ciclos de febre aftosa, a incidência de neoplasmas foi reduzida de aproximadamente 70% em camundongos dieta para aproximadamente 40% em camundongos no grupo de febre aftosa (uma redução geral de 43%) 22. Além disso, a febre aftosa adiou por mais de 3 meses a ocorrência de mortes relacionadas com o neoplasma, e o número de animais com múltiplas lesões anormais foi mais de três vezes maior no grupo de controlo do que nos ratos com febre aftosa, indicando que muitos tumores nos camundongos da febre aftosa eram menos agressivos ou benignos.

Um estudo anterior de jejum em dias alternados, que foi realizado em ratos de meia-idade por um total de meses 4, também descobriu que o jejum reduziu a incidência de linfoma, levando-o de 33% para camundongos controle a 0% animais) 145, embora por causa da curta duração do estudo, não se sabe se este regime de jejum impediu ou simplesmente retardou a tumor início. Além disso, o jejum em dias alternados impõe 15 dias por mês de jejum completo somente com água, enquanto que na experiência de febre aftosa descrita acima, os ratos foram colocados em uma dieta que forneceu uma quantidade limitada de alimentos por apenas 8 dias por mês. Em humanos, os ciclos 3 de uma dia 5 FMD uma vez por mês mostraram reduzir a obesidade abdominal e os marcadores de inflamação, bem como os níveis de IGF1 e glicose em indivíduos com níveis elevados destes marcadores, indicando que o uso periódico de uma febre aftosa poderia potencialmente efeitos preventivos para cancros relacionados com a obesidade ou relacionados com a inflamação, mas também outros, em humanos, como foi demonstrado para os ratos 62.

Portanto, os resultados promissores dos estudos pré-clínicos combinados com os dados clínicos sobre o efeito de uma febre aftosa em fatores de risco para associado ao envelhecimento As doenças infecciosas, incluindo o cancer 62, dão suporte a futuros estudos randomizados sobre as FAs como uma ferramenta possivelmente eficaz para prevenir o câncer, assim como outras doenças. associado ao envelhecimento condições crônicas, em humanos.

Aplicabilidade Clínica em Oncologia

Quatro estudos de viabilidade de jejum e febre aftosa em pacientes submetidos a quimioterapia foram publicados a partir de hoje 52,53,58,61. Em uma série de casos de 10 pacientes diagnosticados com vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, próstata, ovário, útero, pulmão e esôfago, que jejuaram voluntariamente por até 140 horas antes e / ou até 56 horas após a quimioterapia, nenhum dos principais efeitos colaterais jejuando-se além da fome e tontura foram relatados 58. Aqueles pacientes (seis) que foram submetidos a quimioterapia com e sem jejum relataram uma redução significativa na fadiga, fraqueza e eventos adversos gastrointestinais durante o jejum. Além disso, naqueles pacientes nos quais a progressão do câncer poderia ser avaliada, o jejum não preveniu reduções induzidas pela quimioterapia no volume do tumor ou nos marcadores tumorais. Em outro estudo, mulheres 13 com câncer de mama HER2 (também conhecido como ERBB2), estágio II / III recebendo quimioterapia adjuvante, adriamicina e ciclofosfamida (TAC) foram randomizadas para 24 horas antes e após o início da quimioterapia ou para nutrição de acordo com as diretrizes padrão52.

O jejum de curto prazo foi bem tolerado e reduziu a queda na média das contagens de eritrócitos e trombócitos 7 dias após a quimioterapia. Curiosamente, neste estudo, os níveis de γ-H2AX (um marcador de dano no DNA) foram aumentados em 30 minutos após a quimioterapia em leucócitos de pacientes não-jejuados, mas não em pacientes que haviam jejuado. Num escalonamento da dose de jejum em doentes submetidos a quimioterapia à base de platina, os doentes 20 (tratados principalmente por cancro da mama, urotelial ou urotelial) foram aleatorizados para 24, 48 ou 72hours (divididos em 48 horas antes da quimioterapia e 24 horas após a quimioterapia ) 53. Critérios de viabilidade (definidos como três ou mais de seis indivíduos em cada coorte consumindo ≤200kcal por dia durante o período de jejum sem excesso de toxicidade) foram atendidos. Toxicidades relacionadas ao jejum foram sempre grau 2 ou abaixo, o mais comum sendo fadiga, dor de cabeça tontura. Tal como no estudo anterior, os danos no ADN reduzidos (detectados por ensaio cometa) em leucócitos de indivíduos que permaneceram em jejum por pelo menos 48 horas (em comparação com indivíduos que jejuaram apenas por 24 horas) também puderam ser detectados neste pequeno ensaio. Além disso, também foi documentada uma tendência não significativa para menos níveis de neutropenia de grau 3 ou grau 4 em doentes que jejuaram por 48 e 72hours versus aqueles que jejuaram apenas por 24 horas.

Muito recentemente, um ensaio clínico randomizado cruzado foi conduzido avaliando os efeitos de uma febre aftosa na qualidade de vida e os efeitos colaterais da quimioterapia em um total de pacientes 34 com câncer de mama ou de ovário 61. A febre aftosa consistia em um diário ingestão calórica <400kcal, principalmente por sucos e caldos, começando 36-48 horas antes do início da quimioterapia e durando até 24 horas após o término da quimioterapia. Neste estudo, a DMF preveniu a redução da qualidade de vida induzida pela quimioterapia e também reduziu a fadiga. Novamente, nenhum evento adverso grave da febre aftosa foi relatado. Vários outros ensaios clínicos de febre aftosa em combinação com quimioterapia ou com outros tipos de tratamentos ativos estão atualmente em curso nos hospitais dos EUA e da Europa, principalmente em pacientes que são diagnosticados com câncer de mama ou próstata63,65-68. Estes são estudos clínicos de braço único para avaliar a segurança e viabilidade da febre aftosa ou estudos clínicos randomizados focados no efeito da febre aftosa na toxicidade da quimioterapia ou na qualidade de vida dos pacientes durante a quimioterapia em si. No total, estes estudos já se inscreveram em doentes com 300 e espera-se que os seus primeiros resultados estejam disponíveis no 2019.

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Desafios na clínica

O estudo do jejum periódico ou das FA em oncologia não é desprovido de preocupações, particularmente em relação à possibilidade de que este tipo de regime alimentar possa precipitar desnutrição, sarcopenia, caquexia em pacientes predispostos ou frágeis (por exemplo, pacientes que desenvolvem anorexia como conseqüência de quimioterapia) 18,19. No entanto, não foram relatados casos de perda de peso severa (acima do grau 3) ou de desnutrição nos estudos clínicos de jejum em combinação com quimioterapia publicados até agora, e aqueles pacientes que experimentaram uma perda de peso durante o jejum recuperaram seu peso antes do ciclo subseqüente sem dano detectável. No entanto, recomendamos que anorexias periódicas e avaliações do estado nutricional usando abordagens padrão-ouro18,19,146-150 devam ser uma parte integral desses estudos e que qualquer dano nutricional subsequente em pacientes submetidos a jejum e / ou FMDs seja rapidamente corrigido.

Conclusões

Jejum periódico ou febre aftosa mostram consistentemente efeitos anticancerígenos poderosos em modelos de câncer de camundongos, incluindo a capacidade de potencializar a quimiorradioterapia e os TKIs e de ativar a imunidade anticâncer. Ciclos de febre aftosa são mais viáveis ​​do que regimes dietéticos crônicos porque permitem que os pacientes consumam alimentos regularmente durante a febre aftosa, mantenham uma dieta normal entre os ciclos e não resultem em perda de peso severa e possivelmente efeitos prejudiciais nos sistemas imunológico e endócrino. Notavelmente, como terapias independentes, ciclos periódicos de jejum ou de febre aftosa provavelmente mostrariam eficácia limitada contra tumores estabelecidos. De fato, em camundongos, o jejum ou a febre aftosa afetam a progressão de vários cânceres de maneira similar à quimioterapia, mas sozinhos raramente correspondem ao efeito obtido em combinação com medicamentos contra o câncer, o que pode resultar em uma sobrevida livre de câncer11,59. Assim, propomos que é a combinação de ciclos periódicos de febre aftosa com tratamentos padrão que detêm o maior potencial para promover a sobrevida livre de câncer em pacientes, como sugerido pelos modelos de rato 11,59 (Fig. 3).

Essa combinação pode ser particularmente potente por várias razões: primeiro, drogas contra o câncer e outras terapias podem ser eficazes, mas uma parcela dos pacientes não responde porque as células cancerígenas adotam estratégias metabólicas alternativas que levam à sobrevivência. Esses modos metabólicos alternativos são muito mais difíceis de suportar em condições de jejum ou febre aftosa, devido às deficiências ou mudanças na glicose, certos aminoácidos, hormônios e fatores de crescimento, bem como em outras vias desconhecidas que levam à morte celular. Em segundo lugar, o jejum ou as FMDs podem prevenir ou reduzir a aquisição de resistência. Terceiro, o jejum ou a febre aftosa protegem as células e órgãos normais dos efeitos colaterais causados ​​por uma ampla variedade de drogas contra o câncer. Com base em evidências pré-clínicas e clínicas de viabilidade, segurança e eficácia (na redução de IGF1, gordura visceral fatores de risco cardiovasculares), as FAs também aparecem como uma abordagem dietética viável a ser estudada na prevenção do câncer. Um importante desafio futuro será identificar aqueles tumores que são os melhores candidatos para se beneficiarem de jejum ou febre aftosa. Mesmo em tipos de câncer aparentemente menos responsivos ao jejum ou às FA, pode ainda ser possível identificar os mecanismos de resistência e intervir com drogas capazes de reverter essa resistência. Por outro lado, mais cautela deve ser adotada com outros tipos de dietas, especialmente se forem altas em calorias, pois podem levar a exacerbação e não inibição crescimento de certos cancros. Por exemplo, o KD aumenta crescimento de um modelo de melanoma com BRAF mutado em camundongos 123, e também foi relatado para acelerar a progressão da doença em um modelo de AML de camundongo 72.

Além disso, é essencial a aplicação de FMDs com uma compreensão dos mecanismos de ação, uma vez que sua potência se aplicado incorretamente poderia gerar efeitos negativos. Por exemplo, quando os ratos foram colocados em jejum e tratados com um potente carcinogéneo antes de voltarem a crescer, isto resultou no crescimento de focos aberrantes no fígado, cólon reto quando comparado com ratos não submetidos a jejum151,152. Embora os mecanismos envolvidos nesse efeito não sejam compreendidos, e esses focos podem não ter resultado tumoresEsses estudos sugerem que um período mínimo de 24 – 48hours entre o tratamento quimioterápico e o retorno à dieta normal é importante para evitar a combinação dos sinais de rebrotação presentes durante a realimentação após o jejum com altos níveis de drogas tóxicas, como a quimioterapia. Os estudos clínicos de jejum ou febre aftosa em pacientes submetidos a quimioterapia suportam sua viabilidade e segurança geral52,53,58,61. Em um estudo randomizado de pequeno porte que incluiu pacientes com 34, uma febre aftosa ajudou os pacientes a manter sua qualidade de vida durante a quimioterapia e reduziu a fadiga 61. Além disso, dados preliminares sugerem o potencial do jejum ou de quimioterapia induzida Danos ao DNA em células saudáveis ​​em pacientes52,53.

Estudos clínicos contínuos sobre as FA em pacientes com câncer 63,65-68 fornecerão respostas mais sólidas se a prescrição de FMDs periódicos em combinação com agentes anticâncer convencionais ajuda a melhorar a tolerabilidade e a atividade destes últimos. É importante considerar que as FAs não serão eficazes na redução dos efeitos colaterais dos tratamentos contra o câncer em todos os pacientes e nem trabalharão para melhorar a eficácia de todas as terapias, mas têm grande potencial para fazê-lo pelo menos por uma porção e possivelmente para uma grande parcela de pacientes e drogas. Pacientes frágeis ou desnutridos ou pacientes com risco de desnutrição não devem ser incluídos em estudos clínicos de jejum ou de febre aftosa, e o estado nutricional e a anorexia do paciente devem ser cuidadosamente monitorados durante os ensaios clínicos. Um apropriado ingestão de proteínas, ácidos graxos essenciais, vitaminas minerais combinados, sempre que possível, com actividade física ligeira e / ou moderada destinada a aumentar a massa deve ser aplicado entre os ciclos de jejum e febre aftosa para que os pacientes mantenham uma massa corporal magra saudável18,19. Esta abordagem dietética multimodal maximizará os benefícios do jejum ou das FA e, ao mesmo tempo, protegerá os pacientes da desnutrição.

Referências: