A conexão entre inflamação e depressão | El Paso, TX Médico da Quiropraxia
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor de El Paso
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A conexão entre inflamação e depressão

Uma hipótese padrão da depressão é que os indivíduos que estão deprimidos têm uma falta de receptores de monoamina dentro do corpo, o que, por sua vez, leva a níveis reduzidos de neurotransmissores, como a serotonina e a norepinefrina, no cérebro. Mas evidências crescentes sustentam que pelo menos alguns tipos de depressão podem estar ligados à inflamação de baixo grau no corpo.

Estudos anteriores associaram a depressão a níveis mais altos de marcadores inflamatórios quando comparados com pessoas que não estão deprimidas. Quando os indivíduos recebem citocinas pró-inflamatórias, eles relatam ter mais sintomas de depressão e ansiedade. Níveis crônicos de inflamação devido a problemas de saúde, incluindo condições de dor crônica, também estão associados a altas taxas de depressão. Mesmo imagens cerebrais de pacientes com depressão mostram que seus exames cerebrais melhoraram a neuroinflamação. Se o seu corpo está em estado inflamatório, combatendo o resfriado comum ou a gripe, você pode experimentar sintomas que se sobrepõem à depressão, incluindo sono interrompido, humor deprimido, fadiga, enjôo e concentração prejudicada.

Um novo estudo publicado no Journal of Clinical Psychiatry apóia a hipótese de que um aumento na inflamação pode ter um papel na depressão. O enorme estudo analisou dados de pessoas 14,275 que foram entrevistadas entre 2007 e 2012 usando o Questionário de Saúde do Paciente, ou PHQ-9, para rastrear a depressão e recolher amostras de sangue. Eles descobriram que as pessoas que tinham depressão tinham 46 por cento maiores níveis de proteína C-reativa, ou PCR, um marcador de doença inflamatória, em suas próprias amostras de sangue. O estudo só foi capaz de estabelecer uma associação entre inflamação e depressão, mas não causa, embora confirme a associação de depressão com altos níveis de inflamação medida pela PCR.

A teoria de que a depressão pode ser vista como um distúrbio psiconeuroimunológico também pode ajudar a explicar por que as tentativas de reduzir a inflamação crônica no corpo também aumentam e ajudam a prevenir a depressão. O objetivo do artigo abaixo é demonstrar, bem como discutir exaustivamente o papel da inflamação na depressão. Além disso, o artigo descreverá o imperativo evolucionário para o alvo moderno de tratamento, incluindo uma discussão sobre os fitocanabinóides e sua associação com o tratamento de uma variedade de questões de saúde, incluindo dor crônica sintomas.

O Papel da Inflamação na Depressão: do Imperativo Evolucionário ao Alvo Moderno do Tratamento

Abstrato

Crosstalk entre vias inflamatórias e neurocircuitos no cérebro pode levar a respostas comportamentais, como evitação e alarme, que provavelmente forneceram aos primeiros seres humanos uma vantagem evolutiva em suas interações com patógenos e predadores. No entanto, nos tempos modernos, tais interações entre a inflamação e o cérebro parecem impulsionar o desenvolvimento da depressão e podem contribuir para a falta de resposta às atuais terapias antidepressivas. Dados recentes elucidaram os mecanismos pelos quais o sistema imune inato e adaptativo interage com neurotransmissores e neurocircuitos para influenciar o risco de depressão. Aqui, detalhamos nosso entendimento atual desses caminhos e discutimos o potencial terapêutico de atacar o sistema imunológico para tratar a depressão.

Introdução

A depressão é um transtorno devastador, que atinge até 10% da população adulta nos Estados Unidos e representa uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo1. Embora tratamentos eficazes estejam disponíveis, aproximadamente um terço de todos os pacientes com depressão não respondem às terapias antidepressivas convencionais 2, contribuindo ainda mais para a carga global da doença. Consequentemente, existe uma necessidade urgente de novas estruturas conceituais para entender o desenvolvimento da depressão para desenvolver melhores tratamentos. Nesta revisão, delineamos dados emergentes que apontam para o sistema imunológico - e, em particular, a resposta inflamatória - como um contribuinte potencialmente importante para a fisiopatologia da depressão. Primeiro, consideramos as origens dessa noção a partir de uma perspectiva evolucionária, examinando as vantagens dos comportamentos depressivos no contexto das respostas imunes do hospedeiro a patógenos, predadores e conespecíficos em ambientes ancestrais. O papel central do estresse psicossocial no mundo moderno é então examinado, destacando a ativação do inflamassoma e o tráfico de células imunes como novos mecanismos pelos quais os sinais inflamatórios induzidos pelo estresse podem ser transmitidos ao cérebro. Neurotransmissores e neurocircuitos que são alvos da resposta inflamatória também são explorados, seguido por um exame de interações entre cérebro e sistema imunológico como fatores de risco e resiliência para a depressão. Por fim, essas interações são discutidas como uma base para uma nova era de terapias voltadas para o sistema imunológico no tratamento da depressão, com foco em como os biomarcadores imunológicos podem ser usados ​​para personalizar o cuidado.

Uma perspectiva evolucionista

Dados de humanos e animais de laboratório fornecem evidências convincentes de que os neurocircuitos e imunidade relevantes para o estresse formam um sistema integrado que evoluiu para proteger os organismos de uma ampla gama de ameaças ambientais. Por exemplo, no contexto de um estressor de laboratório que implica entregar um discurso a um painel julgador de supostos 'especialistas comportamentais', os sujeitos experimentam uma resposta clássica de 'luta ou fuga' caracterizada por aumentos na freqüência cardíaca e pressão arterial, bem como no cortisol. e catecolaminas. Mas algo mais acontece dentro do corpo que exige uma explicação mais profunda. O estressor ativa as principais vias inflamatórias nas células mononucleares do sangue periférico, incluindo a ativação do fator nuclear do fator de transcrição - κB (NF-κB), e leva a aumentos acentuados nos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-6 6) 3,4. Em essência, o corpo monta uma resposta imune não contra um patógeno, mas contra uma ameaça à auto-estima do sujeito. Além disso, os indivíduos com alto risco de desenvolver depressão (por exemplo, aqueles que sofreram trauma na fase inicial da vida) apresentam respostas inflamatórias aumentadas a esses estressores laboratoriais, em comparação com indivíduos de baixo risco 3. Além disso, quanto maior a resposta inflamatória a um estressor psicossocial, mais provável é que o sujeito desenvolva depressão nos meses subsequentes5. Duas perguntas se apresentam imediatamente: por que um estímulo desprovido de qualquer patógeno deve induzir uma resposta inflamatória e por que essa resposta deve promover o desenvolvimento da depressão?

Defesa e depressão do hospedeiro do agente patogénico

Nenhuma resposta coerente a essas perguntas é aparente se a imunidade é vista como meramente outro sistema fisiológico dentro do corpo. No entanto, quando visto contra o retrocesso de milhões de anos de co-evolução entre mamíferos e o mundo de microorganismos e parasitas, o viés inflamatório humano exposto por estressores laboratoriais e refletido na associação entre ativação imune e depressão não apenas torna iminente a adaptação. sentido, mas também fornece insights sobre um paradoxo no fundo do próprio coração da depressão; ou seja, por que os alelos genéticos mais freqüentemente associados à depressão são tão comuns no pool moderno de genes 6 (FIG. 1)?

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Figura 1: Legado evolutivo de um viés inflamatório. Pressões evolutivas precoces derivadas de interações humanas com patógenos, predadores e coespecíficos humanos (como rivais) resultaram em um viés inflamatório que incluía um conjunto integrado de respostas imunológicas e comportamentais que conservavam energia para combater infecções e curar feridas, mantendo a vigilância contra ataques. Acredita-se que esse viés inflamatório tenha sido controlado durante grande parte da evolução humana pela exposição a organismos tolerogênicos minimamente patogênicos em ambientes tradicionais (isto é, rurais) que geraram respostas imunológicas caracterizadas pela indução de células T reguladoras (TReg), regulatórias. Células B (BReg) e macrófagos imunorregulatórios de M2, bem como a produção das citocinas anti-inflamatórias interleucina-10 (IL-10) e fator de crescimento transformador-β (TGFβ). Nos tempos modernos, os ambientes urbanos higienizados de sociedades mais desenvolvidas estão repletos de desafios psicológicos, mas geralmente carecem dos tipos de desafios infecciosos que eram fontes primárias de morbidade e mortalidade na maior parte da evolução humana. Na ausência de verificações e equilíbrios imunológicos tradicionais, os desafios psicológicos do mundo moderno instigam repertórios imunológicos e comportamentais ancestrais que representam uma responsabilidade decidida, como altas taxas de vários distúrbios relacionados à inflamação, incluindo depressão.

A maioria das teorias adaptativas da depressão se concentrou nos benefícios potenciais dos sintomas depressivos para relacionamentos com outros seres humanos7. No entanto, modelos recentes mudaram o foco das relações com as pessoas para relacionamentos - tanto prejudiciais quanto benéficos - com patógenos 6,8. Essas teorias, apoiadas por evidências convergentes (BOX 1), postulam que os humanos modernos herdaram um viés genômico em relação à inflamação porque essa resposta - e os sintomas depressivos que ela promove - aumentou a sobrevivência e a reprodução do hospedeiro nos ambientes altamente patogênicos em que os humanos evoluíram6 . A partir dessa perspectiva teórica, pelo menos parte da vulnerabilidade humana à depressão evoluiu a partir de um repertório comportamental - freqüentemente chamado de 'comportamento de doença' - que promoveu a sobrevivência do hospedeiro diante da infecção. De fato, a hipótese de que a evitação social e anedonia característica da depressão servem para desviar recursos energéticos para combater a infecção e cicatrização de feridas, enquanto a hipervigilância característica dos transtornos de ansiedade, comumente comórbidos com depressão, protege contra ataque e subseqüente exposição a patógenos6,9. Até mesmo o estresse psicológico pode ser entendido a partir dessa perspectiva teórica, dado que a grande maioria dos estressores enfrentados pelos mamíferos ao longo do tempo evolutivo se resumia a riscos inerentes à caça, sendo caçados ou competindo por acesso ou status reprodutivo. Em todas essas circunstâncias, o risco de invasão de patógenos - e subsequente morte por infecção - aumentou muito como resultado de ferimentos. Em ambientes ancestrais, a associação entre percepção de estresse e risco de ferimentos subseqüentes era confiável o suficiente para que a evolução favorecesse organismos que ativavam sistemas inflamatórios prepotente em resposta a uma ampla gama de ameaças e desafios ambientais (incluindo estressores psicossociais), mesmo se essa ativação fosse freqüentemente 'falso alarme' (REF. 6).

Hipótese de defesa do hospedeiro do agente patogénico da depressão

Várias linhas de evidência apóiam a noção de que a evolução e a persistência de alelos de risco de depressão e sintomas depressivos em populações humanas são baseadas em sua relevância para a "defesa do hospedeiro patógeno". Essa evidência inclui:

  • Até recentemente, aproximadamente 50% dos seres humanos morreram de causas infecciosas antes da idade adulta, proporcionando forte pressão seletiva para alelos genéticos que aumentam a defence do hospedeiro124.
  • Como resultado de uma forte pressão seletiva, as interações microbianas foram o principal fator da evolução humana do 125.
  • Padrões de ativação inflamatória associados à depressão promovem a sobrevivência em ambientes altamente patogênicos e aumentam a mortalidade em condições sanitárias comuns no mundo desenvolvido126.
  • Os alelos de risco replicados de melhor qualidade para a depressão têm efeitos protetores pró-inflamatórios e / ou anti-patógenos ou foram implicados em comportamentos sociais que provavelmente reduzirão a exposição a patógenos 6.
  • Fatores de risco ambientais para o desenvolvimento de depressão (isto é, estresse psicossocial, adversidade precoce na vida, obesidade e dieta de alimentos processados) são uniformemente pró-inflamatórios.
  • A exposição a citocinas pró-inflamatórias produz uma síndrome de doença com sintomas que se sobrepõem consideravelmente àqueles observados na depressão e que podem ser amenizados pelo tratamento com antidepressivos 23. Além disso, o início da depressão é muitas vezes confundido com o desenvolvimento de doenças e sintomas
  • associados a infecções são muitas vezes confundidos com o aparecimento de depressão127.
  • A exposição crônica às citocinas produz uma combinação de abstinência e / ou conservação de energia, comportamentos de ansiedade e / ou hipervigilância e emoções que comumente coexistem na depressão.
  • Os sintomas compartilhados por depressão e comportamento de doença - como hipertermia e redução da disponibilidade de ferro - que carecem de qualquer valor social concebível têm potentes efeitos anti-patógenos6.

A hipótese de 'defesa do hospedeiro do patógeno' da depressão também pode fornecer insights sobre o aumento de duas vezes na depressão em mulheres em comparação com os homens, especialmente durante os anos reprodutivos10. Dados recentes indicam que as mulheres são mais sensíveis aos efeitos comportamentais da inflamação, demonstrando maiores aumentos no humor deprimido do que os homens após exposição à endotoxina, apesar de uma magnitude similar nas respostas de citocinas (IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)). As mulheres também exibem uma probabilidade maior do que os homens de desenvolver depressão em resposta a doses padronizadas de interferon-α (IFNα) 11. Por serem mais sensíveis a sintomas depressivos induzidos por inflamação, as mulheres podem ter se beneficiado mais da proteção proporcionada por esses sintomas em termos de combate à infecção, cicatrização de feridas e evitação de exposição subsequente a patógenos. Dado o impacto potencialmente negativo da inflamação no sucesso reprodutivo (por exemplo, reduzindo a fertilidade e prejudicando a lactação), o aumento dos sintomas depressivos em mulheres ao longo do tempo evolutivo pode ter dado às mulheres em idade reprodutiva uma vantagem em lidar com e evitar patógenos e os relacionados inflamação, com transtornos depressivos aumentados sendo o trade-off final nos tempos modernos.

Exagero moderno do viés inflamatório

A prevalência de doenças auto-imunes, alérgicas e inflamatórias aumentou acentuadamente nos últimos anos 100, e as taxas dessas condições seguem uma trajetória ascendente similar nas sociedades em transição das formas de vida tradicionais (ou seja, rurais) para as modernas (isto é, urbanas) 13 . Evidências crescentes sugerem que esse padrão de desregulação imune generalizada pode resultar de rupturas em nosso relacionamento e / ou contato com uma variedade de microorganismos e parasitas co-evoluídos, não letais e imunoreguladores, especialmente comensais e simbióticos nas microbiotas do intestino, pele e cavidades nasais e orais, que eram onipresentes nos ambientes naturais em que os seres humanos evoluíram com 14. Embora amplamente dispersos, esses organismos (freqüentemente chamados de velhos amigos) compartilham uma tendência de reduzir a inflamação e suprimir as células imunes efetoras através da indução de IL-10 e do fator de crescimento transformador (TGFβ), enquanto promovem o desenvolvimento de antimicrobianos. populações de células imunitárias inflamatórias, tais como macrófagos alternativamente activados (também referidos como 'M2') e células T reguladoras (TReg) e células B reguladoras 13,14 (FIG. 1). Devido às várias mudanças culturais, incluindo a perda da exposição à diversidade microbiana com o advento das práticas de saneamento, os humanos modernos agora não têm essa informação imunorreguladora - especialmente durante a infância e a infância. Conseqüentemente, nos encontramos em uma condição de um viés inflamatório exacerbado, com as condições particulares que afligem qualquer indivíduo em grande parte resultante de predisposição genética e exposições ambientais (por exemplo, psicossociais) 13,14, responsáveis ​​pela alta co-morbidez entre depressão e autoimunidade. , distúrbios alérgicos e inflamatórios13,15.

Inflamação e Depressão

Os dados que apóiam o papel da inflamação na depressão são extensos e incluem descobertas que abrangem paradigmas experimentais. Pacientes com transtorno depressivo maior exibem todas as características cardinais de uma resposta inflamatória, incluindo aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias e seus receptores e níveis aumentados de reagentes de fase aguda, quimiocinas e moléculas de adesão solúveis no sangue periférico e no líquido cefalorraquidiano (LCR) 16,17. Perfis de expressão gênica do sangue periférico consistentes com um fenótipo de macrófagos 'M1' pró-inflamatórios e uma sobre-representação de IL-6, IL-8 e vias de sinalização induzidas por IFN tipo I também foram descritas. Além disso, a expressão aumentada de uma variedade de genes e proteínas inatas, incluindo IL-18β, IL-20, TNF, receptor Toll-like 1 (TLR6) e TLR3, foi encontrada em amostras de cérebros post-mortem de vítimas de suicídio. tinha depression3. Meta-análises da literatura concluem que o sangue periférico IL-4β, IL-16,18,19,21, TNF e proteína C-reativa (PCR) são os biomarcadores mais confiáveis ​​de inflamação em pacientes com depressão1. Polimorfismos em genes de citocinas inflamatórias, incluindo aqueles que codificam IL-6β, TNF e PCR, também foram associados à depressão e sua resposta ao tratamento com 16. Além disso, outros genes implicados na depressão derivados de metanálises de estudos de associação genômica ampla foram ligados à resposta imune e à resposta a patógenos, incluindo TNF1 (BOX 22). A administração de citocinas inflamatórias (por exemplo, IFNα) ou seus indutores (por exemplo, endotoxina ou vacinação tifóide) a indivíduos que não são deprimidos causa sintomas de depressão6-1. Além disso, o bloqueio de citocinas, como o TNF, ou de componentes da via de sinalização inflamatória, como a ciclooxigenase 23, mostrou reduzir os sintomas depressivos em pacientes com doenças médicas, incluindo artrite reumatóide, psoríase e câncer, bem como em pacientes com transtorno depressivo 26-2.

À medida que o campo amadureceu, tornou-se cada vez mais evidente que os marcadores inflamatórios são elevados não apenas em um subgrupo de pacientes com depressão 30,31, mas também em pacientes com outros transtornos neuropsiquiátricos, incluindo transtornos de ansiedade e esquizofrenia32,33. Além disso, como descrito abaixo, pode ser mais preciso caracterizar o impacto da inflamação no comportamento como estando associado não totalmente à depressão, mas com dimensões específicas dos sintomas entre os diagnósticos que se alinham com a estrutura dos Critérios de Domínio de Pesquisa do Instituto Nacional de Saúde Mental. (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA). Esses sintomas, incluindo os sistemas de valência positiva e negativa, estão relacionados à motivação e atividade motora alteradas (anedonia, fadiga e comprometimento psicomotor) e ao aumento da sensibilidade à ameaça (ansiedade, excitação e alarme) 34. Finalmente, a inflamação tem sido associada à não responsividade do tratamento antidepressivo9,32,35-37. Por exemplo, em um estudo recente, 45% de pacientes com não resposta a antidepressivos convencionais exibiram uma PCR> 3 mg L-1 (REF. 30), que é considerado indicativo de um alto nível de inflamação com base em evidências amplamente aceitas. pontos de corte38. É digno de nota, entretanto, que a porcentagem de pacientes com altos níveis de PCR pode variar em função da população estudada, com maiores porcentagens em pacientes com depressão e resistência ao tratamento, maus-tratos na infância, doenças médicas e síndrome metabólica.

Vias Imunes Envolvidas na Depressão

Inflamassomas: estresse na tradução

A exposição ao estresse psicossocial é um dos preditores mais robustos e reprodutíveis do desenvolvimento da depressão em humanos e é o principal caminho experimental para o comportamento depressivo em animais de laboratório. Assim, a observação de que a exposição a um estressor psicossocial em laboratório pode ativar uma resposta inflamatória em seres humanos foi um grande avanço na ligação entre a inflamação e a depressão 3,4. Uma questão importante para o campo, no entanto, é por qual mecanismo o estresse é traduzido em inflamação? Embora atenção considerável tenha sido dada às vias neuroendócrinas induzidas pelo estresse, incluindo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático (SNS), ambos com funções imunomoduladoras39, o foco recente foi direcionado para inflamassomas, o que pode representam uma interface imunológica crucial entre o estresse e a inflamação 40 (FIG. 2). Inflammassomas são complexos proteicos citossólicos que se formam em células mieloides em resposta a microorganismos patogênicos e a estressores não patogênicos ou "estéreis". A montagem do inflamassoma leva à ativação da caspase 1, que então cliva as formas precursoras de IL-1β e IL-18 nas citocinas ativas 41. Dada a natureza relativamente estéril do estresse psicossocial, o interesse primário foi direcionado para compreender como a ativação do inflamassoma na depressão pode ser desencadeada por padrões moleculares associados ao dano endógeno (DAMPs), incluindo ATP, proteínas de choque térmico (HSPs), ácido úrico, alta mobilidade caixa de grupo 1 (HMGB1) e uma variedade de moléculas ligadas ao estresse oxidativo. De fato, todos esses DAMPs são induzidos pelos estressores psicológicos e mistos (isto é, psicológicos e fisiológicos) usados ​​em modelos animais de depressão42; um efeito que é em parte mediado pela liberação induzida por estresse de catecolaminas 43. Além disso, estudos em animais de laboratório indicam que o estresse leve crônico ativa o inflamassoma da proteína 3 (NLRP3) contendo o domínio NOD, LRR e pirina, que é bem conhecido por responder a DAMPs44,45. O bloqueio do NLRP3 reverte os aumentos induzidos pelo estresse em IL-1β no sangue periférico e no cérebro, enquanto também anula o comportamento depressivo em camundongos 45. Curiosamente, a regulação positiva do inflamassoma NLRP3 e clivagem mediada por caspase do receptor de glicocorticóides pode causar resistência aos efeitos dos glicocorticóides, que estão entre os mais potentes hormônios anti-inflamatórios no corpo46,47. A resistência aos glicocorticóides induzida pelo estresse é uma anormalidade biológica bem caracterizada em pacientes com transtorno depressivo maior e tem sido associada ao aumento da inflamação do 48,49.

Figura 2 Sinais Inflamatórios Induzidos por Esforço de Transmissão | El Paso, TX Chiropractor
Figura 2: Transmitindo sinais inflamatórios induzidos por estresse para o cérebro. No contexto do estresse psicossocial, as catecolaminas (como a noradrenalina) liberadas pelas fibras do sistema nervoso simpático ativadas estimulam a produção de medula óssea e a liberação de células mieloides (por exemplo, monócitos) que entram na periferia onde encontram dano molecular associado ao estresse. padrões (DAMPs), bactérias e produtos bacterianos, tais como padrões moleculares associados a microbianos (MAMPs) vazaram do intestino. Estes DAMPs e MAMPs subsequentemente activam vias de sinalização inflamatórias tais como o factor nuclear-kB (NF-kB) e o inflamassoma da proteína 3 (NLRP3) contendo o domínio NOD, LRR e pirina. A estimulação do NLRP3, por sua vez, ativa a caspase 1, que leva à produção de interleucina-1β madura (IL-1β) e IL-18, além de clivar o receptor de glicocorticóide, contribuindo para a resistência a glicocorticóides. A ativação do NF-κB estimula a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF) e IL-6, que juntamente com IL-1β e IL-18 podem acessar o cérebro através de vias humorais e neurais. O estresse psicossocial também pode levar à ativação da microglia a um fenótipo pró-inflamatório M1, que libera o ligante CC-quimiocina 2 (CCL2) que, por sua vez, atrai células mielóides ativadas para o cérebro por uma via celular. Uma vez no cérebro, os macrófagos ativados podem perpetuar respostas inflamatórias centrais. ASC, proteína do tipo speck associada à apoptose contendo um CARD; HMGB1, caixa de grupo de alta mobilidade 1; HSP, proteína de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; TLR, receptor do tipo Toll.

Apoiar o papel potencial do inflamassoma NLRP3 na depressão humana são dados que demonstram que o aumento da expressão de NLRP3 e caspase 1 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com depressão está associado a concentrações sanguíneas aumentadas de IL-1β e IL-18, que por sua vez se correlacionam com severidade de depressão 19,50. Além disso, os DAMPs que são conhecidos por ativarem NLRP3 estão aumentados em pacientes com transtornos de humor, com exemplos incluindo HSPs, espécies reativas de oxigênio e outros marcadores de estresse oxidativo, como xantina oxidase, peróxidos e F2-isoprostanes51-53. Finalmente, há um interesse crescente no papel potencial do microbioma intestinal na regulação do humor, que pode ser mediado, em parte, pelo inflamassoma54. De fato, bactérias comensais não patogênicas e padrões moleculares associados a microbianos derivados (MAMPs) no intestino podem vazar para a circulação periférica durante o estresse e ativar o inflamassoma55, um processo mediado pelo SNS e catecolaminas56 (FIG. 2). É de notar que os aumentos induzidos pelo stress em IL-1β e IL-18 foram atenuados tratando animais com antibióticos ou lipopolissacáridos neutralizantes (LPS), demonstrando a importância da composição do microbioma intestinal e permeabilidade intestinal em respostas inflamatórias induzidas por stress55. Tomados em conjunto, esses dados suportam a noção de que o inflamassoma pode ser um ponto imunológico chave de integração de sinais de perigo induzidos pelo estresse que, em última instância, direcionam respostas inflamatórias relevantes para a depressão.

Transmitindo Sinais Inflamatórios ao Cérebro

Além da expressão aumentada de citocinas imunológicas inatas e TLRs em amostras cerebrais post-mortem de vítimas de suicídio com depressão, evidência de ativação microglial e astroglial em várias regiões do cérebro incluindo córtex frontal, córtex cingulado anterior (ACC) e tálamo em estudos post-mortem de pacientes com depressão foram descritos57-59,60. Além disso, um estudo de neuroimagem bem controlado utilizando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e um marcador radiomarcado para a proteína translocadora (TSPO) - que é superexpressa em micróglia ativada, macrófagos e astrócitos - revelou ativação imune aumentada nos cérebros de pacientes com depressão depressiva maior. distúrbio em comparação com indivíduos controle 61. É digno de nota que nem todos os estudos revelaram uma ligação aumentada de TSPO em pacientes com depressão, possivelmente devido a efeitos de medicação e / ou a uma escassez de indivíduos com aumento da inflamação 61,62. No entanto, os dados da administração de endotoxina a voluntários saudáveis ​​indicam que os ligandos de TSPO marcados radioactivamente podem identificar prontamente a activação celular em várias regiões do cérebro, seguindo um potente estímulo imunológico periférico63.

Trabalhos de estudos com animais de laboratório elucidaram várias vias através das quais sinais inflamatórios podem ser transmitidos da periferia para o cérebro (FIG. 2). Estes dados apoiam a ideia de que as respostas inflamatórias nos tecidos periféricos podem conduzir a inflamação no cérebro, levando à depressão. Grande parte do trabalho inicial se concentrou em como as citocinas inflamatórias, que são moléculas relativamente grandes, poderiam atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e influenciar a função cerebral64. Duas vias principais foram descritas: a "via humoral", que envolve a passagem de citocinas através de regiões com vazamento na BHE, como os órgãos circunventriculares, e a ligação de citocinas a moléculas de transporte saturáveis ​​na BHE; e a "via neural", que envolve a ligação de citocinas a fibras nervosas aferentes periféricas, como o nervo vago, que por sua vez estimulam as fibras catecolaminérgicas ascendentes no cérebro e / ou são traduzidas de volta para os sinais centrais de citocinas16. Mais recentemente, no entanto, a atenção mudou para uma terceira via, chamada de "via celular", que envolve o tráfego de células imunes ativadas, tipicamente monócitos, para a vasculatura e o parênquima cerebral. Os detalhes dessa via foram elegantemente dissecados no contexto de alterações comportamentais em camundongos que estão associados à inflamação induzida perifericamente na liver65. Nestes estudos, descobriu-se que a liberação de TNF do fígado inflamado estimulava a produção de células microgliais do ligante de quimiocina CC 2 (CCL2; também conhecido como MCP1) que atraía monócitos para o cérebro65. O bloqueio da infiltração de monócitos no cérebro utilizando anticorpos específicos para as moléculas de adesão P-selectina e integrina α4 anularam o comportamento depressivo neste modelo animal65. É importante observar que os astrócitos estimulados por citocinas também podem ser os principais produtores de quimiocinas, como o CCL2 e o ligante de quimiocina CXC 1 (CXCL1), que atraem as células imunes para o cérebro66. A via celular foi adicionalmente elucidada no contexto do estresse de derrota social, pelo qual monócitos marcados com GFP coalesceram em várias regiões do cérebro associadas à detecção de ameaça (por exemplo, amígdala) - um efeito que dependia de CCL2 e foi facilitado. por mobilização de monócitos da medula óssea como resultado da libertação de catecolaminas 67,68 induzida pelo stress (FIG. 2). É importante ressaltar que a ativação inicial da microglia durante o estresse de derrota social parece ser resultado da ativação neuronal por catecolaminas e diminuição da produção neuronal do ligante CX3C-quimioquina 1 (CX3CL1; também conhecido como fractalcina), que mantém a microglia em um estado quiescente67,68. Curiosamente, esta via celular recebeu apoio intrigante de análises post-mortem de tecido cerebral de pacientes com depressão que cometeram suicídio que mostraram aumento do número de macrófagos perivasculares em associação com expressão gênica aumentada do fator inflamatório aloenxerto 1 (AIF1, também conhecido como IBA1) e CCL2, que estão associados à ativação de macrófagos e ao tráfego de celular 59.

Esta evid�cia de c�ulas miel�des perif�icas que traficam para o c�ebro durante a depress� constitui alguns dos primeiros dados que suportam a exist�cia de uma resposta inflamat�ia central na depress� humana que �principalmente conduzida por eventos inflamat�ios perif�icos. Além disso, os dados demonstram que os anticorpos específicos para o TNF, mas que não atravessam o BBB, podem bloquear a depressão induzida pelo estresse em camundongos 69. Estes resultados indicam que as respostas inflamatórias periféricas não só podem fornecer pistas importantes para os mecanismos imunológicos da inflamação na depressão, mas também podem servir como biomarcadores e alvos de terapias baseadas na imunidade para a depressão. Os biomarcadores proteicos, como a PCR e o TNF no plasma, bem como imunoterapias dirigidas a citocinas individuais, tais como TNF, IL-1 e IL-6, podem ser mais relevantes a este respeito. É importante ressaltar que a PCR plasmática é um forte preditor de resposta na terapia anti-citocina 70.

Citocinas e neurotransmissores

Dada a importância fundamental da neurotransmissão para a regulação do humor, foi dada atenção ao impacto da inflamação e das citocinas inflamatórias nas monoaminas serotonina, noradrenalina e dopamina, bem como no glutamato do aminoácido excitatório (FIG. 3). Existem várias vias através das quais as citocinas inflamatórias podem levar à redução da disponibilidade sináptica das monoaminas, o que se acredita ser um mecanismo fundamental na fisiopatologia da depressão 71. Por exemplo, a indução por IL-1β e TNF da proteína quinase p38 ativada por mitógeno (MAPK) mostrou aumentar a expressão e a função das bombas de recaptação de serotonina, levando à diminuição da disponibilidade sináptica de serotonina e comportamento depressivo em animais de laboratório72 . Através da geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, citoquinas inflamatórias também foram encontradas para diminuir a disponibilidade de tetrahidrobiopterina (BH4), um co-fator enzimático chave na síntese de todas as monoaminas que é altamente sensível ao estresse oxidativo73. De fato, as concentrações de BH4 no LCR mostraram-se negativamente correlacionadas com os níveis de IL-6 no LCR em pacientes tratados com a citocina inflamatória IFNα74. Além disso, a razão plasma fenilalanina para tirosina, uma medida indireta da atividade BH4, mostrou correlacionar-se com as concentrações de dopamina no CSF, bem como sintomas de depressão em pacientes tratados com IFNα74. Acredita-se que a ativação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) esteja envolvida nas alterações dos neurotransmissores induzidos por citocinas, em parte, desviando o metabolismo do triptofano (o precursor primário de aminoácido da serotonina) para a quinurenina, um composto que pode ser convertido. no metabólito neurotóxico ácido quinolínico por microglia ativada e monócitos e macrófagos infiltrantes no cérebro75,76. É de notar que foram encontrados níveis aumentados de ácido quinolínico na microglia no ACC de vítimas de suicídio que sofriam de depressão77. O ácido quinolínico ativa diretamente os receptores para o glutamato (isto é, os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)), ao mesmo tempo que estimula a liberação de glutamato e bloqueia a recaptação de glutamato pelos astrócitos 78. Os efeitos do ácido quinolínico sobre o glutamato convergem com os efeitos diretos das citocinas pró-inflamatórias sobre o metabolismo do glutamato, que incluem a diminuição da liberação de glutamato astrocitário e a liberação de glutamato astrocítico, em última análise, contribuindo para o excesso de glutamato dentro e fora da sinapse. A ligação do glutamato aos receptores NMDA extra-sinápticos leva ao aumento da excitotoxicidade e à diminuição da produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) 80. O BDNF estimula a neurogênese, um importante pré-requisito para uma resposta antidepressiva, e demonstrou ser reduzida por IL-1β e TNF e suas vias de sinalização a jusante, incluindo NF-κB em modelos animais de depressão81,82 induzidos por estresse. Níveis aumentados de glutamato nos gânglios da base e ACC dorsal (DACC) - como medido por espectroscopia de ressonância magnética (MRS) - foram descritos em pacientes recebendo IFNα, e níveis mais altos de glutamato se correlacionaram com um aumento nos sintomas depressivos83. Dados mais recentes indicam que em pacientes com depressão, o aumento da inflamação refletido por uma PCR> 3 mg L-1 também está associado ao aumento do glutamato nos gânglios da base (comparado com pacientes com PCR <1 mg L-1) que se correlacionou com anedonia e diminuição da velocidade psicomotora84. Curiosamente, bloquear os receptores de glutamato com cetamina ou inibir a atividade de IDO protege os camundongos de LPS- ou comportamento semelhante à depressão induzida por estresse, mas deixa a resposta inflamatória intacta 85,86. Estes resultados indicam que o aumento da ativação dos receptores glutamatérgicos pelo glutamato e / ou ácido quinolínico pode ser um caminho comum através do qual a inflamação causa comportamento depressivo, sugerindo que drogas que bloqueiam a sinalização do receptor de glutamato e / ou ativação da via IDO e seus metabólitos a jusante pode ter aplicabilidade única em pacientes com depressão e aumento da inflamação. É importante ressaltar que os antidepressivos convencionais agem aumentando a disponibilidade sináptica de monoaminas e aumentando a neurogênese por meio da indução do BDNF87. Portanto, as citocinas, como IL-1β e TNF, servem para minar essas atividades, pois diminuem a disponibilidade sináptica de monoaminas, ao mesmo tempo em que diminuem o BDNF e aumentam o glutamato extracelular, que não é alvo da terapia antidepressiva convencional. Esses efeitos impulsionados pela citocina podem explicar as observações de que o aumento da inflamação está associado a respostas menos robustas do tratamento antidepressivo e que pacientes resistentes ao tratamento apresentam aumento dos marcadores inflamatórios 88.

Figura 3 Alvos de Citocina no Cérebro | El Paso, TX Chiropractor
Figura 3: Alvos de citocinas no cérebro: neurotransmissores e neurocircuitos. Uma vez no cérebro, a resposta inflamatória pode afetar as vias metabólicas e moleculares que influenciam os sistemas neurotransmissores que podem afetar neurocircuitos que regulam o comportamento, especialmente comportamentos relevantes para diminuição da motivação (anedonia), esquiva e alarme (ansiedade), que caracterizam vários transtornos neuropsiquiátricos, incluindo depressão. . Em nível molecular, as citocinas pró-inflamatórias incluindo os interferons tipo I e II (IFNs), interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral (TNF) podem reduzir a disponibilidade de monoaminas - serotonina (5-HT), dopamina ( DA) e noradrenalina (NE) - aumentando a expressão e a função das bombas de recaptação pré-sináptica (transportadores) para 5-HT, DA e NE através da ativação de vias de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e reduzindo a síntese de monoamina através da diminuição enzimática co-fatores como a tetra-hidrobiopterina (BH4), que é altamente sensível ao estresse oxidativo induzido por citocinas e está envolvida na produção de óxido nítrico (NO) pela NO sintase (NOS). Muitas citocinas, incluindo IFNγ, IL-1β e TNF, também podem diminuir precursores de monoamina relevantes ativando a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), que decompõe o triptofano, o principal precursor da serotonina, em quinurenina. A microglia ativada pode converter a quinurenina em ácido quinolínico (QUIN), que se liga ao receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), um receptor de glutamato (Glu) e juntamente com a redução induzida por citocinas na recaptação astrocítica de Glu e estimulação de astrócitos A liberação de Glu, em parte pela indução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), pode levar ao excesso de Glu, um neurotransmissor de aminoácidos excitatórios. O glu excessivo, especialmente quando ligado a NMDAR extra-sinticas, pode por sua vez levar a um decrcimo do factor neurotrico derivado do cebro (BDNF) e excitotoxicidade. Os efeitos da inflamação em fatores de crescimento como o BDNF no giro denteado do hipocampo também podem afetar aspectos fundamentais da integridade neuronal, incluindo neurogênese, potenciação de longo prazo e brotamento dendrítico, afetando, em última análise, o aprendizado e a memória. Os efeitos das citocinas sobre os sistemas neurotransmissores, especialmente DA, podem inibir vários aspectos da motivação e anedonia de recompensa nos circuitos corticoestriatais envolvendo os gânglios da base, córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) e córtex cingulado anterior e subgenual anterior (sgACC e dACC, respectivamente). circuitos que regulam a ansiedade, a excitação, o alarme e o medo, incluindo a amígdala, o hipocampo, o dACC e a insula. BH2, di-hidrobiopterina; DAT, transportador de dopamina; EAAT2, transportador de aminoácidos excitatórios 2; NET, transportador de noradrenalina; NF-kB, fator nuclear-kB; SERT, transportador de serotonina; TH, tirosina hidroxilase; TPH, triptofano hidroxilase. 2015 com direitos autorais. Advanstar. 120580: 1115BN.

Efeitos da Inflamação nos Neurocircuitos

Dado o impacto das citocinas sobre os sistemas de neurotransmissores que regulam a atividade funcional dos neurocircuitos em todo o cérebro, não é surpresa que estudos de neuroimagem tenham revelado alterações induzidas por citocinas na atividade cerebral regional. Consistente com as vantagens evolutivas da parceria entre o cérebro e o sistema imunológico, os alvos primários de citocinas no SNC envolvem as regiões cerebrais que regulam a motivação e a atividade motora (promovendo a evitação social e a conservação de energia), bem como excitação, ansiedade e alarme. hipervigilância e proteção contra ataques) (FIG. 3).

A dopamina tem um papel fundamental na motivação e na atividade motora, e as citocinas demonstraram diminuir a liberação de dopamina nos gânglios da base em associação com a diminuição da motivação baseada em esforço, bem como a ativação reduzida dos circuitos de recompensa nos gânglios da base, em particular striatum ventral89 – 91. Estímulos inflamatórios têm sido associados com reduções na resposta de recompensa no estriado através de muitas plataformas de neuroimagem, demonstrando a validade e reprodutibilidade desses efeitos mediados por citocinas no cérebro em indivíduos não deprimidos administrados perifericamente IFNα, vacinação endotoxina ou tifóide e fotografados por PET , ressonância magnética funcional (fMRI), MRS e magnetização quantitativa transferência imaging83,89,90,92,93. Curiosamente, estudos recentes de fMRI sugerem que as reduções induzidas pela inflamação na responsividade à recompensa positiva também estão associadas à sensibilidade aumentada a estímulos aversivos (isto é, reforço negativo) e reduzida responsividade à novidade na substância negra (que é outra estrutura rica em dopamina em os gânglios da base) 93,94. A vacinação tifoide também tem mostrado ativar o ACC subgenual (sgACC), uma região do cérebro envolvida na depressão, e diminuir a conectividade do sgACC com o estriado ventral, um efeito modulado pelo plasma IL-6 (REF. 26). Esses achados fMRI foram recentemente estendidos a pacientes com depressão cujo nível aumentado de PCR está associado à diminuição da conectividade funcional dentro de circuitos relacionados a recompensa, incluindo o estriado ventral e o córtex pré-frontal ventromedial que, por sua vez, medeia a relação entre PCR e anedonia 95. De fato, pacientes com depressão com PCR> 3 mg L-1 tinham pouca, se alguma, conectividade dentro dos circuitos relacionados à recompensa medidos por fMRI, enquanto a conectividade em pacientes com depressão com PCR <1 mg L-1 era semelhante a controls95. Tomados em conjunto, estes dados suportam a noção de que o efeito das citocinas no cérebro em geral e as vias dopaminérgicas em particular levam a um estado de motivação reduzida ou anedonia, que é um sintoma central da depressão.

Estudos de ressonância magnética funcional demonstraram que o aumento da inflamação também está associado à ativação aumentada de neurocircuitos relacionados à ameaça e à ansiedade, incluindo o dACC, bem como a ínsula e a amígdala26,96,97. É digno de nota que o dacc e a amígdala são regiões que exibem atividade aumentada em pacientes com alto traço de ansiedade e neuroticismo, condições que muitas vezes acompanham a depressão e estão associadas ao aumento da inflamação. Por exemplo, concentrações aumentadas de IL-98 oral e receptor 6 solúvel de TNF (também conhecido como TNFRSF2B) em resposta a um estressor de fala pública foram significativamente correlacionadas com a resposta do dACC a uma tarefa de rejeição social1. Além disso, o aumento da expressão oral de IL-97 em resposta a um estressor de avaliação social foi significativamente correlacionado com a ativação da amígdala, com indivíduos que exibiram as maiores respostas de IL-6 ao estresse demonstrando a maior conectividade dentro dos circuitos de ameaças, incluindo a amígdala e a amígdala. córtex pré-frontal dorsomedial, medido por fMRI6. Curiosamente, esses dados são consistentes com o tráfico de monócitos para a amígdala durante o estresse de derrota social em camundongos 99.

Risco e Resiliência

Inflamação aumentada e risco de depressão

Consistente com o reconhecimento emergente de que a inflamação pode causar depressão em certos subgrupos de indivíduos, estudos epidemiológicos em grandes amostras da comunidade - bem como amostras menores de indivíduos medicamente doentes - demonstraram que o aumento da inflamação serve como um fator de risco para o desenvolvimento futuro da depressão. Por exemplo, o aumento das concentrações de PCR e IL-6 no sangue periférico foi capaz de prever significativamente os sintomas depressivos após 12 anos de seguimento no estudo Whitehall II de indivíduos com 3,000, enquanto não foi encontrada associação entre a presença de sintomas depressivos e subsequente PCR no sangue e níveis de IL-6100. Achados semelhantes foram relatados no Estudo Longitudinal Inglês do Envelhecimento, no qual uma PCR> 3 mg L-1 previu sintomas depressivos e não vice versa101. É digno de nota, no entanto, alguns estudos não encontraram nenhuma relação longitudinal entre depressão e inflamação, e outros descobriram que a depressão leva ao aumento da inflamação 102. Outros fatores conhecidos por estarem associados à inflamação periférica aumentada, incluindo traumas na infância e em adultos, também mostraram ser preditivos de um risco maior de desenvolver depressão103,104.

Tanto os mecanismos genéticos quanto os epigenéticos podem explicar por que os traumas infantis ou adultos podem contribuir para inflamações exageradas ou persistentes e, em última análise, para a depressão. Por exemplo, os polimorfismos na PCR foram associados não apenas ao aumento das concentrações sangüíneas periféricas de PCR, mas também a sintomas de transtorno de estresse pós-traumático, especialmente aumento da excitação, em indivíduos expostos a traumas civis. Além disso, as interações gene-ambiente influenciaram a gravidade da depressão em resposta ao estresse interpessoal crônico: indivíduos portadores de polimorfismos no IL32B que estão associados à maior expressão de IL-1β periférica apresentaram sintomas depressivos mais graves no contexto de estresse interpessoal do que indivíduos sem o alelo1 de risco IL1B. Da mesma forma, camundongos nos quais os leucócitos do sangue periférico produziram altas concentrações de IL-105 induzida por LPS ex vivo antes da exposição ao estresse mostraram diminuição da exploração social após estresse social, enquanto camundongos que produziram baixos níveis de IL-6 antes da exposição ao estresse não exibiram efeitos comportamentais. resposta à derrota social6. É digno de nota que a transferência adotiva de células progenitoras da medula óssea de camundongos produzindo altos níveis de IL-88 ex vivo para camundongos que produziam baixos níveis de IL-6 fez com que esses animais resilientes ao estresse fossem sensíveis aos efeitos depressivos da derrota social6.

Alterações epigenéticas em genes relacionados à inflamação também podem afetar o risco de depressão e ansiedade no contexto do estresse psicossocial. De fato, a associação bem documentada de trauma infantil com aumento da inflamação está ligada a alterações epigenéticas induzidas pelo estresse em FKBP5, um gene implicado no desenvolvimento de depressão e ansiedade, bem como na sensibilidade aos glicocorticóides 106. A desmetilação do DNA dependente de traço, específica de alelo, em elementos funcionais da resposta glicocorticóide de FKBP5 foi associada à diminuição da sensibilidade das células imunes do sangue periférico aos efeitos inibitórios da dexametasona glicocorticóide sintética na produção de IL-6 induzida por LPS in vitro106 . É digno de nota que a diminuição da ativação dos genes responsivos ao receptor de glicocorticóides, associada à ativação aumentada de genes regulados pelo NF-κB, seja uma "impressão digital" dos efeitos do estresse crônico em vários estudos que examinam uma variedade de estressores psicossociais.

Células T e Resiliência à Depressão

Alguns dos dados mais intrigantes sobre o papel do sistema imunológico na depressão vêm de estudos mostrando que as células T podem proteger contra o estresse e a depressão em animais de laboratório. Por exemplo, a transferência adotiva de células T de animais expostos ao estresse crônico de derrota social levou a um fenótipo comportamental antidepressivo em camundongos sem estresse, que foi associado com diminuição de citocinas pró-inflamatórias no soro, uma mudança para um fenótipo neuroprotetor M2 em microglia e aumento da neurogênese no hipocampo 108. Resultados semelhantes foram relatados após estresse agudo em camundongos, nos quais a migração de células T efetoras para o plexo coróide como resultado da indução de glicocorticóides da expressão da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1) no plexo coroide foi associada à redução do comportamento semelhante à ansiedade 109. Camundongos com liberação prejudicada de glicocorticóides em resposta ao estresse foram propensos a ansiedade. A imunização de animais propensos à ansiedade com um antígeno específico do SNC restaurou o tráfego de células T para o cérebro durante o estresse e reverteu o comportamento semelhante à ansiedade em associação com o aumento da neurogênese 109. A imunização com um antígeno específico do SNC também bloqueou a depressão induzida por estresse em camundongos 109. Acredita-se que o mecanismo pelo qual as células T influenciam a resiliência esteja relacionado à produção de IL-110 dentro do espaço meníngeo. Através de vias ainda não caracterizadas, IL-4 estimula astrócitos para produzir BDNF, e também promove a conversão de monócitos meníngeos e macrófagos de um fenótipo M4 pró-inflamatório para um fenótipo M1 menos inflamatório2. O movimento das células T em todo o cérebro, incluindo o espaço meníngeo, tornou-se uma área de interesse especial com a recente descrição de um sistema linfático cerebral que até então não havia sido reconhecido como 111. Os dados também indicam que as células TReg podem ter um papel na redução da inflamação e no apoio à integridade neuronal durante o stress112. Relatos semelhantes caracterizaram células T que são ativadas pela estimulação do nervo vago para produzir acetilcolina, que pode inibir a ativação do NF-κB pela ligação à subunidade α113 do receptor de acetilcolina nicotínico 7.

Relevante para a depressão, no entanto, o tráfego de células T periféricas em resposta aos glucocorticóides mostrou-se prejudicado em pacientes com depressão, possivelmente devido à resistência a glicocorticoides como resultado de mecanismos mediados geneticamente (por exemplo, FKBP5) ou mediados pelo inflamassoma visando o glicocorticóide receptor46,115. Além disso, as citocinas inflamatórias e suas vias de sinalização, incluindo o p38 MAPK, têm efeitos inibitórios diretos sobre a função do receptor de glicocorticoides116. Além disso, os pacientes com depressão demonstraram ter um número aumentado de células supressoras derivadas de mielóides do sangue periférico, que inibem a função das células T117. De notar que a activação do inflamassoma NLRP3 leva a um aumento da acumulação de células supressoras derivadas de mielóides118. Diminuição do número de células TReg do sangue periférico e concentrações reduzidas de citocinas anti-inflamatórias no sangue, incluindo TGFβ e IL-10, também foram relatadas na depressão119. Assim, parece que os pacientes com depressão podem ter prejuízos nas respostas de células T neuroprotetoras e antiinflamatórias.

Esses achados sugerem que terapias que estimulem essas respostas de células T poderiam ser usadas em pacientes com depressão. Os exemplos incluem estratias de imunizao (com antigios do SNC como discutido acima) que atraem culas T para o cebro ou administrao de bactias, tais como Mycobacterium vaccae, ou parasitas que estimulam respostas de culas TReg ou produo de culas T de IL-4 (REFS 14,109,110,120). De fato, a colonização de mães grávidas com helmintos atenuou o aumento de IL-1β do hipocampo em ratos neonatos infectados com bactérias e protegeu esses animais do subsequente desenvolvimento de sensibilização microglial e disfunção cognitiva na vida adulta. Este efeito foi associado com o aumento da produção ex vivo de IL-4 e diminuição da produção de IL-1β e TNF por macrófagos esplênicos em resposta à estimulação com LPS 120. Finalmente, a estimulação do nervo vago poderia ser usada para induzir células T anti-inflamatórias produtoras de acetilcolina 121. Embora existam muitas estratégias para ativar as respostas de células T anti-inflamatórias, incluindo a indução de células TReg pela administração de células-tronco mesenquimais 122, a maioria das abordagens discutidas acima tem dados de prova de conceito em modelos animais de depressão. No entanto, a relevância clínica dessas abordagens ainda não foi determinada por ensaios clínicos randomizados em pacientes com depressão.

Considerações Translacionais

Nossa compreensão crescente de como os processos inflamatórios contribuem para a depressão, combinada com a crescente frustração pela falta de descoberta de novos antidepressivos, estimulou o interesse na possibilidade de que várias classes de medicamentos anti-inflamatórios ou outras estratégias anti-inflamatórias (como discutido acima) podem ser promissores como novos antidepressivos "para todos os fins". Infelizmente, parece que os agentes antiinflamatórios podem apenas demonstrar atividade antidepressiva efetiva em subgrupos de pacientes que apresentam evidência de inflamação periférica aumentada, por exemplo, indivíduos com condições médicas incluindo osteoartrite e psoríase que são caracterizadas por níveis aumentados de inflamação periférica e pacientes com depressão com aumento de marcadores inflamatórios29,30. Além disso, em pacientes com depressão que não apresentam níveis periféricos elevados de inflamação, os tratamentos anti-inflamatórios podem na verdade prejudicar as respostas placebo que contribuem para a eficácia de todas as modalidades conhecidas de antidepressivos 123. No único estudo até hoje que examinou o efeito antidepressivo de um antagonista de citocina em adultos clinicamente saudáveis ​​com depressão resistente ao tratamento, a análise post hoc revelou uma relação dose-resposta entre os níveis basais da inflamação periférica e a resposta antidepressiva subsequente ao infliximab30. Em pacientes com concentrações basais de PCR no plasma ≥ 5 mg L − 1, o infliximabe superou o placebo com um efeito semelhante ao observado em estudos de antidepressivos padrão. Pacientes com uma PCR> 3 mg L-1, o padrão de corte para inflamação alta, também exibiram separação do placebo. É importante ressaltar que este último achado, juntamente com dados que demonstram a relevância de um PCR & 3 mg L-1 para circuitos de recompensa alterados e metabolismo do glutamato na depressão, bem como a previsão de episódios depressivos subseqüentes (descritos acima) se alinha bem com outras doenças nas quais uma PCR> 3 mg L-1 é relevante para a previsão e patologia, incluindo doença cardiovascular e diabetes. Esses dados sugerem que o ponto de corte para alta inflamação na depressão pode ser consistente com outros transtornos (BOX 2). Importante, no entanto, em pacientes com níveis mais baixos de inflamação, o bloqueio do TNF com infliximabe realmente prejudicou a resposta placebo 30, sugerindo que tratamentos anti-inflamatórios em pacientes sem inflamação podem ser prejudiciais, destacando o crescente reconhecimento de que o sistema imunológico tem um papel importante vários processos centrais para a integridade neuronal.

Diretrizes para Ensaios Clínicos Anti-Inflamatórios na Depressão

Com base na literatura animal e humana sobre os efeitos das citocinas no cérebro, as diretrizes a seguir podem informar ensaios clínicos projetados para testar a hipótese de citocinas de depressão.

  • A inflamação só ocorre em subgrupos de pacientes com depressão30. Ensaios clínicos devem enriquecer as populações de pacientes com evidências de inflamação aumentada, particularmente aquelas identificadas por uma proteína C-reativa (PCR)> 3 mg L-1, que demonstrou caracterizar pacientes com depressão com circuitos de recompensa alterados e aumento do glutamato nos gânglios basais , bem como aqueles que mostraram uma resposta à terapia anti-citocina30,84,95.
  • Os medicamentos anti-inflamatórios podem prejudicar pacientes sem aumento da inflamação. As citocinas inflamatórias e a resposta imune inata desempenham um papel crucial na plasticidade sináptica, na neurogênese, na potenciação de longo prazo (que é um processo fundamental no aprendizado e na memória) e, possivelmente, na resposta antidepressiva 123,128.
  • Variáveis ​​de resultados comportamentais primários devem incluir medidas de anedonia e ansiedade. Estudos de neuroimagem associados a estudos que administram uma variedade de estímulos inflamatórios, incluindo a citocina inflamatória interferon-α, endotoxina e vacinação tifoide, revelaram que a inflamação atinge neurocircuitos no cérebro que regulam a motivação e a recompensa, bem como ansiedade, excitação e alarme35. Além disso, esses sintomas demonstraram responder à terapia anti-citocina em estudos limitados.
  • Drogas que visam especificamente citocinas inflamatórias e / ou suas vias de sinalização são preferíveis. A maioria dos ensaios clínicos até o momento utilizou antiinflamatórios (agentes antiinflamatórios não esteroidais e minociclina, um antibiótico tetraciclina) que têm vários efeitos fora do alvo, tornando os dados existentes relevantes para testar a hipótese de depressão da citocina, difícil de interpretar. .
  • O envolvimento do alvo deve ser estabelecido na periferia e, em última instância, no cérebro. Proteína e marcadores de expressão gênica da inflamação no sangue periférico podem servir como proxies relevantes para a inflamação no cérebro, especialmente dada evidência de tráfico de células imunes periféricas ativadas para o cérebro em modelos animais de depressão induzidos por estresse. Intervenções terapêuticas relevantes devem diminuir os marcadores inflamatórios periféricos em conjunto com a melhora dos sintomas depressivos específicos. Os ligantes de neuroimagiologia da proteína translocadora podem, em última instância, servir como medidas diretas de neuroinflamação e sua inibição por terapias antiinflamatórias em futuros ensaios clínicos129.

Concluímos oferecendo a perspectiva equilibrada de que as terapias anti-inflamatórias não são susceptíveis de serem antidepressivos para todos os fins. Talvez só pensemos nos antidepressivos padrão como agentes para todos os fins, porque nunca conseguimos desenvolver biomarcadores preditivos que nos informassem de forma confiável sobre quem responderia a qualquer agente. Se assim for, então vemos esses agentes como multifacetados, não porque é verdade, mas por esperança e ignorância. Assim, em vez de ser negativo, talvez a descoberta de que os marcadores inflamatórios basais, como a PCR, possam prever uma resposta sintomática subsequente a estratégias antiinflamatórias é, de fato, o desenvolvimento mais positivo até agora em nossa busca para entender como o sistema imunológico pode ser aproveitado para melhorar o tratamento da depressão.

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Insight do Dr. Alex Jimenez

Quando você pega um resfriado, certos sintomas são desencadeados por marcadores inflamatórios liberados em resposta à doença. Enquanto espirros, tosse e dor de garganta servem como os sinais mais “óbvios” que você pode estar doente, o que realmente o mantém na cama quando você tem um resfriado é a fadiga, desatenção, perda de apetite, mudança no padrão de sono, percepção aumentada de dor e retirada apática. Esses sintomas são semelhantes à ampla gama de sintomas que definem a depressão. Muitas pesquisas demonstraram que a depressão pode ocorrer devido a uma resposta inflamatória à doença, assim como no caso de um resfriado comum. A conexão entre inflamação e depressão tem sido discutida entre profissionais de saúde e pesquisadores, onde novas evidências poderiam abrir as portas para abordagens adicionais de tratamento que poderiam ajudar a administrar melhor este problema de saúde debilitante.

Conclusão

Nos tempos ancestrais, a integração de respostas inflamatórias e comportamentos de evitação e alarme proporcionaram uma vantagem evolucionária na administração do mundo microbiano. Na ausência da influência temporalizadora de organismos comensais que eram abundantes em ambientes nos quais os humanos evoluíram, o viés inflamatório da espécie humana no mundo civilizado tem se engajado cada vez mais no complexo mundo das interações psicossociais e no inevitável estresse que isso gera. Respondendo a esses insultos estéreis com ativação do inflamassoma e mobilização de células mielóides para o cérebro, a liberação resultante de citocinas inflamatórias afeta os neurotransmissores e neurocircuitos para levar a comportamentos que são pouco adequados para o funcionamento na sociedade moderna. Essa inevitabilidade de nosso passado evolucionário é aparente nas altas taxas de depressão que são vistas na sociedade atual. Há também um crescente reconhecimento dos mecanismos de resiliência que derivam de nossa compreensão emergente dos efeitos neuroprotetores de uma variedade de respostas de células T que variam de células T efetoras que produzem IL-4 para células TReg com propriedades anti-inflamatórias. Uma melhor compreensão dessas vias neuroprotetoras e dos mecanismos inflamatórios - da ativação do inflamassoma ao tráfico celular ao cérebro - que operam em pacientes com depressão pode levar ao desenvolvimento de novas terapias antidepressivas.

Para glossário e notas de rodapé, visite: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Entendendo os Phytocannabinoids

A descoberta do sistema endocanabinoide do corpo, ou ECS, nos 1980s forneceu aos pesquisadores uma visão totalmente nova sobre os químicos da maconha e do cânhamo que haviam sido anteriormente identificados 40 anos antes, incluindo como esses químicos interagiam e agiam em um sistema regulatório prevalente. o corpo humano. O título dado a esses produtos químicos era phytocannabinoids, significando "phyto" para plantlife. Mais de 80 phytocannabinoids são identificados em maconha e cânhamo. O fitocanabinóide psicoativo da maconha, o tetrahidrocanabinol ou o THC, representa apenas um dos muitos fitocanabinóides que estão sendo extensamente estudados por seus inúmeros benefícios para a saúde. Quanto mais a ciência aprende sobre os efeitos de longo alcance do ECS no incentivo à saúde do cérebro, na melhoria da função imunológica, na manutenção de uma resposta inflamatória saudável e na promoção da saúde gastrointestinal, fertilidade, saúde óssea e muito mais, maior interesse em localizar esses fitocanabinóides na natureza e aprender como eles afetam a saúde humana. Devido a este amplo interesse, os fitocanabinóides foram identificados em muitas plantas fora da espécie Cannabis; por exemplo, plantas como cravo, pimenta preta, Echinacea, ginseng, brócolis e cenoura, todos contêm fitocanabinóides.

Phytocannabinoids no cânhamo

Embora a maioria das pessoas já tenha ouvido falar de cannabadiol (CBD), é apenas um dos muitos constituintes do cânhamo que interage com o ECS. Dois outros fitocanabinóides notáveis ​​incluem:

Canabicromeno (CBC)

O hemograma completo foi analisado nos 1980s, pois foi encontrado para modular uma resposta inflamatória normal em um modelo de rato. Mais recentemente, o hemograma mostrou promover a saúde do cérebro, a saúde da pele e preservar a motilidade normal no trato digestivo.

Cannabigerol (CBG)

O CBG tem sido cada vez mais estudado por sua capacidade de apoiar a saúde do sistema nervoso. O CBG tem múltiplos papéis do ECS, como inibir a recaptação da anandamida, um endocanabinóide extremamente benéfico que produzimos dentro de nossos próprios corpos. CBG também pode fornecer ajuda para a função imunológica, a saúde da pele e uma disposição positiva. O CBG é normalmente encontrado em concentrações muito mais altas no cânhamo industrial do que na maconha.

Fitocanabinóides em outras culturas

Há também pesquisas em andamento na descoberta de fitocanabinóides em muitas outras plantas. Alguns deles incluem:

Beta-Caryophyllene (BCP)

Embora o BCP esteja localizado a partir das flores e folhas de cânhamo, uma vez que apenas o talo de cânhamo é usado em suplementos nutricionais, até mesmo o conteúdo de BCP é perdido. Mas, BCP está contido em muitas outras plantas, como cravo e pimenta preta. O BCP liga-se ao receptor canabinóide CB2 no corpo e, ao fazê-lo, ajuda a manter uma reação inflamatória saudável e promove a saúde geral do trato digestivo, da pele e das doenças do fígado.

Diindolylmethane (DIM)

DIM é um composto que criamos em nossos corpos quando comemos vegetais crucíferos como brócolis, couve-flor, repolho e couve de Bruxelas. O DIM também é um suplemento nutricional prontamente disponível. Muito parecido com o beta-cariofileno, o DIM se liga ao receptor canabinóide CB2. Uma vez que o sistema imunológico é rico em receptores CB2, isso pode esclarecer os benefícios para a saúde de suporte imunológico dos alimentos.

Alquilamidas

Localizadas na conhecida erva Echinacea, as alquilamidas também despertam interesse por sua participação no ECS. Estes compostos únicos actuam no receptor canabinóide CB2 para regular a síntese de citocinas e também para apoiar a função imunitária. Esta atividade provavelmente ajuda a esclarecer alguns dos usos comuns da Echinacea.

falcarinol

Encontrado em cenouras, aipo, salsa e ginseng Panax, este composto interessante pode não ser uma necessidade para tocar. O Falcarinol liga-se ao receptor canabinóide CB1, que também tem o efeito inverso da anandamida, que os canabinóides que o nosso organismo produz e que se ligam ao receptor. Devido a essa tendência, o falcarinol pode causar uma reação alérgica na pele, pois impede que a ECS modifique a inflamação local.

Yangonin

Este fitocanabinóide, encontrado na planta Kava (Piper methysticum), liga-se aos receptores canabinóides CB1 e também atua nos receptores GABA no sistema nervoso. Embora o yangonin pareça promover relaxamento e modular respostas ao estresse, também pode ser ruim para o fígado.

A compreensão do sistema endocanabinóide está crescendo rapidamente. À medida que esse conhecimento aumenta, a ciência continuará a encontrar mais fitocanabinóides em plantas e alimentos que são úteis no apoio à saúde de várias maneiras.

Em conclusão, Muitos estudos de pesquisa encontraram uma conexão entre vias inflamatórias e neurocircuitos no cérebro que podem levar a uma variedade de respostas comportamentais, como evitação e alarme, no entanto, evidências crescentes demonstraram que a inflamação crônica pode levar à depressão. A depressão é um distúrbio debilitante que representa uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo. O artigo acima descreve a conexão entre inflamação e depressão. Novos insights sobre os resultados das pesquisas poderiam abrir as possibilidades de novos tratamentos para o tratamento da depressão, entre outros problemas de saúde associados. Além disso, entender o papel dos fitocanabinóides no corpo humano pode funcionar como outra abordagem de tratamento para a inflamação associada à depressão. Informações referenciadas do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). O escopo de nossa informação é limitado a quiropraxia, bem como lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entrar em contato conosco 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

1. Estudo Global do Fardo da Doença 2013 Colaboradores. Incidência, prevalência e anos globais, regionais e nacionais vividos com incapacidade para 301 de doenças agudas e crônicas e lesões em países da 188, 1990-2013: uma análise sistemática para o Estudo Global da Sobrecarga de Doenças 2013. Lanceta. 2015; 386: 743 – 800. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
2. Rush AJ, et al. Resultados agudos e de longo prazo em pacientes ambulatoriais deprimidos que requerem uma ou várias etapas de tratamento: um relatório STAR * D. Sou J Psiquiatria. 2006; 163: 1905 – 1917. [PubMed]
3. Pace TW, et al. Aumento das respostas inflamatórias induzidas pelo estresse em pacientes do sexo masculino com depressão maior e aumento do estresse no início da vida. Sou J Psiquiatria. 2006; 163: 1630 – 1633. [PubMed]
4. Bierhaus A, et al. Um mecanismo que converte o estresse psicossocial em ativação celular mononuclear. Proc Natl Acad Sci EUA. 2003; 100: 1920 – 1925. Este estudo é uma das primeiras demonstrações de que um estressor psicológico pode ativar vias fundamentais de sinalização inflamatória (isto é, NF-κB) em células mononucleares do sangue periférico humano. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
5. Aschbacher K, et al. A manutenção de uma perspectiva positiva durante o stress agudo protege contra a reatividade pró-inflamatória e futuros sintomas depressivos. Brain Behav Immun. 2012; 26: 346 – 352. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
6. Raison CL, Miller AH. O significado evolutivo da depressão na Psiquiatria Mol Pathogen Host Defense (PATHOS-D). 2013; 18: 15 – 37. Este tratado teórico propõe que a depressão, ao invés de ser uma resposta mal-adaptativa ao desafio psicossocial, é a conseqüência de uma vantagem evolutiva proporcionada por um crosstalk entre o sistema imune e o cérebro para sobreviver aos desafios ancestrais de patógenos e predadores. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
7. Watson PJ, Andrews PW. Rumo a uma análise revisionista evolucionista revisada da depressão: a hipótese da navegação social. J Affect Disord. 2002; 72: 1 – 14. [PubMed]
8. Kinney DK, Tanaka M. Uma hipótese evolutiva de depressão e seus sintomas, valor adaptativo e fatores de risco. J Nerv Ment Dis. 2009; 197: 561 – 567. [PubMed]
9. Slavich GM, Irwin MR. Do estresse à inflamação e transtorno depressivo maior: uma teoria de transdução do sinal social da depressão. Psychol Bull. 2014; 140: 774 – 815. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
10. Seedat S, et al. Associações transnacionais entre gênero e transtornos mentais na World Health Organization World Health Surveys. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 785 – 795. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
11. Moieni M et al. Diferenças sexuais nas respostas depressivas e socioemocionais a um desafio inflamatório: implicações para as diferenças sexuais na depressão. Neuropsicofarmacologia. 2015; 40: 1709 – 1716. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
12. Udina M et al. Depressão induzida por interferon na hepatite C crónica: uma revisão sistemática e meta-análise. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1128 – 1138. [PubMed]
13. Raison CL, Lowry CA, Rook GA. Inflamação, saneamento e consternação: perda de contato com microrganismos tolerantes e co-evoluídos e fisiopatologia e tratamento da depressão maior. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67: 1211 – 1224. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Higiene e outras influências da primeira infância na função subsequente do sistema imunológico. Cérebro Res. 2015; 1617: 47 – 62. [PubMed]
15. Yirmiya R, et al. Doença, citocinas e depressão. Ann NY Acad Sci. 2000; 917: 478 – 487. [PubMed]
16. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflamação e seus descontentamentos: o papel das citocinas na fisiopatologia da depressão maior. Psiquiatria Biol. 2009; 65: 732 – 741. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
17. Maes M. Major depressão e ativação do sistema de resposta inflamatória. Adv Exp Med Biol. 1999; 461: 25 – 46. [PubMed]
18. Brambilla P, et al. Aumento de M1 / diminuição da assinatura M2 e sinais de deslocamento Th1 / Th2 em pacientes crônicos com transtorno bipolar, mas não naqueles com esquizofrenia. Psiquiatria Transl. 2014; 4: e406. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
19. Drago A, Crisafulli C, Calabro M, Serretti A. Análise da via de enriquecimento. O fundo genético inflamatório no transtorno bipolar. J Affect Disord. 2015; 179: 88 – 94. [PubMed]
20. Mostafavi S, et al. Genes de sinalização de interferon tipo I em depressão maior recorrente: expressão aumentada detectada por sequenciamento de RNA de sangue total. Psiquiatria Mol. 2013; 19: 1267 – 1274. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
21. Maes M. Evidência de uma resposta imune na depressão maior: uma revisão e hipótese. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 1995; 19: 11 – 38. Em contraste com as teorias anteriores que se concentraram principalmente na redução das respostas das células T aos estímulos mitogênicos, este é um dos primeiros artigos a postular que um sistema imunológico ativado pode ter um papel na etiologia da depressão. [PubMed]
22. Bufalino C, Hepgul N. Aguglia E, Pariante CM. O papel dos genes imunes na associação entre depressão e inflamação: uma revisão de estudos clínicos recentes. Brain Behav Immun. 2012; 31: 31 – 47. [PubMed]
23. Capuron L, et al. Efeitos neurocomportamentais do interferon-α em pacientes com câncer: fenomenologia e responsividade à paroxetina nas dimensões dos sintomas. Neuropsicofarmacologia. 2002; 26: 643 – 652. [PubMed]
24. Reichenberg A, et al. Alterações emocionais e cognitivas associadas às citocinas em humanos. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 445 – 452. [PubMed]
25. Bonaccorso S, et al. O aumento das taxas depressivas em pacientes com hepatite C recebendo imunoterapia baseada em interferon-α está relacionado a alterações induzidas pelo interferon-α no sistema serotoninérgico. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 86 – 90. [PubMed]
26. Harrison NA, et al. A inflamação provoca alterações do humor por meio de alterações na atividade do cingulado subgenual e na conectividade mesolímbica. Psiquiatria Biol. 2009; 66: 407 – 414. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
27. Tyring S, et al. Etanercepte e desfechos clínicos, fadiga e depressão na psoríase: estudo randomizado duplo-cego de fase III, controlado por placebo. Lanceta. 2006; 367: 29 – 35. [PubMed]
28. Abbott R, et al. Terapia com inibidor do fator de necrose tumoral α na doença física crônica: uma revisão sistemática e meta-análise do efeito na depressão e ansiedade. J Psychosom Res. 2015; 79: 175 – 84. [PubMed]
29. Kohler O, et al. Efeito do tratamento anti-inflamatório na depressão, sintomas depressivos e efeitos adversos: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados. JAMA Psiquiatria. 2014; 71: 1381 – 1391. [PubMed]
30. Raison CL, et al. Um estudo randomizado controlado do infliximab antagonista do fator de necrose tumoral para depressão resistente ao tratamento: o papel dos marcadores inflamatórios basais. JAMA Psiquiatria. 2013; 70: 31 – 41. Este relatório descreve os resultados do primeiro estudo duplo-cego, controlado por placebo, de um anticorpo monoclonal contra o TNF para tratar a depressão maior, indicando que apenas pacientes com depressão que apresentam altos níveis de inflamação respondem ao antagonismo das citocinas. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
31. Miller AH, Raison CL. As terapias antiinflamatórias são tratamentos viáveis ​​para transtornos psiquiátricos ?: onde a borracha encontra a estrada. JAMA Psiquiatria. 2015; 72: 527 – 528. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
32. Michopoulos V, et al. Associação da variação genética da PCR e do nível de PCR com sintomas elevados de TEPT e respostas fisiológicas em uma população civil com altos níveis de trauma. Sou J Psiquiatria. 2015; 172: 353 – 362. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
33. Fernandes BS, et al. A proteína C-reativa está aumentada na esquizofrenia, mas não é alterada pelos antipsicóticos: meta-análise e implicações. Psiquiatria Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.87. [PubMed]
34. Morris SE, Cuthbert BN. Critérios do domínio de pesquisa: sistemas cognitivos, circuitos neurais e dimensões do comportamento. Diálogos Clin Neurosci. 2012; 14: 29 – 37. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
35. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Alvos de citocinas no cérebro: impacto em neurotransmissores e neurocircuitos. Deprime a ansiedade. 2013; 30: 297 – 306. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
36. Cattaneo A, et al. Perfil de expressão de genes candidatos associado à resposta antidepressiva no estudo GENDEP: diferenciação entre os 'preditores' basais e 'alvos' longitudinais. Neuropsicofarmacologia. 2013; 38: 377 – 385. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
37. Eurelings LS, Richard E, Eikelenboom P, Van Gool WA, Moll van Charante EP. Inflamação de baixo grau diferencia entre os sintomas de apatia e depressão em indivíduos mais velhos da comunidade. Int Psychogeriatr. 2015; 27: 639 – 647. [PubMed]
38. Pearson TA et al. Marcadores de inflamação e doença cardiovascular: aplicação à prática clínica e de saúde pública: uma declaração para profissionais de saúde dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças e da American Heart Association. Circulação. 2003; 107: 499 – 511. [PubMed]
39. Irwin MR, Cole SW. Regulação recíproca do sistema imunológico neural e inato. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 625 – 632. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
40. Iwata M, Ota KT, Duman RS O inflamassoma: caminhos que ligam estresse psicológico, depressão e doenças sistêmicas. Brain Behav Immun. 2013; 31: 105 – 114. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
41. Strowig T, Henao-Mejía J, Elinav E, Flavell R. Inflammassomas em saúde e doença. Natureza. 2012; 481: 278 – 286. [PubMed]
42. Fleshner M. Inflamação estéril evocada por estresse, padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs), padrões moleculares associados a microbianos (MAMPs) e o inflamassoma. Brain Behav Immun. 2013; 27: 1 – 7. [PubMed]
43. Cox SS, et al. Modulação adrenérgica e glicocorticóide da resposta inflamatória estéril. Brain Behav Immun. 2014; 36: 183 – 192. [PubMed]
44. Pan Y, Chen XY, Zhang QY, Kong LD. A ativação do inflamassoma Microglial NLRP3 medeia a inflamação relacionada à IL-1β no córtex pré-frontal de ratos depressivos. Brain Behav Immun. 2014; 41: 90 – 100. [PubMed]
45. Zhang Y et ai. O NLRP3 inflamasome medeia a depressão induzida por estresse leve crônica em camundongos por meio de neuroinflamação. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 pii: pyv006. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
46. Paugh SW, et al. A regulação positiva do inflamassoma NALP3 e a clivagem de CASP1 do receptor de glicocorticoide causam resistência a glicocorticóides em células de leucemia. Nat Genet. 2015; 47: 607 – 614. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
47. Rhen T, Cidlowski JA. Ação antiinflamatória dos glicocorticóides - novos mecanismos para drogas antigas. N Engl J Med. 2005; 353: 1711 – 1723. [PubMed]
48. Raison CL, Miller AH. Quando não é suficiente, o papel da sinalização glicocorticóide insuficiente na fisiopatologia dos distúrbios relacionados ao estresse. Sou J Psiquiatria. 2003; 160: 1554 – 1565. [PubMed]
49. Pace TW, Hu F, Miller AH. Efeitos das citocinas sobre a função dos receptores de glicocorticóides: relevância para a resistência aos glicocorticóides e fisiopatologia e tratamento da depressão maior. Brain Behav Immun. 2007; 21: 9 – 19. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
50. Alcocer-Gomez E, et al. O inflamassoma NLRP3 é ativado em células sanguíneas mononucleares de pacientes com transtorno depressivo maior. Brain Behav Immun. 2014; 36: 111 – 117. Este artigo fornece a primeira indicação de que a ativação do inflamassoma pode contribuir para níveis elevados de citocinas inflamatórias como IL-1β e IL-18 na depressão maior, consistente com estudos em modelos animais de laboratório de depressão que demonstraram que a inibição de NLRP3 pode bloquear a desenvolvimento de comportamento tipo depressivo induzido por estresse. [PubMed]
51. Stertz L, et al. Padrões moleculares associados a danos e ativação imune no transtorno bipolar. Acta Psychiatr Scand. 2015; 132: 211 – 217. [PubMed]
52. Rawdin BJ, et al. Relação desregulada de inflamação e estresse oxidativo na depressão maior. Brain Behav Immun. 2013; 31: 143 – 152. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
53. Uma revisão sobre as vias de estresse oxidativo e nitrosativo (O & NS) na depressão maior e sua possível contribuição para os processos (neuro) degenerativos nessa doença. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2011; 35: 676 – 692. [PubMed]
54. Mayer EA, Cavaleiro R, Mazmaniano SK, Cryan JF, microrganismos de Tillisch K. Gut e o cérebro: mudança de paradigma na neurociência. J Neurosci. 2014; 34: 15490 – 15496. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
55. Maslanik T, et al. Bactérias comensais e MAMPs são necessários para aumentos induzidos por estresse em IL-1β e IL-18, mas não em IL-6, IL-10 ou MCP-1. PLoS ONE. 2012; 7: e50636. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
56. Lyte M, Vulchanova L, Brown DR. Estresse na superfície intestinal: interações entre catecolaminas e mucosa-bactérias. Tecido Celular Res. 2011; 343: 23 – 32. [PubMed]
57. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Aumento da excitotoxicidade e marcadores neuroinflamatórios no córtex frontal post-mortem de pacientes com transtorno bipolar. Psiquiatria Mol. 2010; 15: 384 – 392. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
58. Steiner J, et al. Aspectos imunológicos na neurobiologia do suicídio: elevada densidade microglial na esquizofrenia e depressão está associada ao suicídio. J Psychiatr Res. 2008; 42: 151 – 157. [PubMed]
59. Torres-Platas SG, Cruceanu C, GG Chen, Turecki G, Mechawar N. Evidência de aumento da priming microglial e recrutamento de macrófagos na substância branca cingulado anterior dorsal de suicídios deprimidos. Brain Behav Immun. 2014; 42: 50 – 59. Este estudo fornece algumas das evidências mais convincentes de que a neuroinflamação ocorre na depressão maior, demonstrando que os monócitos traficam para o cérebro de pacientes com sintomas depressivos e assumem uma localização perivascular em associação com moléculas quimiotáticas como CCL2, que demonstrou atrair os monócitos para o cérebro em modelos animais de estresse. [PubMed]
60. Nagy C, et al. Anormalidades astrocíticas e padrões globais de metilação do DNA na depressão e no suicídio. Psiquiatria Mol. 2015; 20: 320 – 328. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
61. Setiawan E, et al. Papel da densidade de proteínas translocadoras, um marcador de neuroinflamação, no cérebro durante episódios depressivos maiores. JAMA Psiquiatria. 2015; 72: 268 – 275. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
62. Hannestad J, et al. A proteína translocadora do marcador de neuroinflamação não é elevada em indivíduos com depressão leve a moderada: um estudo [11C] PBR28 PET. Brain Behav Immun. 2013; 33: 131 – 138. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
63. Sandiego CM, et al. Ativação microglial robusta após a administração de lipopolissacarídeos em humanos com PET. Proc Natl Acad Sci EUA. 2015; 112: 12468 – 12473. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
64. Quan N, Bancos WA. Caminhos de comunicação imune ao cérebro. Brain Behav Immun. 2007; 21: 727 – 735. [PubMed]
65. D'Mello C, Le T, Swain MG. A microglia cerebral recruta monócitos no cérebro em resposta à sinalização do fator de necrose tumoral α durante a inflamação dos órgãos periféricos. J Neurosci. 2009; 29: 2089 – 2102. [PubMed]
66. Hennessy E, Griffin EW, Cunningham C. Os astrócitos são estimulados pela neurodegeneração crônica para produzir respostas exageradas de quimiocina e infiltração celular à estimulação aguda com as citocinas IL-1β e TNF-α J Neurosci. 2015; 35: 8411 – 8422. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
67. Wohleb ES, et al. O antagonismo do receptor β-adrenérgico previne o comportamento semelhante à ansiedade e a reatividade microglial induzida por repetidas derrotas sociais. J Neurosci. 2011; 31: 6277 – 6288. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
68. Wohleb ES, ND de Powell, Godbout JP, Sheridan JF. O recrutamento induzido por estresse de monócitos derivados da medula óssea para o cérebro promove um comportamento semelhante à ansiedade. J Neurosci. 2013; 33: 13820 – 13833. As referências 67 e 68 apresentam uma série de experimentos que demonstram uma via celular pela qual os sinais de citocinas podem ser transmitidos ao cérebro via tráfico de monócitos da medula óssea para o parênquima cerebral, um processo mediado por catecolaminas e CCL2. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
69. Krugel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H. Efeitos antidepressivos do bloqueio de TNF-α em um modelo animal de depressão. J Psychiatr Res. 2013; 47: 611 – 616. [PubMed]
70. Arends S, et al. Preditores basais de resposta e descontinuação da terapia de bloqueio do fator de necrose tumoral-α na espondilite anquilosante: um estudo de coorte observacional longitudinal prospectivo. Artrite Res Ther. 2011; 13: R94. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
71. Gillespie CF, Garlow SJ, Fichário EB, Schatzberg AF, Nemeroff CB. Em: Livro de Psicofarmacologia. Schatzberg AF, Nemeroff CB, editores. Publicação psiquiátrica de América; 2009. pp. 903 – 944.
72. Zhu CB, et al. A activação do receptor da interleucina-1 por lipopolissacárido sistémico induz o desespero comportamental ligado à regulação da MAPK dos transportadores de serotonina do SNC. Neuropsicofarmacologia. 2010; 35: 2510 – 2520. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
73. Neurauter G, et al. Estimulação imunológica crônica se correlaciona com redução do turnover de fenilalanina. Curr Drug Metab. 2008; 9: 622 – 627. [PubMed]
74. Felger JC, et al. Metabolismo da tirosina durante a administração de interferon-α: associação com fadiga e concentrações de dopamina no LCR. Brain Behav Immun. 2013; 31: 153 – 160. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
75. Maes M, Leonard BE, Mint AM, Kubera M, Verkerk R. A nova hipótese '5-HT' de depressão: ativação imune mediada por células induz indoleamina 2,3-dioxigenase, que leva a um baixo triptofano no plasma e um aumento na síntese de triptofano prejudicial catabolitos (TRYCATs), ambos contribuindo para o aparecimento da depressão. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2011; 35: 702 – 721. [PubMed]
76. Raison CL, et al. Concentrações no LCR de triptofano e quinureninas cerebrais durante a estimulação imunológica com IFN-α: relação com as respostas imunes do SNC e depressão. Psiquiatria Mol. 2010; 15: 393 – 403. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
77. Steiner J, et al. A depressão grave está associada ao aumento do ácido quinolínico microglial em sub-regiões do giro cingulado anterior: evidências de uma neurotransmissão glutamatérgica imuno-modulada? J Neuroinflama 2011; 8: 94. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
78. Tavares RG et al. O ácido quinolínico estimula a liberação de glutamato sinaptosomal e inibe a captação de glutamato nos astrócitos. Neurochem Int. 2002; 40: 621 – 627. [PubMed]
79. Tilleux S, Hermans E. Neuroinflamação e regulação da captação de glutamato glial em distúrbios neurológicos. J Neurosci Res. 2007; 85: 2059 – 2070. [PubMed]
80. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Os NMDARs extra-sinápticos se opõem aos NMDARs sinápticos desencadeando as vias de fechamento da CREB e morte celular. Nat Neurosci. 2002; 5: 405 – 414. [PubMed]
81. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler NJ, Duman RS. O fator nuclear-kB é um mediador crítico da neurogênese e do comportamento depressivo prejudicados pelo estresse. Proc Natl Acad Sci EUA. 2010; 107: 2669 – 2674. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
82. Goshen I, et al. A interleucina-1 no cérebro medeia a depressão induzida por estresse crônico em camundongos por meio da ativação adrenocortical e da supressão da neurogênese hipocampal. Psiquiatria Mol. 2008; 13: 717 – 728. [PubMed]
83. Haroon E, et al. Alterações de glutamato corticais e subcorticais induzidas por IFN-α avaliadas por espectroscopia de ressonância magnética. Neuropsicofarmacologia. 2014; 39: 1777 – 1785. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
84. Haroon E, et al. Convergência conceitual: o aumento da inflamação está associado ao aumento do glutamato dos gânglios da base em pacientes com depressão maior. Psiquiatria Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.206. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
85. Walker AK, et al. O bloqueio do receptor de NMDA pela cetamina anula o comportamento do tipo depressivo induzido por lipopolissacarídeos em camundongos C57BL / 6J. Neuropsicofarmacologia. 2013; 38: 1609 – 1616. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
86. O'Connor JC, et al. O comportamento depressivo do tipo lipopolissacarídeo é mediado pela ativação da indolamina 2,3-dioxigenase em camundongos. Psiquiatria Mol. 2009; 14: 511 – 522. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
87. Duman RS, Monteggia LM. Um modelo neurotrófico para transtornos de humor relacionados ao estresse. Psiquiatria Biol. 2006; 59: 1116 – 1127. [PubMed]
88. Hodes GE, et al. Diferenças individuais no sistema imunológico periférico promovem resiliência versus suscetibilidade ao estresse social. Proc Natl Acad Sci EUA. 2014; 111: 16136 – 16141. Este artigo fornece evidências convincentes em animais de laboratório que diferenças individuais na resposta comportamental a um estressor social são mediadas por diferenças individuais na produção da citocina inflamatória IL-6, sugerindo que fatores genéticos e / ou ambientais que regulam as respostas inflamatórias podem determinar o estresse comportamento depressivo induzido por [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
89. Capuron L, et al. Mecanismos dopaminérgicos de respostas reduzidas dos gânglios da base à recompensa hedônica durante a administração de interferon-α. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 1044 – 1053. Usando neuroimagens multimodais, este relatório fornece uma integração do impacto de citocinas inflamatórias sobre as vias de recompensa e metabolismo da dopamina nos gânglios da base que leva a alterações em comportamentos relevantes para a motivação e, finalmente, anedonia - um sintoma central da depressão. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
90. Eisenberger NI, et al. Anedonia induzida por inflamação: a endotoxina reduz as respostas do estriado ventral à recompensa. Psiquiatria Biol. 2010; 68: 748 – 754. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
91. Felger JC, et al. O interferon-α crônico diminui a ligação do receptor de Dopamina 2 e a liberação de dopamina do estriado em associação com o comportamento semelhante à anedonia em primatas não humanos. Neuropsicofarmacologia. 2013; 38: 2179 – 2187. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
92. Dowell NG, et al. Alterações agudas na microestrutura estriatal predizem o desenvolvimento de fadiga induzida por interferon-α. Psiquiatria Biol. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.015. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
93. Harrison NA, Cercignani M, Voon V, Critchley HD. Efeitos da inflamação nas respostas do hipocampo e substantia nigra à novidade em participantes humanos saudáveis. Neuropsicofarmacologia. 2015; 40: 831 – 838. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
94. Harrison NA, et al. Um relato neuro-computacional de como a inflamação aumenta a sensibilidade a punições versus recompensas. Psiquiatria Biol. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.018. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
95. Felger JC, et al. A inflamação está associada à diminuição da conectividade funcional dentro dos circuitos de recompensa corticostriatais na depressão. Psiquiatria Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.168. Este estudo de neuroimagem é o primeiro a demonstrar que o impacto de estímulos imunológicos (por exemplo, IFNα, vacinação tifóide e endotoxina) nos cérebros de indivíduos não deprimidos estendiam-se a pacientes com depressão, cuja inflamação aumentada reduziu a conectividade funcional em neurocircuitos relacionados à recompensa levando à anedonia, um sintoma central da depressão. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
96. Harrison NA, et al. Origens neurais da doença humana em respostas interoceptivas à inflamação. Psiquiatria Biol. 2009; 66: 415 – 422. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
97. Slavich GM, Maneira BM, Eisenberger NI, Taylor SE. A sensibilidade neural à rejeição social está associada a respostas inflamatórias ao estresse social. Proc Natl Acad Sci EUA. 2010; 107: 14817 – 14822. Este manuscrito fornece uma das primeiras e mais detalhadas descrições da relação entre ativação induzida por estresse de respostas inflamatórias e sensibilidade a um estressor psicossocial, identificando regiões-chave do cérebro como o dACC como alvo de citocinas, levando à ansiedade, excitação e alarme . [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
98. Eisenberger NI, Lieberman MD. Por que a rejeição dói: um sistema de alarme neural comum para dores físicas e sociais. Tendências Cogn Sci. 2004; 8: 294 – 300. [PubMed]
99. Muscatell KA, et al. A maior atividade da amígdala e o acoplamento dorsomedial pré-frontal-amígdala estão associados a respostas inflamatórias aumentadas ao estresse. Brain Behav Immun. 2015; 43: 46 – 53. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
100. Gimeno D, et al. Associações de proteína C-reativa e interleucina-6 com sintomas cognitivos de depressão: 12-year follow-up do estudo de Whitehall II. Psychol Med. 2009; 39: 413 – 423. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
101. Au B, Smith KJ, G Gariepy, Schmitz N. As associações longitudinais entre proteína C-reativa e sintomas depressivos: evidências do Estudo Longitudinal Inglês do Envelhecimento (ELSA) Int J Geriatr Psychiatry. 2015; 30: 976 – 984. [PubMed]
102. Duivis HE, et al. Sintomas depressivos, comportamentos de saúde e inflamação subsequente em pacientes com doença coronariana: resultados prospectivos do estudo do coração e da alma. Sou J Psiquiatria. 2011; 168: 913 – 920. [PubMed]
103. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, MC Pariante, Mondelli V. Trauma na infância e inflamação na vida adulta: uma meta-análise da proteína C-reativa periférica, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-α Mol Psiquiatria. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.67. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
104. Danese A, CM Pariante, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Maus-tratos infantis prevê inflamação em adultos em um estudo de curso de vida. Proc Natl Acad Sci EUA. 2007; 104: 1319 – 1324. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
105. Os efeitos da exposição crônica ao estresse interpessoal sobre os sintomas depressivos são moderados pela variação genética no IL6 e IL1β na juventude. Brain Behav Immun. 2015; 46: 104 – 111. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
106. Klengel T, et al. A desmetilao do DNA FKBP5 especico do alelo medeia as interaces entre o trauma e o gene da infcia. Nat Neurosci. 2013; 16: 33 – 41. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
107. Miller GE, et al. Uma impressão digital genômica funcional de estresse crônico em humanos: o uso de glicocorticóides diminuídos e o aumento da sinalização de NF-κB. Psiquiatria Biol. 2008; 64: 266 – 272. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
108. Brachman RA, Lehmann ML, D Maric, Herkenham M. Linfócitos de camundongos estressados ​​cronicamente conferem efeitos semelhantes aos antidepressivos em camundongos ingênuos. J Neurosci. 2015; 35: 1530 – 1538. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
109. Lewitus GM, Cohen H. Schwartz M. Reduzindo a ansiedade pós-traumática pela imunização. Brain Behav Immun. 2008; 22: 1108 – 1114. [PubMed]
110. Lewitus GM, et al. Vacinação como uma nova abordagem para o tratamento do comportamento depressivo. Psiquiatria Biol. 2009; 65: 283 – 288. Referências 109 e 110 fornecem a primeira evidência de que o envolvimento das células T no cérebro durante o estresse pode bloquear o comportamento depressivo e ansioso e induzir fatores de crescimento e neurogênese no cérebro, representando uma abordagem totalmente nova para o tratamento da depressão. vantagem da capacidade das células T de suportar a integridade neuronal. [PubMed]
111. Derecki NC, et al. Regulação da aprendizagem e memória pela imunidade meníngea: um papel fundamental para IL-4. J Exp Med. 2010; 207: 1067 – 1080. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
112. Louveau A, et al. Características estruturais e funcionais dos vasos linfáticos do sistema nervoso central. Natureza. 2015; 523: 337 – 341. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
113. Kim SJ, et al. A depleção de células T reguladoras CD4 + CD25 + modula a ansiedade e comportamentos semelhantes à depressão em camundongos. PLoS ONE. 2012; 7: e42054. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
114. Rosas-Ballina M, et al. As células T sintetizadas com acetilcolina retransmitem sinais neurais no circuito do nervo vago. Ciência. 2011; 334: 98 – 101. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
115. Bauer ME, et al. Efeitos induzidos pela dexametasona na distribuição de linfócitos e expressão de moléculas de adesão na depressão resistente ao tratamento. Psiquiatria Res. 2002; 113: 1 – 15. [PubMed]
116. Wang X, Wu H, Miller AH. A ativação induzida pela interleucina 1α (IL-1α) da proteína quinase p38 ativada por mitógeno inibe a função do receptor de glicocorticóides. Psiquiatria Mol. 2004; 9: 65 – 75. [PubMed]
117. Wei J, Zhang M, Zhou J. Células supressoras derivadas de mieloides em pacientes com depressão maior suprimem as respostas das células T através da produção de espécies reativas de oxigênio. Psiquiatria Res. 2015; 228: 695 – 701. [PubMed]
118. van Deventer HW, et al. O componente INFmasma NLRP3 prejudica a vacina antitumoral aumentando a acumulação de células supressoras derivadas de mielóides associadas a tumores. Cancer Res. 2010; 70: 10161 – 10169. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
119. Li Y et al. Expressão alterada de células T reguladoras CD4 + CD25 + e seu receptor 5-HT1a em pacientes com transtorno depressivo maior. J Affect Disord. 2010; 124: 68 – 75. [PubMed]
120. Williamson LL, et al. Tem minhocas? A exposição perinatal a helmintos previne a sensibilização imunitária persistente e a disfunção cognitiva induzida por infeções precoces. Brain Behav Immun. 2015 [PubMed]
121. Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, Tracey KJ. Repensando a inflamação: circuitos neurais na regulação da imunidade. Immunol Rev. 2012; 248: 188 – 204. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
122. Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Plasticidade de células-tronco mesenquimais na imunomodulação: implicações patológicas e terapêuticas. Nat Immunol. 2014; 15: 1009 – 1016. [PubMed]
123. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Os efeitos antidepressivos dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) são atenuados por drogas antiinflamatórias em camundongos e humanos. Proc Natl Acad Sci EUA. 2011; 108: 9262 – 9267. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
124. Gurven M, Kaplan H. Longevidade entre caçadores-coletores: um exame transcultural. Popul Dev Rev. 2007; 33: 321 – 365.
125. Fumagalli M, et al. Assinaturas de adaptações genéticas ambientais apontam os patógenos como a principal pressão seletiva através da evolução humana. PLoS Genet. 2011; 7: e1002355. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
126. Kuningas M, et al. Seleção para variação genética induzindo respostas pró-inflamatórias sob condições ambientais adversas em uma população de Gana. PLoS ONE. 2009; 4: e7795. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
127. Ratcliffe M. Um caso grave da gripe ?: a fenomenologia comparativa da depressão e da doença somática. J Estudos Conscientes. 2013; 20: 198 – 218.
128. Marin I, Kipnis J. Aprendizagem e memória ... e o sistema imunológico. Aprenda Mem. 2013; 20: 601 – 606. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
129. Mehta D, et al. Assinaturas transcricionais relacionadas ao metabolismo glicídico e lipídico predizem resposta ao tratamento com o infliximabe antagonista do fator de necrose tumoral em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Brain Behav Immun. 2013; 31: 205 – 215. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

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TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Gerenciamento de dor nas costas

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